3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

установок вакуумной или шприцевой мойки. Сушку и стерилизацию ампул проводят в сушильном шкафу при температуре 180-2000С.

Согласно рабочей прописи отвешивают необходимое количество натрия хлорида и растворяют в стерильном мернике в половинном количе-

стве воды для инъекций. Раствор доводят водой для инъекций до метки и перемешивают. Полученный раствор корректируют по содержанию натрия хлорида и рН. Содержание натрия хлорида определяют аргентометрически с индикатором калия хроматом – в 1 мл препарата должно быть 0,0087-

0,0093 г натрия хлорида. Осмолярность раствора (см. информационный ма-

териал «Инфузионные растворы») должна быть 302 моль/л.

Фильтруют раствор с помощью стерильного стеклянного фильтра с максимальным размером пор 0,3 мкм и наполняют ампулы шприцевым ме-

тодом с учетом норм наполнения по НД.

Ампулы запаивают оплавлением или оттяжкой капилляров, стерили-

зуют текучим паром при температуре 1000С в течение 30 мин или паром под давлением при температуре 1200С в течение 15 мин. Затем проводят кон-

троль на:

герметичность (согласно требованиям НД);

отсутствие механических включений (ГФУ).

Контроль полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям.

Контроль качества готовой продукции – согласно ФС.

Маркировка и упаковка (см. информационный материал «Инъекци-

онные растворы»).

Контрольные вопросы

1.Классификация стерильных лекарственных препаратов для па-

рентерального применения согласно ГФУ.

2.Классификация инфузионных растворов.

3.Изотонирование инъекционных растворов.

151

4.Понятие осмоляльности и осмолярности растворов.

5.Методы расчета изотоничности растворов.

6.Изогидричность инъекционных растворов. Способы достижения изогидричности растворов.

7.Изоионичность инъекционных растворов.

8.Вязкость инфузионных растворов, ее значение.

9.Концентраты для внутривенных инфузий.

10.Порошки и лиофилизированные лекарственные формы для внут-

ривенных инфузий.

11.Растворители для приготовления инфузионных лекарственных

средств.

12.Стабилизация инфузионных растворов.

13.Основные стадии производства инфузионных растворов.

14.Приготовление и очистка инфузионных растворов.

15.Стерилизация инфузионных лекарственных препаратов.

16.Упаковка, маркировка готовой продукции.

Лабораторное занятие №11

 Тема: Производство офтальмологических лекарственных

форм

Цель: Изучить технологию производства глазных лекарственных форм (глазных капель, мазей и т.д.). Уметь рационально подбирать обору-

дование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции, составлять технологическую схему производства.

Вопросы для самоподготовки

1. Теоретические основы процесса растворения лекарственных ве-

ществ.

152

2.Технологические особенности производства мазей. Применяемое оборудование.

3.Способы стерилизации глазных лекарственных форм.

4.Виды упаковки глазных лекарственных форм. Преимущества и не-

достатки.

Информационный материал

Офтальмологические лекарственные препараты представляют собой жидкие (капли, инъекционные растворы, примочки), мягкие (мази, суспен-

зии, эмульсии), твердые (вставки, присыпки, тритурационные таблетки, ка-

рандаши) и другие лекарственные формы.

К данным лекарственным формам предъявляют такие же требования,

как и к инъекционным растворам: они должны быть максимально очищены от механических и микробных загрязнений, иметь точную концентрацию лекарственных веществ, быть изотоничными, стерильными и стабильными,

а в отдельных случаях иметь пролонгированное действие и буферные свой-

ства.

Многие действующие вещества, входящие в состав препаратов для оф-

тальмологии, обладают щелочными свойствами, например, алкалоиды, мест-

ные анестетики и некоторые антибиотики. Их офтальмологическое действие определяется строением и функциями роговицы, которая наиболее часто контактирует с лекарственными веществами. Роговица состоит из эпителия и эндотелия, между ними расположена строма. Эпителиальная ткань прони-

цаема для субстанций гидрофобного характера, свободных оснований, но яв-

ляется препятствием для электролитов в форме солей, которые хорошо про-

никают через строму.

Физиологическая область рН слезной жидкости, как и рН крови, со-

ставляет 7,4 (безболезненна), область терпимости охватывает рН от 7 до 9.

Экспериментально установлено, что растворы с рН ниже 5,8 и выше

11,4 в 99% случаев вызывают раздражение глаза.

153

Для достижения необходимого значения рН растворов для глаз при-

меняются, в основном, фосфатные, ацетатные и другие буферные растворы.

В кислой области наибольшую буферную емкость имеет ацетатный буфер, в щелочной – боратный.

Изготовление глазных лекарственных средств осуществляют в асеп-

тических условиях, это обусловлено тем, что они наносятся на конъюнк-

тиву больного глаза. В норме слезная жидкость содержит лизоцим, облада-

ющий способностью лизировать микроорганизмы, попавшие на конъюнк-

тиву, однако при глазных заболеваниях содержание лизоцима (муроми-

дазы) в слезной жидкости снижается и глаз оказывается недостаточно за-

щищенным от воздействия микроорганизмов. В связи с этим, условия про-

ведения технологического процесса производства и все подготовительные операции должны быть такими же как и в производстве стерильных лекар-

ственных форм.

Среди офтальмологических лекарственных форм наибольший удель-

ный вес занимают глазные капли, мази, вставки.

Глазные капли являются наиболее простой формой введения лекар-

ственных веществ при диагностике, профилактике и лечении многих забо-

леваний глаз.

В качестве растворителей для глазных капель используют воду для инъекций, стерильные жирные масла (персиковое, миндальное и др.).

Необходимым условием для промышленного производства глазных капель является стабильность, т.к. крупносерийное производство требует,

чтобы сроки годности глазных капель были достаточно продолжитель-

ными.

Для стабилизации глазных капель используют консерванты, веще-

ства, регулирующие рН, буферные системы, антиоксиданты.

Нестойкие (в растворах) препараты могут выпускаться в виде сухого ве-

щества или тритурационных таблеток во флаконах, которые растворяют в

154

воде для инъекций или другом стерильном растворителе перед употребле-

нием.

Гипертонические и гипотонические водные растворы при инстилля-

ции вызывают дискомфорт и плохо переносятся больными, поэтому глаз-

ные капли нуждаются в изотонировании. Помимо изотоничности имеет значение рН растворов, которое должно находится в пределах рН 4,5-9,0.

Биологическая доступность офтамологических лекарственных средств в значительной степени зависит от времени контакта лекарствен-

ного вещества с тканями в предроговичной области глаз. Увеличение вре-

мени действия (пролонгирование) лекарственных веществ позволяет уменьшить дозу и частоту инстилляций, нередко избежать побочного дей-

ствия.

Перспективными растворителями для получения глазных капель про-

лонгированного действия, увеличивающими биологическую доступность препаратов являются растворы метилцеллюлозы, 25% раствор ПЭГ-400, 0,1-0,3% растворы микробного полисахарида – аубазидана.

После растворения и стабилизации лекарственного вещества осу-

ществляется фильтрование раствора через стеклянный фильтр.

Выбор способа термической стерилизации глазных капель определя-

ется степенью устойчивости лекарственных веществ в растворах при нагре-

вании. Наиболее часто стерилизацию проводят паром под давлением, для растворов термолабильных веществ – методом тиндализации или стериль-

ного фильтрования.

Глазные мази назначают для смазывания кожи и краев век или для закладывания мази за нижнее веко в конъюнктивальный мешок.

Технология получения глазных мазей осуществляется по стадиям и операциям, характерным для производства обычных мазей. Однако суще-

ствуют свои особенности.

155

Лекарственные вещества, не растворимые в мазевой основе, измель-

чают и просеивают через сито с диаметром отверстий 0,1 мм. Мазевая ос-

нова не должна иметь посторонних включений и примесей, быть нейтраль-

ной, стерильной и легко распределятся на слизистой оболочке глаза. рН мази должна соответствовать рН слезной жидкости, иначе возникает слезо-

течение и быстрое вымывание лекарственного вещества.

Обучающие задачи

1.Определить количество натрия хлорида, необходимое для при-

готовления 100 мл 2% изотонического раствора папаверина гидрохлорида.

Изотонический эквивалент папаверина гидрохлорида по натрию хлориду ра-

вен 0,1.

2.Составьте рабочую пропись глазных капель для получения 1000

мл 1% изотонического раствора пилокарпина гидрохлорида. Изотониче-

ский эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрию хлориду равен 0,22.

Примеры решения

1. Приготовление 2% изотонического раствора папаверина гидрохло-

рида, необходимо проводить с учетом осмотического давления раствора:

Это значит, что 2,0 г папаверина гидрохлорида создадут такую же ос-

мотическую концентрацию, как и 0,2 г натрия хлорида.

Для приготовления изотонического раствора только из натрия хло-

рида его нужно было бы взять 0,9 г на 100 мл раствора, но поскольку 2,0 г

папаверина гидрохлорида тоже участвует в создании осмотического давле-

ния, то от количества натрия хлорида необходимо вычесть 0,2 г: (0,9 – 0,2 =

Контрольные задачи

1.Определить изотоническую концентрацию раствора натрия бромида по изотоническому эквиваленту натрия хлорида (0,62).

2.Определить количество натрия хлорида, необходимое для при-

готовления 350 мл 2% изотонического раствора папаверина гидрохлорида.

Изотонический эквивалент папаверина гидрохлорида по натрию хлориду ра-

вен 0,1.

3.Составьте рабочую пропись глазных капель для получения 1300

мл 1% изотонического раствора пилокарпина гидрохлорида. Изотониче-

ский эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрию хлориду равен 0,22.

Лабораторная работа Задание №1. Приготовление глазных капель раствора сульфа-

цила натрия

Производственная рецептура Solutionis Sulfacilli natrii

Глазные капли сульфацил натрия 30% во флаконах по 5 или 10 мл

157

Спецификации на исходное сырье

Спецификация на готовую продукцию.

Описание. Прозрачная бесцветная или со слегка желтоватым оттен-

ком жидкость. рН раствора 7,7. Посторонние примеси – суммарное содер-

жание не более 2%. Стерильность, прозрачность, пирогенность – в соответ-

ствии с требованиями ГФУ.

Хранение – в защищенном от света месте.

Срок годности – 2 года.

Применение: антибактериальное действие.

Краткое описание технологии получения

30% раствора сульфацил натрия во флаконах по 5 или 10 мл

Состав (ГФ Х, С. 319):

Сульфацил натрия – 300,0 г

Натрий метабисульфит – 5,0 г

158

Раствор натрия гидроксида 1М – до рН 7,7-8,0

Вода для инъекций – до 1 л

Рабочая пропись:

Сульфацил натрия – 30,0 г

Натрий метабисульфит – 0,5 г

Раствор натрия гидроксида 1М – до рН 7,7-8,0

Вода для инъекций – до 100 мл

Приготовление. Технологический процесс начинают с мойки, сушки и стерилизации 5 флаконов нейтрального стекла. Наружную мойку флако-

нов проводят водой деминерализованной методом душирования. Внутрен-

нюю мойку осуществляют с помощью вакуумной мойки. Сушку и стерили-

зацию флаконов проводят в сушильном шкафу при температуре 180-200оС

не менее 20 мин.

Резиновые пробки кипятят при 100оС в течение 1 ч, промывают обес-

соленной водой и ополаскивают свежеперегнанной водой очищенной до от-

рицательной реакции на ионы Сl- сушат, в закрытой емкости передают на укупорку флаконов.

Металлические колпачки также предварительно моют и сушат.

Приготовление раствора проводят согласно рабочей прописи. В асеп-

тических условиях отвешивают необходимое количество натрия метаби-

сульфита, растворяют в стерильной мерной емкости в половинном количе-

стве воды для инъекций, добавляют 1 М раствора натрия гидроксида до рН

7,7-8,0. Затем рассчитанное количество сульфацил натрия растворяют при постоянном перемешивании в растворе натрия метабисульфата и натрия гидроксида, после чего объем раствора доводят водой для инъекций до метки и снова перемешивают. Полученный раствор корректируют по содер-

жанию сульфацил натрия и рН.

Содержание сульфацил натрия в растворе должно быть 29,0-30,9%.

рН раствора 7,5-8,5 (потенциометрически).

159

Раствор фильтруют через стерильный стеклянный фильтр с макси-

мальным размером пор 0,3 мкм.

Фасовку раствора во флаконы осуществляют на универсальной раз-

ливочной машине с учетом норм наполнения.

Флаконы укупоривают резиновыми пробками и металлическими кол-

пачками, которые закатывают на закаточной машине.

Флаконы стерилизуют при температуре 100оС в течение 30 мин, после чего их подвергают контролю на: нормы наполнения; герметичность; от-

сутствие механических включений.

Контроль полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям.

Контроль качества готовой продукции – проводят согласно соответ-

ствующей НД.

Маркировка и упаковка (см. информационный материал «Инъекци-

онные растворы).

Задание №2. Приготовление глазных капель раствора цинка сульфата с кислотой борной

Производственная рецептура Solutionis Zinci Sulfatis et Acidi borici

Глазные капли цинка сульфата 0,25% или 0,5% и кислоты борной 2% во флаконах по 10 мл

Спецификации на исходное сырье