3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

Задание №3. Приготовление раствора натрия кофеин-бензоата для инъекций

Производственная рецептура Solutionis Coffeini-natrii benzoatis pro injectionibus

Раствор натрия кофеин-бензоата 10% или 20% для инъекций в ампулах по 2 мл

Спецификации на исходное сырье

Спецификация на готовую продукцию.

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость. рН готового продукта

6,8-8,5. Посторонние примеси – суммарное содержание не более 2%. Стерильность (ГФУ, вып. 1, доп. 4, С. 69).

Хранение – список Б; в защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года.

Применение: стимулятор центральной нервной системы, кардиотоническое средство.

Краткое описание технологии получения

10% раствора натрия кофеин-бензоата для инъекций в ампулах

по 2 мл

121

Приготовление. Технологический процесс начинают с подготовки 10 ампул из нейтрального стекла к наполнению (см. задание №1).

10,0 г натрия кофеин-бензоата вносят в стерильный мерник, добавляют 0,4 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида. Для удобства работы в лабораторных условиях можно пользоваться 0,01 М раствором натрия гидроксида, которого берут в 10 раз больше по объему. Растворяют в воде для инъекций и доводят до метки. Раствор хорошо перемешивают и фильтруют через фильтр «Грибок» с помощью вакуум-насоса, затем через стерильный мембранный фильтр.

Чистоту профильтрованного раствора проверяют визуально и в случае необходимости фильтрование повторяют.

Количественное определение проводят согласно ДФУ или рефрактометрическим методом.

Фильтрование, наполнение, запайку и стерилизацию ампул выполняют так же, как и для раствора новокаина гидрохлорида.

Контроль герметичности запайки ампул и на механические включения проводят идентично раствору новокаина.

Контроль полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям.

Контроль качества готовой продукции проводят согласно ГФУ.

Маркировка и упаковка (см. лабораторную работу №1).

122

Контрольные вопросы

1. Поясните понятие стабильности фармацевтических препаратов.

Способы стабилизации инъекционных растворов.

2.Охарактеризуйте растворы для инъекций, требующие химической стабилизации.

3.Приведите классификацию стабилизаторов.

4.Какие методы удаления кислорода используются для очистки воды при производстве инъекционных растворов легкоокисляющихся ве-

ществ?

5. В каких случаях используют консерванты в составе инъекцион-

ных растворов?

Лабораторное занятие №9

 Тема: Производство растворов для инъекций, приготавливае-

мых без тепловой стерилизации (асептически). Масляные растворы

Цель: Изучить технологию производства инъекционных растворов из веществ, не подвергающихся тепловой стерилизации. Уметь рацио-

нально подбирать оборудование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции.

Вопросы для самоподготовки

1.Особенности приготовления ампулированых растворов для инъекций, содержащих термолабильные вещества.

2.Номенклатура и характеристика ампулированных растворов для инъекций, содержащих термолабильные вещества.

3.Неводные растворители и сорастворители, используемые для приготовления инъекционных растворов.

123

Информационный материал

Физико-химические особенности некоторых лекарственных субстан-

ций требуют создания специальных асептических условий для производ-

ства лекарственных препаратов на их основе. Понятие «асептика» преду-

сматривает проведение комплекса мероприятий, сводящих к минимуму воз-

можность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса.

Создание асептических условий требует обязательного учета всех возможных источников микробной контаминации препаратов: производ-

ственные помещения, вентиляционный воздух, вспомогательные матери-

алы, лекарственные вещества, растворители, используемое оборудование,

персонал и несоблюдение производственной дисциплины.

Соответствующие асептические условия производства стерильных препаратов обеспечиваются в зонах с классом чистоты А и окружающей ее средой класса В. Класс чистоты А предназначен для производства продук-

ции, которая не подвергается термической стерилизации и требует полного исключения риска возможного загрязнения.

Для достижения определенного класса чистоты помещение и посту-

пающий воздух подвергают специальной обработке: помещение обрабаты-

вают дезинфицирующими веществами или растворами, воздух фильтруют и обрабатывают УФ-лучами. Для получения воздуха с требуемыми харак-

теристиками должны быть использованы методы, прошедшие валидацию,

внесены в НД (производственную рецептуру и технологические инструк-

ции) и согласованы в установленном порядке с государственным эксперт-

ным органом.

Источники воды, оборудование для обработки воды и полученную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и биологиче-

скую контаминацию, а при необходимости на контаминацию бактериаль-

ными эндотоксинами.

124

В чистых зонах, в которых ведется технологический процесс в асеп-

тических условиях, деятельность персонала должна быть ограниченной и контролируемой, чтобы избежать избыточного выделения частиц и микро-

организмов, обусловленного усиленной двигательной активностью.

Технологическая одежда персонала, работающего в помещениях классов А–В, не должна выделять волокна или частицы и должна задержи-

вать частицы, отделяющиеся от тела. Головной убор должен полностью за-

крывать волосы и быть заправленным под воротник костюма. Также необ-

ходимо носить маску. Следует использовать соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованные или продезинфицированные бахилы. Нижние края брюк должны быть заправленными в бахилы, а рукава одежды – в перчатки.

В настоящее время в мировой практике намечается тенденция к огра-

ничению объема чистых зон и использованию изолирующих технологий.

Изолирующие технологии предусматривают применение различных типов изоляторов и передаточных устройств, которые предназначены для значи-

тельного снижения риска микробной контаминации продукции, производи-

мой в асептических условиях посредством изолирования персонала в про-

изводственных зонах. Изолятор и окружающая его среда должны быть спроектированы таким образом, чтобы в соответствующих рабочих зонах достигалось требуемое качество воздуха. Возможно использование полно-

стью герметизированных систем, включающих оборудование для стерили-

зации. Для подачи в изолятор простерилизованных продуктов, вспомога-

тельных и упаковочных средств и материалов применяют специальные шлюзовые затворы, передаточные устройства и герметичную транспорт-

ную тару.

Соблюдение всех условий асептики особенно важно при производ-

стве лекарственных препаратов для инъекций, не подвергающихся тепло-

125

вой стерилизации. Это относится к приготовлению инъекционных раство-

ров из термолабильных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, эу-

филлин) или веществ, обладающих выраженной бактерицидной активно-

стью (аминазин, дипразин, гексаметилентетрамин и др.).

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравни-

тельно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление 40% раствора гексаме-

тилентетрамина проводят в асептических условиях, без тепловой стерили-

зации. Лекарственное вещество, используемое для приготовления инъекци-

онного раствора, должно быть более высокого качества, не содержать ами-

нов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гекса-

метилентетрамин подвергают специальной очистке.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом

«для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18–22% вме-

сто 14–18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления рас-

творов эуфиллина, освобождают от углекислоты. Эти меры направлены на предотвращение гидролиза эуфиллина. 12–24% растворы эуфиллина для инъекций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, наполняют и запаивают ампулы в токе азота (газовая защита).

Водные растворы аминазина (и дипразина) легко окисляются даже при кратковременном воздействии света с образованием окрашенных про-

дуктов разложения. Для получения стабильного препарата добавляют анти-

оксиданты и натрия хлорид – для изотонирования раствора. Готовят рас-

творы в асептических условиях без проведения тепловой стерилизации.

Некоторые инъекционные растворы, которые готовят в асептических условиях, должны содержать определенные антимикробные консерванты в соответствующих концентрациях. Количество веществ, подобных хлоробу-

танолу, крезолу, фенолу, не должно превышать 0,5%, сернистого ангидрида

126

или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита или метабисульфита калия или натрия – 0,2%.

Наряду с водными инъекционными растворами выпускаются также растворы на неводных растворителях, к которым относятся: жирные масла,

спирты (одноатомные, многоатомные), эфиры (простые, сложные), амиды,

сульфоксиды и сульфоны.

Особенности приготовления масляных растворов для инъекций в ам-

пулах состоят в следующем: масла предварительно стерилизуют (120˚С в течении 2 ч); препарат растворяют в полуохлажденном масле; в ряде слу-

чаев для улучшения растворимости вводят сорастворители: бензиловый спирт, бензилбензоат; ампулы заполняют шприцевым методом, запаивают методом оттяжки капилляров; стерилизуют при 100–110˚С в течении 30

мин.

Некоторые растворители, относящиеся к группе простых и сложных эфиров, используются как заменители масел и являются менее вязкими средствами. К ним относятся этиловые эфиры олеиновой, линолевой, лино-

леновой кислот, октиловый эфир левуленовой кислоты, изопропиловый эфир миристиновой кислоты и др. Этилолеат, изопропилмиристат обеспе-

чивают пролонгированное действие гормональных препаратов, антибиоти-

ков и увеличивают их сроки годности.

Промышленностью также выпускаются водные и масляные взвеси ве-

ществ в ампулах.

Важное значение в технологии приготовления инъекционных раство-

ров, не подвергающихся тепловой стерилизации, играет процесс фильтро-

вания через бактериальные фильтры, при котором микроорганизмы удаля-

ются из раствора, тем самым обеспечивается его стерильность и апироген-

ность. Стерильная фильтрация достигается использованием глубинных и мембранных фильтров различных конструкций.

127

Обучающие задачи

1.Составить рабочую пропись для получения 120 ампул вмести-

мостью 1 мл 20% раствора камфоры в масле, если плотность раствора 0,926

г/мл.

2. Получено 100 л 37,8% раствора гексаметилентетрамина для инъекций. Привести раствор к норме – 40% (плотность 1,090)

Примеры решений

1. Определим объем раствора с учетом норм наполнения:

120 · 1,15 = 138 (мл)

2)Рассчитаем массу раствора с учетом массообъемной концентрации: 138 мл · 0,926 г/мл = 127,79 г

3)Количество камфоры находим следующим образом:

необходимо добавить.

Контрольные задачи

1.Приготовлено 930 мл раствора камфоры в масле. Анализ пока-

зал, что инъекционный раствор содержит 18% камфоры. Сколько необхо-

димо добавить камфоры для получения 20% раствора для инъекций с плот-

ностью 0,926 г/мл?

128

2.Составить рабочую пропись для получения 625 ампул вмести-

мостью 1 мл 20% раствора камфоры в масле для инъекций, если плотность

раствора - 0,926 г/мл.

3.При контроле качества ампул, содержащих масляный раствор,

впросвете капилляра ампулы обнаружен черный налет. Какая допущена ошибка?

Лабораторная работа

Задание №1. Приготовление раствора гексаметилентетрамина для инъекций

Производственная рецептура Solutionis Hexamethylentetramini pro injectionibus

Раствор гексаметилентетрамина 40% для инъекций в ампулах по 5

мл

Спецификации на исходное сырье

Спецификация на готовую продукцию.

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость. рН готового продукта

7,8–8,2. Посторонние примеси – суммарное содержание не более 2%. Сте-

рильность, прозрачность, пирогенность, токсичность – в соответствии с требованиями ГФУ.

Хранение – при температуре не выше 20оС.

129

Срок годности – 2 года.

Применение: в качестве антисептического средства при инфекционных процессах в мочевыводящих путях.

Краткое описание технологии получения

40% раствора гексаметилентетрамина для инъекций по 5 мл

Приготовление. Проводят вскрытие капилляров, мойку, сушку и стерилизацию 5 ампул нейтрального стекла.

Водный раствор гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчив (обладает антисептическими свойствами), однако под воздействием высокой температуры легко гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака. Поэтому приготовление раствора ведут в строго асептических условиях и полученный раствор не подвергают тепловой стерилизации.

Расчетное количество гексаметилентетрамин отвешивают в асептических условиях, вносят в стерильную мерную емкость, растворяют в воде для инъекций и доводят водой до метки.

Раствор фильтруют через стерильный фильтр, а затем через стерильный мембранный фильтр «Владипор». Максимальный размер пор 0,3 мкм.

Наполнение раствором ампул и их запайка проводится согласно лабораторного занятия № 8.

Контроль качества. Контроль полупродуктов и готового продукта проводят в соответствии с технологической схемой производства по специ-

130