4 курс / Общая токсикология (доп.) / Радиационная_онкология_Организация,_тактика,_пути_развития

полная регрессия 21,5%, частичная регрессия у больных 68,9%, стабилизация у 69,8%, прогрессирование - 0.

опухоли. Таким образом в целом, после 2- х курсов полихимиотерапии полная регрессия зарегистрирована у 23 больных (21,5%). Так как дальнейшее

курсами. Пациенткам, у которых после первого курса ПХТ резорбция составила менее 30% - целесообразно начинать сочетанное лучевое лечение после двухнедельного перерыва.

Мы проанализировали так же зависимость клинического эффекта от размера первичной опухоли и констатировали, что полная и частичная регрессия первичной опухоли не зависят от размеров первичной опухоли, так как из 23 больных с полной регрессией опухоли у 62 % больных размер опухоли составлял 6 - 7 см; у 21% - 5 см; 17% - 3 см..

Для нас было важно выяснить, как влияет морфологческая характеристика первичной опухоли на непосредственную эффективность лекарственной терапии. Мы отметили, что частота полных регрессий при низкодифференцированных формах превышает другие в 2 раза.

Таким образом, накопленный нами клинический опыт указывает на возможность и целесообразность использования индукционной полихимиотерапии в комбинированном и комплексном лечении низкодифференцированных форм МРШМ независимо от размеров первичной опухоли.

8.в.Оценка эффективности сочетанной лучевой терапии в условиях индукционной полихимиотерапии.

Настоящее исследование предусматривало так же изучение возможности использования индукционной полихимиотерапии и сочетанной лучевой терапии в едином курсе у больных с МРШМ в группе с неблагоприятным течением опухолевого процесса.

По данным ряда исследователей для МРШМ стратегически новым подходом является разработка режимов укрупненных РОД на основе принципов поэтапного облучения рациональных объёмов, составляющих всю протяжённую мишень облучения, сокращая при этом сроки лучевого воздействия и используя плановые интервалы для применения других видов фармакологического, лучевого, или хирургического воздействия. В процессе научного поиска мы убедились, что динамика регрессии опухоли под влиянием нетрадиционных режимов облучения и применения на первом этапе неоадъювантной полихимиотерапии существенно отличается.

В наше исследование включено 107 больных молодого возраста с МРШМ с факторами неблагоприятного прогноза соответствующих следующим критериям:

1.гистологически доказанный рак шейки матки;

2.возраст18 - 49 лет;

3.ранее пациентки не получали химио и/или лучевого лечения по поводу данного заболевания;

4.отсутствие угрозы кровотечения

151

5.объективный статус по шкале Карновского более 70% и по системе

ECOG - I и II степени,

6.отсутствие сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению полихимиотерапии;

7.нормальная функция костного мозга, печени, почек;

Все больные включенные в программу химиолучевого лечения имели сохранный соматический статус (0 - 40 больных, 1 - 27 больных по системе ECOG) , что позволило реализовать у них впоследствии радикальные программы облучения с дозами в диапазоне 6585 Гр на первичную опухоль и 55-65 Гр на зоны регионарного метастазирования с минимальным числом тяжелых осложнений. 22 больным ( 20,6 %) с регрессией опухоли 70% - 90% после проведения 2 – 3 курсов полихимиотерапии и первого этапа лучевой терапии была выполнена операция Вертгейма на 14 сутки после окончания лучевой терапии (СОД 30Гр). На следующем этапе им была проведена послеоперационная дистанционная гамматерапия в традиционном режиме до результирующих доз 50 Гр. На точку В. 85 больных с неоперабельными формами продолжали лучевую терапию по традиционному плану. У всех больных удалось достигнуть благоприятного терапевтического эффекта.

Клиническая оценка терапевтической эффективности проводилась по следующим признакам:

анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения больных;

изучение характера и частоты лучевых реакций и осложнений.

К лучевым реакциям относили изменения, развившиеся в процессе лучевой терапии или в первые три месяца после ее воздействия.

Основным результатом терапии стали продолжительность и качество жизни больных. Физическое и психическое состояние пациентов остается высоким, когда они видят, что болезнь не прогрессирует. При оценке эффективности не следует проводить только сравнение размеров очагов поражения, необходимо иметь ввиду субъективный терапевтический эффект. В целом он коррелирует с объективным эффектом.

По возрасту, клиническим данным, параметрам локального статуса и морфологической характеристике больные, составившие эту группу были репрезентативны больным контрольной группы (традиционная лучевая терапия). Количество курсов ПХТ и методики ее проведения описаны выше. Ниже мы приводим схему методики нашего лечения Гамма – терапия обладает локорегионарным действием, снижая частоту

рецидивов и метастазов, кроме того, в предоперационном периоде способствует уменьшению опухоли и эллиминации регионарных метастазов, что позволяет выполнять операцию в более благоприятных с точки зрения абластики условиях

.В своей клинической деятельности лучевую терапию в группе больных, которые на первом этапе получили индукционную полихимиотерапию, мы проводили в режиме классического фракционирования, мульти- и гиперфрационирования.

Средние и крупные фракции динамический режим у больных в этой группе мы не использовали. Для МРШМ с учетом закономерностей радиобиологического планирования, мы избрали следующие индивидуальные подходы:

-режим дистанционного мультифракционного воздействия средними (2,5Гр) значениями РОД при опухолях большой протяженности;

-расщепленный курс лучевой терапии.

152

Эти режимы продемонстрировали хорошую непосредственную переносимость и отсутствие роста частоты лучевых осложнений раннего периода. Анемия и лейкопения во время лечения, как правило, не носили фатального характера, что позволяет считать эти методики весьма щадящими.

Нами проанализированы клинически значимые лучевые реакции и осложнения, наблюдавшиеся в процессе и после проведения лечения. Клинически значимыми так же являлись гематологические изменения по данным периферической крови.

ДИАГНОЗ.

БОЛЬНЫЕ С ПОТВЕРЖДЁННЫМ МЕСТНОРАСПРАСТРАНЁННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

ИНДУКЦИОННАЯ

ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ 2 КУРСА.

ДИСТАНЦИОННАЯ ГАММА - ТЕРАПИЯ.СОД тВ 30 Гр.

.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ДИСТ. ГАММА – ТЕРАПИЯ ( 50Изо Гр)

153

Известно, что химиопрепараты не действуют избирательно на опухоль, а поражают многие органы и системы. Снижение токсических реакций при проведении химиотерапии не только облегчает переносимость этого вида лечения, но и является средством повышения противоопухолевого эффекта Для уменьшения токсического влияния химиопрепартов нами использовалась трансфузионная программа,

Лекарственная терапия и последующая лучевая терапия (облучение плоских костей таза) относятся к факторам риска выраженной миелосупресси. Мы ориентировались на то, чтобы до начала лечения количество лейкоцитов в периферической крови у наших больных было не

менее 4000 в 1 мкл и тромбоцитов не менее 120х103/мкл. Поскольку основную защитную роль в отношении инфекций осуществляют нейтрофилы мы ориентировались чтобы их количество превышало 1500 – 2000 в 1 мкл. Исследования гематологических показателей (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин, скорость оседания эритроцитов, тромбоциты, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы палочкоядерные, нейтрофилы сегментоядерные) проводилось до начала лечения и каждые 7 дней в процессе лечения. Уменьшение уровня гемоглобина наблюдалось у 23,8% (16 больных) в процессе лучевой терапии. Лейкопения I и II имела место у 67,1% (50 больных), причем как за счет нейтропении, так и за счет лимфопении. Лейкопения III cтепени встречалась в 7,5% (5 больных). Учитывая то, что ломустин оказывает отсроченный токсический эффект, миелодепрессию мы чаще всего наблюдали на этапе лучевого лечения. Тромбоцитопения I степени в процессе лучевого лечения наблюдалась 12% (8 больных). В 10,4% случаев (7 больных) в процессе проведения лучевого лечения потребовалась интенсивная дезинтоксикационная терапия.

Для сравнения была взята контрольная группа в количестве 150 человек, которые получали только лучевую терапию.

Из представленной таблицы следует, что иммунодепрессивные реакции имеются не только у пациентов получавших лечение, но и у части пациентов до начала лечения (от 3 до 14 %). Это еще раз свидетельствует напряженности иммунитета у больных с запущенными процессами, о том, что раковый процесс протекает на фоне снижения резистентности организма, иммунодепрессии, синдрома эндогенной интоксикации, расстройствами в системе микроциркуляции и нарушениями реологических свойств крови. После курсов химиотерапии и начала лучевой терапии отмечено достоверное снижение числа эритроцитов и лейкоцитов в основной группе, однако только в одном случае оно достигло критических цифр. Количество больных с анемией, лейкопенией, и тромбоцитопенией в обеих группах к началу лечения были примерно одинаковы.

В процессе проводимой лучевой терапии нами наблюдались следующие изменения в картине крови:

-число больных с лейкопенией II степени в основной группе увеличилось на 65,6% ( контрольна 42%);

-число больных с анемией в основной группе увеличилось на 8,% ( контроль – на 4%);

154

- число больных с тромбоцитопенией I степени в основной группе

увеличилось на 9% ( контроль – на 6,6%).

Таблица

Гематологические реакции в процессе лучевой терапии в двух группах больных.

Ни у одной больной в процессе лучевой терапии не отмечено тошноты и рвоты. У 10,4% (7 больных) наблюдалась диарея на первом этапе лучевого лечения. Исходя из полученных данных можно сделать вывод, что несомненно, лучевая терапия в условиях индукционной полихимиотерапия повышает число гематологических нарушений: лейкопении, анемии и тромбоцитопении. Но молодой возраст, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии и вовремя начатое протекторное, защитное лечение позволяет быстро справиться с вышеописанными осложнениями и закончить химиолучевое лечение по радикальной программе. Изучение проявления различных лучевых реакций, имевших место у больных двух изучаемых групп показало, что при проведении лучевой терапии в условиях индукционной полихимиотерапии увеличивается число лучевых реакций со стороны кишечника (25,3% против 16% в группе контроля), что несомненно обусловлено токсическим действием на первом этапе полихимиотерапии. Практически в равных соотношениях встречаются циститы (9% и 8%) и эпителииты (83,5% и 84%)

Таблица

Характер лучевых осложнений в процессе лучевой терапии.

Местные лучевые повреждения наблюдались в 83,5% случаев. Они носили локальный характер и подвергались консервативному лечению.

155

Ведущим показателем клинической эффективности сочетанной лучевой терапии больных раком шейки матки являются ближайшие и отдаленные результаты лечения.

Хотя в задачи нашего исследования не входила оценка отдаленных результатов применения химиолучевого лечения у больных с местно-

продемонстрировал отчетливое увеличение продолжительности жизни больных с МРШМ, прослеженной в ближайшие 24 месяца после химолучевого лечения.

Так, в группе больных с МРШМ, получавших сочетанную лучевую терапию в условиях индукционной полихимиотерапии в рамках нашего

выживаемость первичных больных достигла 88% против 52 % в группе контроля. Эта так же оказалась весьма перспективна в целях снижения процента местных рецидивов – с 9,3% до 3%.

Отсюда следует улучшение качества и, возможно, увеличение продолжительности жизни. Таким образом, эффективность сочетанного лучевого лечения в условиях индукционной полихимиотерапии по основным рассматриваемым критериям оказалась значительно выше, чем при сочетанной лучевой терапии в традиционном варианте.

Таблица

Продолжительность жизни больных МРШМ репродуктивного возраста в зависимости от метода лечения.

За период наблюдений 1 (1,5%) больная умерла в процессе лечения от прогрессирования процесса. 6 больных ( 9%) от прогрессирования основного заболевания в срок от 3 до 12 месяцев после окончания лечения: в сроке 6 мес. выявлены метастазы в парааортальные лимфатические узлы у 2–х больных, через 5 мес. метастазы в повздошные лимфатические узлы, через 1 год – метастазы в печень у 2-х больных. Надо отметить, что до начала лечения прогноз у данных больных был крайне неблагоприятный, так как у 4–х из этих молодых женщин в срок от 2 – 6 мес до верификации диагноза проведены медицинские аборты. У 2–х проведены криодеструкции за 2 мес до выявления рака шейки матки. Двум больным из этой группы химиолучевое лечение проводилось на фоне лечения первичного свежего сифилиса. 1(1.5%) больная

156

умерла в течение второго года после лечения (через 14 мес) – метастазы в легкие.

Одной из актуальных проблем современной онкогинекологии являются осложнения после проведения лучевой терапии.

Средние сроки возникновения всех лучевых осложнений определяемых с момента окончания курса лечения до даты начала их проявления у больных двух групп отличаются незначительно: в основной группе в среднем через 14,5 мес, во второй группе через18 мес. В основной группе пролеченных больных поздние лучевые осложнения со стороны мочевого пузыря имели место у 22,4% (15 больных). В группе контроля 24,5% (37больных). Анализируя приведенные данные, можно сделать вывод, что лучевая терапия в условиях индукционной полихимиотерапии не увеличивает число поздних лучевых осложнений со стороны мочевого пузыря, но увеличивает долю больных с язвенными циститами - 6% против 3,9% в группе контроля. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения профилактических мероприятий по предотвращению развития лучевых реакций и осложнений со стороны мочевого пузыря в процессе и после проводимого лечения.

Таблица

Лучевые осложнения при сочетанной лучевой терапии в двух группах

Выявлены так же различия в оценке лучевых осложнений со стороны кишечника. Сочетанная лучевая терапия в условиях индукционной полихимиотерапии несколько увеличивает по сравнению с группой контроля долю больных с геморрагическими и язвенными ректитами - 6% против 5,1% в группе контроля и энтероколитами - 4,5% против 3,9% в контрольной группе.

Подводя итог изложенному, а так же учитывая клинический опыт, очевидно, что индукционная полихимиотерапия на первом этапе комбинированного лечения способна не только улучшить непосредственные результаты, но и увеличить продолжительность ремиссии и жизни больных репродуктивного возраста с местно-распрастрненным раком шейки матки, не увеличивая при этом число поздних лучевых осложнений.

Представленные результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой эффективности данного метода при лечении запущенных форм рака шейки матки у компенсированных больных молодого возраста с нормальной

157

лимфопоэтической функцией. Достижение позитивных результатов стало возможным только с использованием комплексных программ лечения с включением химиотерапии, и обязательного компонента - лучевой терапии.

Резюмируя выше изложенное мы можем сказать, что индукционная полихимиотерапия может способствовать уменьшению размеров первичной опухоли, размеров и количества пораженных лимфатических узлов, что дает нам возможность в последствии выполнить радикальное хирургическое лечение и сочетанное лучевое лечение. Она обеспечивает так же контроль за заболеванием, при этом величина безрецидивной и общей выживаемости значительно выше по сравнению с группой контроля. Непосредственное клиническое излечение достигнутое у 89,5% больных, против 74,7% в группе контроля, мы считаем хорошим показателем для данного контингента Это значит, что больные МРШМ, госпитализированные с выраженными симптомами, крайне ухудшающими показатели качества жизни, которые в силу объективных причин имели определенные ограничения для реализации стандартной лучевой терапии, после проведения индукционной полихимиотерпии с последующей лучевой терапией вновь могли вернуться к нормальному ритму жизни.

Глава 9.

Комбинированное лечение рака вульвы.

(Глава написана совместно с к.м.н. А.В.Жаровым)

Рак вульвы в структуре онкогинекологической заболеваемости занимает четвертое место после рака тела матки, шейки матки и яичников, а его частота среди злокачественных опухолей гениталий за последние годы увеличилась с 5 до 8% (De Frenza N., Falgo G., 1996). Заболеваемость в последнее десятилетие составила 2,2 на 100 тыс. женщин (Garcia Iglesias A. et al., 1994). Большинство больных с инвазивным раком вульвы – это люди пожилого и старческого возраста (Balat O. et al., 2000). Однако удельный вес пациентов среднего и молодого возраста неуклонно увеличивается. Больные до 40 лет в настоящее время составляют 15% наблюдений (Enriquez A. et al., 1993; Garcia Iglesias A. et al., 1994). Увеличение заболеваемости связано, прежде всего, с постарением населения. Так частота заболевания быстро нарастает с 65 летнего возраста, достигая пика 19,9 человек на 100000 женского населения после 75 лет (Hunter D.J.S., 1975). Второй причиной увеличения заболеваемости является всё более широкое распространение вируса папилломы человека (Zarcone R. et al., 1997), который может передаться половым путём и по наследству подчиняясь законам Менделя.

Рак вульвы является визуальной локализацией опухолевого процесса, но каждый второй пациент поступает в специализированное лечебное учреждение с распространёнными и генерализованными стадиями заболевания (Файзуллина А.З. и др., 1999; Puertas A. et al., 1994). Анализ литературы последних 15 лет показал, что общая кумулятивная пятилетняя выживаемость колеблется в широких пределах от 31,7% (Kaya S. et al., 1991) до 62% (Monaghan J.M., 1989).

Для терапии рака вульвы применяют все три специальных метода лечения и их комбинации. Предложенных вариантов лечения для рака вульвы заметно меньше, чем при других локализациях злокачественных опухолей женских

158

половых органов. Меньшее количество вариантов лечения, на первый взгляд, должно приводить к более или менее однородным отдалённым результатам, однако, ни при одной онкогинекологической локализации злокачественной опухоли нет таких существенных различий в результатах лечения, как при раке вульвы. Это, прежде всего, связано со следующими причинами:

1). До сих пор остаётся низким процент комбинированной и комплексной терапии рака вульвы, не разработаны чёткие показания к их применению в зависимости от основных прогностических факторов заболевания. Предпочтение отдаётся либо только лучевой терапии, либо хирургическому методу. У значительной части пациентов получавших комбинированное лечение лучевая терапия применялась как метод “спасения и надежды” после заведомо нерадикально выполненного оперативного вмешательства, что вело к дискредитации метода. Так исследованиями Japaze Hugo et al (1982) приводятся данные корректированной пятилетней выживаемости, которые при хирургическом лечении составили – 94%, а при комбинированной терапии – 42%.

2). Отсутствуют чёткие показания к различным объёмам хирургического вмешательства, как на первичном очаге, так и на путях регионарного лимфооттока. Нередко при распространённых формах опухолевого процесса применяются методики оперативного вмешательства, как и при локализованных формах, что неминуемо ведёт к быстрому рецидиву заболевания. Не применяются комбинированные и реконструктивно-пластические операции, позволяющие существенно повысить эффективность комбинированной и комплексной терапии рака вульвы.

9.а. Планирование и обоснование комбинированной и комплексной терапии рака вульвы.

Около 50% пациентов поступают в специализированное лечебное учреждение с распространёнными формами заболевания, когда опухоль расположена в непосредственной близости от рядом расположенных анатомических структур или переходит на них, и имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах. В этой ситуации добить стабильно высоких результатов лечения при использовании лишь одного метода специального лечения без применения комбинированной и комплексной терапии практически невозможно.

Прежде всего, прогноз заболевания зависит от состояния регионарного лимфатического коллектора и эффективности лечебных мероприятий,

направленных на него (Homesley H.D., 1994; Paladini D. et al., 1994). Для рака вульвы характерно ранее лимфогенное метастазирование даже при незначительном размере первичного очага и редкое гематогенное метастазирование, включая и распространённые формы заболевания. Нашими исследованиями установлено, что при опухоли до 2 см в диаметре метастазы в регионарных лимфатических узлах были выявлены в 19,8% случаев; от 2 до 3

см – 41,2%; от 3 до 4 см – 57,9%; от 4 до 5 см 71,4%; от 5 до 6 см – 73,9%;

свыше 6 см у 92% больных. Отсутствие увеличенных, плотных лимфатических узлов ещё не означает отсутствия в них метастазов. Сопоставление клинических данных до операции с морфологическими находками после исследования удалённых лимфатических узлов показало, что у пациентов с установленными метастазами при опухоли менее 2 см в диаметре явно метастатические узлы до операции определялись в 13,6%, не было клинических

159