5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / ХРОНИЧЕСКИЕ_БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ_ЗАБОЛЕВАНИЯ

Самым значимым фактором риска развития атеросклероза многие признают наличие гиперлипидемии или дислипидемии. Именно вокруг этого фактора риска атерогенеза были сосредоточены многие тематические исследования в последние десятилетия. Но собственно гиперлипидемию у больных БА выявляют достаточно редко. Средние значения концентрации общего ХС оказались практически нормальными в большинстве выполненных исследований. Однако дислипидемия была установлена всеми авторами. Для больных БА характерным считают увеличение концентрации триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП [180].

В нашей клинике было выполнено небольшое исследование, в котором определили концентрацию общего ХС, показателей липидного спектра крови и значение нового фактора атерогенеза – липидвысвобождающей способности лейкоцитов (ЛВСЛ) – одновременно с обычными исследованиями крови, функции внешнего дыхания и иммунологическими показателями (иммунограмма) у больных с различной тяжестью течения БА.

Всего было обследовано 44 больных БА. Среди них было 19 мужчин и 25

женщин в возрасте от 41 года до 60 лет (средняя величина 46,8±1,5 лет).

Продолжительность заболевания в среднем составила 13,8 2,1 лет. Среди больных 24 имели течение заболевания средней тяжести и 20 – тяжелое течение. Все больные были обследованы в период госпитализации с признаками обострения средней степени тяжести. Гормонозависимых пациентов, а также больных с выраженными другими сопутствующими заболеваниями, выраженными осложнениями БА в группу исследования не включали.

Результаты показали, что больные БА имели достоверное увеличение средних величин концентраций преβ-ХС и ТГ, а также снижение концентрации α-ХС в сыворотке крови. Однако величина ЛВСЛ не только была не выше, чем у здоровых людей, но имела тенденцию к снижению при увеличении тяжести течения БА и у больных с тяжелым течением заболевания средняя величина ЛВСЛ была достоверно ниже, чем в группе

71

здоровых лиц. У больных с тяжелым течением БА выявлено также достоверное снижение средней величины концентрации α-ХС в сыворотке крови и тенденция к увеличению ИА.

Результаты корреляционного анализа в группе больных БА установили прямые достоверные зависимости между лейкоцитозом периферической крови и концентрацией α-ХС в крови, количеством 0-лимфоцитов в венозной крови и концентрацией α-ХС, показателями интенсивности нейтрофильного фагоцитоза (ФИ, ИАФ) и ИА. Достоверные обратные взаимосвязи имели следующие показатели: лейкоцитоз периферической крови и концентрация общего ХС, лейкоцитоз периферической крови и концентрация β-ХС,

абсолютное количество нейтрофилов периферической крови и концентрация общего ХС, абсолютное количество нейтрофилов периферической крови и концентрация β-ХС, абсолютное количество нейтрофилов периферической крови и ИА, абсолютное количество лимфоцитов в венозной крови и концентрации общего ХС и β-ХС, количество 0-лимфоцитов и ИА,

количество В-лимфоцитов и концентрация общего ХС, количество В-

лимфоцитов и концентрация β-ХС, концентрация IgM и концентрация β-ХС,

концентрация IgG и α-ХС, показателем активности нейтрофильного фагоцитоза ФЧ и концентрацией α-ХС. Было сделано заключение о том, что в период обострения БА, сопровождающегося увеличением лейкоцитоза,

нейтрофилов, В-лимфоцитов или IgM в крови, развиваются антиатерогенные изменения, прежде всего, проявляющиеся снижением β-ХС и, в меньшей степени, общего ХС. Активация фагоцитарной активности нейтрофилов соответствовала увеличению ИА.

Величина ЛВСЛ не имела взаимосвязей ни с одним из изученных параметров липидного спектра крови, но выявлена взаимосвязь ЛВСЛ и ОФВ1 (рис. 1.10) с коэффициентом корреляции -0,48 (p=0,0025).

Известно, что увеличение концентрации триглицеридов в сыворотке крови представляет относительный риск неблагоприятных исходов сердечно-

сосудистых заболеваний и только в сочетании со снижением ЛПВП.

72

Следовательно, такой риск имеет далеко не каждый больной БА. Доказанное снижение ЛВСЛ, прогрессирующее по мере увеличения тяжести течения БА,

ставит под сомнение значение гипертриглицеридемии как фактора риска атерогенеза у больных БА. Нельзя исключить, что гипертриглицеридемия отражает течение воспалительного процесса. Но динамика ЛВСЛ указывает,

что такой вариант воспалительной реакции и иммунного ответа организма не является атерогенным.

Scatterplot: ЛВСЛ vs. ОФВ1 (Casewise MD deletion)

Рис. 1.10. Результаты корреляционного анализа способности лейкоцитов, высвобождать холестерин in vitro и ОФВ1 у больных БА.

Повышенное давление достаточно часто регистрируется у больных БА.

Но, как ни странно, поражение органов мишеней выявляется гораздо реже,

даже по сравнению с людьми, не имеющими БА того же возраста. Мы анализировали данный признак, и оказалось, что в возрасте от 40 до 60 лет,

поражение органов мишеней (увеличение левого желудочка, изменения на глазном дне, редко небольшая протеинурия) встречаются только у 14 %

больных. В то время как в общей популяции нашего города эти признаки были выявлены от 22 до 34 % при так называемых «подворных обходах».

73

Кроме этого, результаты обследования более 400 больных БА показали, что развития энцефалопатии, инфарктов миокарда, аневризмы аорты, тяжелой нефропатии и признаками почечной недостаточности, мозговых инсультов и других тяжелых осложнений гипертонической болезни не выявлено. Видимо,

они представляют исключительную редкость у больных БА (при условии тщательного дифференциального диагноза с ХОБЛ, где эти осложнения выявляются достаточно часто).

Больные БА обычно не имеют стойкого повышения АД, и течение заболевания не сопровождается развитием системной воспалительной реакции с вовлечением сосудистой стенки. Повышение АД часто возникает как компенсаторная реакция в период приступа БА. АД снижается после купирования приступа удушья, в том числе на фоне небулайзерного применения селективных 2-агонистов (сальбутамол). Крупные исследования не зафиксировали повышения АД на фоне небулайзерного введения селективных 2-агонистов у больных БА. Наши наблюдения подтверждают этот вывод.

Суточное мониторирование АД у больных БА показало, что чаще повышенное АД регистрируется в ночные и утренние часы. Видимо, это соответствует более выраженным нарушениям функции внешнего дыхания.

У истинных гипертоников АД повышается чаще в вечерние часы.

Возможно, важным фактором развития стойкого повышения АД у больных БА является отягощенная наследственность по гипертонической болезни.

Инфекционные агенты в последние годы все чаще обсуждаются как в качестве участников атерогенеза, так и развития БА. Научные лидеры в области заболеваний органов дыхания и Международные рекомендации по диагностике и лечению БА [181, 266] указывают, что вирусы могут вызвать развитие БА. Вирусная инфекция является также известным фактором,

вызывающим дисфункцию эндотелия и ведущим к развитию атеросклероза.

В научной литературе с 70-х годов периодически обсуждается роль

74

инфекции в развитии этого заболевания. А.Д. Адо считал, что этиологическим фактором развития астмы может быть микроб Neisseria perflava и ряд других микроорганизмов. Аргументированных доказательств виновности этого микроорганизма, как и серьезных опровергающих фактов не было получено. Определенные подозрения возникают при обсуждении возможной роли Mycoplazma pneumoniae [174]. Недавно мы получили результаты обследования 34 больных БА, у которых выполняли определение антител класса IgG к данному микроорганизму, а также антител классов IgG

и IgA к Chlamydophila pneumoniae с помощью коммерческих наборов фирмы

«Хема». Диагностическим титром антител, согласно рекомендациям фирмы-

производителя, считали превышение соотношения Опыт/Контроль более 1,1,

что с большой вероятностью указывает на текущий инфекционный процесс.

Результаты показали, что у 54 % больных выявлен диагностический титр антител к Mycoplazma pneumoniae. Антитела к Chlamydophila pneumoniae,

чаще IgA, в диагностическом титре были обнаружены только у 7 больных

(20,6 %) [101]. Мы имеем несколько наблюдений, показавших, что успешное лечение хламидиоза и микоплазмоза дыхательных путей азитромицином или рокситромицином в сочетании с имунофаном и неовиром у больных БА в комбинации с базисной терапией приводит к практически полному прекращению симптомов заболевания. Но для ответственных выводов следует продолжить наблюдения и дождаться результатов сравнительного исследования.

Наконец, следует обсудить вероятность развития хронического легочного сердца (ЛС) и миокардиодистрофии, повышающих риск неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний. До тех пор,

пока БА и ХОБЛ не были четко разделены путем определения дифференциально-диагностических признаков, до тех пор, пока они объединялись на основании единых клинических симптомов – удушье и экспираторная одышка, мнение ученых было единым: хроническое ЛС является частым и опасным осложнением БА. Утверждалось, что легочно-

75

сердечная недостаточность фактически обязательно подстерегает каждого больного астмой и сокращает продолжительность его жизни. Но в последние годы стало очевидно, что хроническое ЛС, типично развивающееся у больных ХОБЛ, практически не встречается у больных БА. Видимо,

основной причиной развития ЛС является не столько легочная гипертензия,

сколько именно особый вариант системной воспалительной реакции с поражением и сосудов малого и большого кругов кровообращения и сердечной мышцы. Для больных БА это не характерно.

БА в период тяжелого обострения может осложняться острым ЛС, но и этот вариант поражения сердечно-сосудистой системы встречается редко. У

больных с тяжелым течением БА, имеющих продолжительное нарушение газового состава крови, типично развитие миокардиодистрофии. Такое поражение мышцы сердца может проявляться кардиалгиями, как правило,

нефатальными нарушениями ритма сердца (единичные, чаще суправентрикулярные экстрасистолии, блокада правой ножки пучка Гиса,

нарушения реполяризации, изменение частоты сердечных сокращений при сохранении синусового ритма). Все перечисленные сердечные симптомы у больных БА обычно не представляют большой опасности, могут исчезать самостоятельно на фоне улучшения вентиляции и течения БА под влиянием правильной базисной терапии.

76

ГЛАВА II

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

2.1.Современные представления о хронической обструктивной болезни легких (определение, эпидемиологические данные, факторы риска)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относительно недавно выделенная самостоятельная нозологическая форма. Истинную распространенность заболевания трудно установить по причине недостаточной осведомленности врачей о критериях диагностики и больных о симптомах данного заболевания [333]. Большинство случаев данного заболевания скрываются под рубриками хронического бронхита,

хронического обструктивного бронхита, БА, и даже ИБС или гипертонической болезни. Современное представление о ХОБЛ было сформулировано ВОЗ и Национальным институтом сердца легких и крови США только в 1998 году. В клинических рекомендациях, озаглавленных

«Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких», была подчеркнута необходимость дифференциальной диагностики этого заболевания с БА, сердечной недостаточностью, бронхоэктазами, туберкулезом, облитерирующим бронхиолитом, диффузным панбронхиолитом. Было дано следующее определение: ХОБЛ – заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами [35]. Это определение четко указывает на воспаление бронхов, легочной паренхимы, сопровождаемое прогрессирующей и преимущественно необратимой бронхиальной обструкцией. Прежде всего, это заболевание может быть отнесено в рубрику хронических бронхитов и в клинической практике часто скрывается под этой маской (без уточнения). По сути ХОБЛ является тем же заболеванием,

77

которое с конца 1980-х годов в медицинской литературе называлось хроническим обструктивным бронхитом. Но современное учение о ХОБЛ включает четкие знания об основных факторах риска (этиологических факторах), патогенезе, морфологической перестройке бронхиальной слизистой и паренхимы легких, разработанные рекомендации по длительному лечению, показаниях к госпитализации, плану ведения больного в период обострения. Система эффективной медицинской помощи таким больным требует, чтобы они выделялись из группы больных другими хроническими бронхитами (хронический простой необструктивный бронхит,

гнойный бронхит с бронхоэктазами, хронический гнойно-обструктивный бронхит, БА и др.) [156].

В настоящее время в результате многочисленных научных исследований установлен факт закономерного вовлечения сердечно-

сосудистой системы, развития других системных поражений у больных ХОБЛ [195, 324]. Эти данные нашли отражение в последней формулировке определения заболевания, данной в международных рекомендациях экспертов, озаглавленных «Глобальной стратегии по диагностике и лечению ХОБЛ» (GOLD, 2006) [267]. Кроме системных поражений научный комитет обращает внимание на оптимизм в отношении возможностей профилактики и лечения ХОБЛ, который основан на результатах многоцентровых исследований.

ХОБЛ – это заболевание, поддающееся предупреждению и лечению,

сопровождаемое значительными внелегочными поражениями, которые могут способствовать тяжести течения болезни у отдельных пациентов. Основное легочное проявление характеризуется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока обычно имеет прогрессирующий характер и ассоциировано с абнормальным воспалительным ответом легких на патогенные частицы и газы.

78

Согласно Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ [35, 267, 323] распространенность заболевания растет и,

к 2020 г. предполагается, займет 5-е место среди всех заболеваний человека.

Особенно часто ХОБЛ диагностируется среди пожилых людей, где распространенность заболевания составляет около 10 %. Смертность от ХОБЛ занимает 4-е место в мировой статистике среди других заболеваний, а

к 2020 году может занимать 3-е место [156, 183, 198]. По данным Американского торакального общества 20 % всех летальных случаев в течение года обусловлены респираторными заболеваниями, а среди них 25 %

– ХОБЛ [393].

Основным предрасполагающим фактором развития ХОБЛ

считают курение [198, 202, 267, 288, 319, 323]. Этот фактор приобретает особенно серьезное значение, если индекс курящего человека превышает 10

пачка-лет (среднее количество выкуриваемых пачек сигарет в сутки количество лет курения) или 120-160 (среднее количество выкуриваемых сигарет в сутки 12). ХОБЛ, как правило, развивается у тех курильщиков,

стаж курения которых превышает 20 лет при употреблении 20 и более сигарет в сутки. Установлены обратные взаимосвязи между величиной индекса курящего человека, показателями функции внешнего дыхания

(ОФВ1) и диффузионной способностью легких [358]. Экспериментальные данные указывают, что табачный дым оказывает непосредственное влияние на эпителий дыхательных путей, вызывает воспалительную реакцию эпителиальных клеток, синтез и секрецию ими провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 при участии киназы MAP38 и нуклеарного транскриптирующего фактора NF-B [214]. Аналогично показано, что компоненты табачного дыма нарушают функцию нейтрофилов и эндотелиальных клеток у курящих людей. По некоторым данным этиологическое значение фактора сохраняется даже после отказа от курения.

79

Кроме курения табака, этиологическими факторами могут быть:

длительное воздействие пыли, химических раздражителей, другое атмосферное загрязнение или вдыхание продуктов сгорания древесины.

Вероятно, ХОБЛ развивается при сочетании эндогенных и

экзогенных предрасполагающих факторов. К доказанным эндогенным факторам относят наследственный дефицит α1-антитрипсина [198, 267],

определенные аллели промотера гена ФНО-α [216, 379], генов лимфотоксина А [216, 379], генов микросомальной эпоксид гидролазы, а также глютатион- S-трансферазы, металлопротеиназы-1 и металлопротеиназы-12, тканевого инактиватора металлопротеиназы-2, рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13 [267].

Существует мнение, что атопия является фактором развития ХОБЛ и приобретает особое значение в случаях тяжелого течения заболевания,

влияет на увеличение смертности больных ХОБЛ [279, 393].

2.2. Механизмы развития воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких

Поражение дыхательных путей и паренхимы легких у больных ХОБЛ можно назвать новым особым вариантом воспалительного процесса. Этот вид воспаления в международной научной литературе получил название абнормального воспаления, и не похож на аллергический или на бактериальный варианты.

Воспаление бронхов больных ХОБЛ опосредовано участием Т-

лимфоцитов (CD8+) [306], макрофагов и нейтрофилов, нарушением равновесия между протеазами и антипротеазными факторами, между концентрацией факторов окисления и антиокислительной защитой [304, 358].

Нейтрофилы вырабатывают протеолитические ферменты и эластазу,

частично повреждающие легочный каркас и стенки бронхов, а также миелопероксидазу, стимулирующую перекисное окисление липидов [372].

Протеазы и окислительный стресс принимают активное участие в развитии симптомов заболевания, развитии системного воспаления и дыхательной

80