5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Пороки_развития_и_наследственные_заболевания

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

деструктивная пневмония. Недостаточная терапия немедленно вызывает распространение процесса на плевральные полости. Хронические очаги бактериальной инфекции с длительным анамнезом поддерживает в организме хроническую интоксикацию, что приводит к гипоксии, задержки физического развития, явлениям гипополивитаминоза, эндокринной полигландулярной недостаточности. Неадекватность­ АБТ обусловливает постоянство эндобронхита с влажным приступообразным (у юношей и детей даже коклюшеподобным) кашлем, быстрое формирование бронхоэктазов, легочного сердца с приступообразными­ явлениями острой сердечной недостаточности.

При позднем начале поражения бронхолегочной системы не так глубоки, как при проявлениях ИДС в детском возрасте.

Одним из постоянных признаков патологии бронхолегочной системы при первичных ИДС является симметричность поражения­ слизистых оболочек бронхов, что отличает эндобронхиты и бронхопневмонии с ИДС от подобных заболеваний у иммуно-компетентных лиц.

Клинические проявления. Грубый, постоянный, продуктивный кашель с вязкой гнойной (инфицированной) мокротой характерен для сформировавшихся хронических бронхолегочных процессов у больных с тотальным (субтотальным) дефицитомIg. Влажные хрипы низких тембров являются физикальным признаком текущего воспа­ления. Важным при-

знаком наличия тяжелого системного дефекта иммунитета служит: хирургическое­ вмешательство не прекращает распространение инфекционно-воспали- тельного процесса.

Бактериальная флора доминирует в этиологии поражений­ легких у детей, но могут наблюдаться острые и рецидивирующие бронхопневмонии, вызванные­ оппортунистическими агентами (Pneumocystiscarinii) и вирусами, в частности аденовирусами. Воз­ можно сочетание хронического бактериального бронхолегочного процесса и острого вирусного поражения легких по типу интерстициальной и (или) бронхопневмонии.

121

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

4.3.2. Синдромы с частичным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов и антител

4.3.2.1. Селективная недостаточностьIgA

Одна из форм первичного иммунодефицита с аутосомно-ре- цессивным типом наследования;­ при нем отмечается отсутствие IgA или резкое снижение его уровня при нормальной концентрации иммуноглобулинов­ IgM и IgG. Клеточный иммунитет остается в пределах­ нормы. Это – наиболее частая форма иммунодефи­цита (от 1:350 до 1:2000). Имеются указания на то, что избирательный­ дефицит IgA может быть следствием приема пенициллинамина и фенитоина; его можно обнаружить у пациентов с аномалией 18-й пары хромосом, а также у родственников больных с простым вариабельным иммунодефицитом­.

Клинические проявления. Диагностика данного иммунодефицита может быть делом случая, так как у большинства больных болезнь протекает бессимптомно. У некоторых пациентов иммунодефицит клинически­ проявляется респираторными вирусными инфекциями,­ частыми и необъяснимыми поносами, поражением кожи и слизистых оболочек, а также аллергическими (атопические дерматиты, бронхиальная астма) или аутоиммунными забо­ леваниями (склеродермией, ревматоидным артритом). IgA не определяется в секретах, и не исключено, что его недос­таточность может компенсироваться другими иммуноглобулинами­. В случаях введения этим больным иммуноглобулинов или плазмы могут образоваться антитела к IgA, при повторном их ведении возможно развитие тяжелой анафилактической реакции. У части больных наряду с дефицитом IgА одновре­менно отмечается и дефицитIgG2, что, как правило, сопрово­ждается более частыми повторными инфекциями верхних дыхательных­ путей.

Лечение. Лечение дефицита IgА отличается от лечения дефицита других иммуноглобулинов. Введение иммуноглобулинов таким­ больным противопоказано (исключение составляют ли­ца с сопутствующим дефицитомIgG). Препараты, содержащие­ только IgА, в настоящее время не производятся. Для предупреждения случайного введения плазмы или иммуноглобулинов­ больным с пер-

122

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

вичным дефицитом IgА необ­ходимо носить браслет с информацией

овозможности развития нежелательных побочных реакций.

4.3.2.2.Недостаточность отдельных подклассов (субклассов)IgG

Дефицит IgG характеризуется отсутствием или резким уменьшением количества антител к одному или двум под­классам IgG, причем содержание иммуноглобулинов других­ подклассов остается нормальным или даже повышенным­. Как правило, чаще всего встречается избирательный или комбинированный дефицит иммуноглобулина подклассовG2­ иG4 илиG2 иG3; у большинства больных с данной патологией уровень общего IgG и других иммуноглобулинов нормальный или почти нормальный. Тип наследования данной­ патологии не установлен.

Клинические проявления. В клинической картине отме­чаются

частые вирусные и бактериальные инфекции верхних­ дыхательных путей, отит, рецидивирующий менингит. При избирательном дефицитеIgGI (70% всех случаев дефи­цита IgG) может развиться пангипогаммаглобулинемия. При IgG2 часто обнаруживают сниженную выработку анти­тел к полисахаридным антигенам и/или избирательный дефицит­ IgА (его уровень – менее15 мг %).

Лечение. Лечение направлено на восстановление нормального уровня IgG разных подклассов, для чего вводят содержащие­ их иммуноглобулины. При наличии или обострении бактериальной­ инфекции назначают антибиотики. Может встречаться как отдельная форма первичного ИДС или в сочетании с селективной недостаточностью IgA. Полное от­сутствие какого-либо из четырех подклассов IgG встречается весьма редко. Обычно дефицит затрагивает несколько подклассов­.

4.3.2.3. Недостаточность специфических антител

При нормальном уровне Ig сыворотки крови проявляется рецидивирующей инфекцией­ (как правило, моноэтиологичной) и характеризуется низкими титрами антител на пике иммунного ответа, т. е. при контрольных исследованиях через 2—3 нед. титр специ­ фических антител не достигает статистически значимого уровня.

123

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

Патогенетическими­ механизмами могут быть тончайшие генетические дефекты в области генов-регуляторов или состояния иммунологической толерантности. Косвенным подтверждением является­ эффективная заместительная терапия соответствующими препаратами «готовых» антител.

Поражения бронхолегочной системы при частичных (селективных)­ гуморальных ИДС

Поражения отличаются меньшей тяжестью, чем при тотальных дефектах антителообразования.

Клинические проявления. Инфекционно-воспалительный процесс не выходит за пределы слизистых оболочек респираторного тракта,­ ограничиваясь эндобронхитом различной степени тяжести и распространенности. При этих формах ИДС повышены­ частота развития бронхиальной астмы и чувствитель­ность больных к банальным респираторно-вирусным инфекциям. Эти клинические проявления отчетливо прослеживаются­ в детском возрасте, когда идет наработка иммунной памяти и компенсация дефекта.

Лечение. Имеются данные о клинической эффективности иммуномодулирующих воздействий, не исправляющих основного­ дефекта.

4.4. ДЕФЕКТЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

Эта группа первичных ИДС включает в себя иммунодефициты различного патогенеза, объединенные по признаку преиму­ щественного поражения клеточного звена иммунной системы.

При ряде форм первичных ИДС в результате взаимодействия­ клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в процессе ответа на презентированные антигены при дефектах Т-системы формируются вторичные гуморальные ИДС разной степени тяжести, которые дополняют клинические проявления клеточной иммунологической недостаточности синдромами недостаточности антител.

124

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

4.4.1.Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность­

Группа первичных ИДС с глубокими структурными и функциональными дефектами Т- и В-систем иммунитета, несовместимыми с жизнью.

Клинические проявления. Встречаются в раннем детском возрасте и отли­чаются проявлениями в первые 2 месяца жизни в виде оппортунистических­ и бактериально-вирусных инфекций бронхолегочной системы. Типичны интерстициальные пневмонии с летальным исходом. (Известна приобретенная форма тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности, которая развивается как исход алиментарной дистрофии при глубокой белково-калорийной недостаточности и некоторых метаболических­ заболеваниях. Описаны больные различного возраста, у ко­торых в связи с избыточной иммуносупрессивной терапией такой вариант ИДС развился при подготовке их к трансплантациям костного мозга, пересадкам почки и другим оперативным вмешательствам­. Клиническая симптоматика этого варианта идентична­ той, которая наблюдается при варианте врожденных и генетически-детерминированных форм этого ИДС.)

4.4.2. Синдром Ди Георге

Врожденное ИДС, сцепленное с гипоплазией вилочковой железы и паращитовидных желез, а также других производных третьего и четвертого жаберных карманов (аномальное строение лица, пороки сердца и крупных сосудов и др.).

Во всех случаях поражается клеточное звено. Не являясь наследуемым состоянием и будучи связан с гипоплазией вилочковой железы, этот иммунодефицит способен как к компенсации,­ так и к прогрессированию. Клинические проявления. При тяжелых­ вариантах бронхолегочная патология протекает в форме рецидивирующих или хронических бронхопневмоний, накладываясь на изна­

125

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

чальные нарушения в системе внутрилегочного кровообращения (лимфообращения) приводя к летальному исходу.

При дифференциальной диагностике сочетание вирусногрибковой и бактериальной инфекции с судорожным синдромом (гипокальциемия) и аномалиями лицевого черепа или (и) пороками сердечно-сосудистой системы должно насторожить врача в отно­ шении возможности этой формы первичного ИДС, при которой

имеются симптомы поражения паращитовидных желез.

4.4.3. Атаксия – телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)

Генетически детерминированное, наследуемое по аутосом- но-рецессивному типу заболевание, при котором сочетаются дегенеративное­ повреждение ЦНС, комбинированный иммунодефицит лимфоидного типа и полигландулярная эндокринопатия. Наличие двух клинических маркеров – мозжечковой

атаксии и телеангиэктазий бульбарной конъюнктивы и кожи – существенно упрощает­ диагностику и дифференциальную диагностику этой формы ИДС.Различают несколько вариантов ИДС. Диагноз синдрома Луи-Бар ставится, как правило, в первое десятилетие жизни.

Клинические проявления. Симптоматика проявляется­ у большинства детей на 2—3-м году в виде мозжечковой атаксии и рецидивирующих инфекций (часто ошибочно ставят диагноз детского церебрального паралича).

Бронхолегочная система поражается у 1/2 больных хроническими бронхолегочными заболеваниями­ вирусно-бактериальные этиологии. На первый план высту­пают бактериальные инфекции слизистых оболочек, в том числе и нижних отделов респираторного тракта. Как ни при ка­кой другой форме ИДС, при синдроме ЛуиБар выражены клинико-рентгенологические черты реци-

дивирующих и хронических бронхолегочных заболеваний инфекционной природы: скудость физикальных данных, стертость границ между фазами обостре­ния и ремиссии, незначительная выраженность признаков интоксикации,­ минимальные изменения в периферической крови.

126

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

Хронизация процесса идет на фоне разви­вающейся атрофии слизистой оболочки бронхов и фиброзирующего процесса в интерстиции легких. Сопоставления, проведенные у больных атаксией – телеангиэктазией при разных вариантах ИДС, показали,­ что, видимо, фиброзирующий процесс и прогрессирующую атрофию лимфоидного аппарата слизистой оболочки бронхов следует ассоциировать с Т-компонентом иммунного дефекта.

Прогрессирующая слабость дыхательной мускулатуры, нару­ шения ритма и глубины дыхания, плохая вентиляция нижних отделов легких на фоне развивающегося пневмосклероза и нев­ рологических нарушений способствуют развитию застойных явлений в малом круге кровообращения.

Хронический деформирующий бронхолегочный процесс при атаксии – телеангиэктазии развивается медленно. Начало проявляется несколькими острыми или затяжными бронхитами (в анамнезе), приходящемся на детский возраст больных. Затем острота бронхитов­ (бронхопневмоний) как бы уменьшается, и постоянным, не вызывающим особого беспокойства признаком текущего про­ цесса остается небольшой продуктивный кашель.

Исследование иммунитета. При исследовании гуморального иммунитета более чем у 3/4детей с атаксией – телеангиэктазией выявляются дефекты в си­стемеIg сыворотки крови, у взрослых лишь около 1/3. Это может объясняться тем, что больные с тяжелыми формами (вариантами) ИДС умирают еще в детском возрасте, а у переживающих возраст 16 лет больных­ выявляются субкомпенсированные варианты иммунодефицита­.

Легочная патология с развитием пневмосклероза и последую­щей легочно-сердечной недостаточностью обусловливает до 60 % летальности у детей с атаксией – телеангиэктазией и в 1/3 случаев взрослых.

Лечение. Низкий эффект адекватной иммунотерапии­ за счет наличие пневмосклероза, нарушений в регуляции дыхания, инвалидизация больных в результате тяжелых неврологических расстройств.

4.4.4. Синдром Вискотта – Олдрича

Комбинированное ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного звена, сочетающееся­ с центральной тромбоцитопенией и атопическим дерматитом.

127

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

Заболевание­ наследуется по Х-сцепленному типу. Поражаются только лица мужского пола.

Летальность достигает 50 %. В основном больные умирают в детском возрасте.

Клинические проявления. Отмечается высокоя чувствитель­ ность больных к бактериальной флоре и вирусным инфекциям,­ в частности кherpessimplexI—II.

Бронхолегочная патология коррелирует с тяжестью ИДС. Как и для других форм клеточных ИДС, для синдрома Вис­

котта— Олдрича характерно развитие пневмосклероза. Острые и хронические бронхолегочные процессы протекают с геморрагическим компонентом и наклонностью к абсцедированию. У части больных поражения лёгких пневмоцистной пневмонией. Аллергический синдром проявляется бронхитами и астмой. При синдроме

Вискотта – Олдрича, все проявления поражения нижних отделов респираторного тракта при клеточных иммунодефицитах имеют общую черту – выраженную резистентность инфекционно-воспалительного процесса к общепринятой терапии.

Лечение. При совместимых или условно-совместимых с жизньювариантахклеточныхИДСпрогнозболезнизависитотактивности и адекватности­ лечения. Только применение иммуномодуляторов и заместительная­ терапия могут способствовать преодолению острых и предотвращению развития хронических вирусно-бак- териальных и оппортунистических бронхолегочных заболеваний. Данное первичное ИДС представляет собой очень большую трудность для терапии, что связано с тяжестью геморрагического­ и атопического синдромов.

4.5. ЛЕЧЕНИЕ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ

Подходами­ к лечению первичных ИДС могут считаться методы иммунокорригирующей терапии, которые целесообразно­ сгруппировать следующим образом:

128

Дыхательная система человека пороки развития и наследственные заболевания легких

1.методы иммунореконструкции, т. е. воссоздания иммунной системы человека, имеющего ту или иную верифицированную форму ИДС;

2.методы­ заместительной терапии, т. е. восполнения дефектного звена иммунной системы;

3.методы иммуномодуляции, т. е. целе­направленного воздействия на дефектные звенья иммунного от­вета через многообразные механизмы регуляции специфических и поликлональных иммунных реакций.

Методы иммунореконструкции. Основным методом иммунореконструкции является­ трансплантация клеток костного мозга, полученного от донора,­ что в принципе может привести к стойкому, полному или частичному восстановлению иммунной системы.

Наиболее приемлема такая иммунокоррекция при формах первичных ИДС, где собственная иммунная система реципиента изначально тотально и резко ослаблена при тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности, синдроме Вискотта – Олдрича, первичных ИДС, которые не поддаются иммунотерапии другими методами, например хронической грану­лематозной болезни. Однако перед трансплантацией костного мозга необходима интенсивная иммуносупрессивная подготовка (больные переносят тяжело).

Иммунореконструктивная терапия проводится в спе­ циализированных центрах. Успех трансплантации обеспечивается­ главным образом адекватным подбором донора.

Применение трансплантации костного мозга ограничено при лечении большинства больных с первичными ИДС, так как вероятность выживания больного (особенно взрослого), инфицированного многими штаммами патогенных микроорганизмов, в период так называемого кондиционирования (подготовка реципиента к трансплантации мощной иммуносуп-рессивной терапией) невелика. Основной причиной летального исхода являются интерстициальные пневмонии цитомегаловирусной или пневмоцистной этиологии.

Альтернативный источник полипотентных стволовых клеток кроветворения (клетки фетальной печени) используется для иммунореконструктивной терапии на стадии изучения.

129

Е.А. Бородулина, Г.Н. Суворова, Б.Е. Бородулин

Заместительая­ терапия. Наиболее известным и распространенным видом заместительной­ терапии у больных с различными формами недостаточности­ антител является введение препаратов иммуноглобулинов.

Методами выбора при заместительной терапии у больных с дефицитом антител являются внутримышечное и внутривенное введение препаратов. В силу своей биологической сбаланси­ рованности и высокоэффективной технологии изготовления эти препараты редко вызывают системные реакции.

Высокоэффективными препаратами, умножившими основные достоинства нативной плазмы, являются иммуноглобулины для внутривенного введения разных фирм. Применение этих препаратов исключает риск трансмиссии вирусов и в то же время позволяет добиться в кратчайшие сроки оптимального повышения концентрации основного класса иммуноглобулиновG.

У больных, у которых периодически возникают парааллергические реакции на введение плазмы или иммуноглобулинов, целесообразно проводить премедикацию антигистаминными препаратами.

Однако при повторных реакциях следует искать альтернативный препарат или альтернативный метод иммунокорригирующей терапии­.

Иммуноглобулины и нативная плазма незаменимы при купировании бронхолегочных процессов у больных с дефицитами субклассов IgG, изолированной недостаточностью каких-либо специфических­ антител. Тяжелые бронхолегочные инфекции у больных с преимущест­венно клеточными ИДС (синдром Вискотта – Олдрича, атаксия­ – телеангиэктазия, хронический кожнослизистый кандидоз и др.) также требуют дополнения лечения заместительной иммунотерапией,­ так как при этих формах ИДС имеется количественная­ или качественная недостаточность антителогенеза.

Нормоиммуноглобулинемия на фоне тяжелого бактериально­ го или бактериальновирусного заболевания, особенно хрони­ ческого, не является противопоказанием к заместительной те­ рапии одним из названных выше препаратов.

130