5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА 1
.pdf
метаболического варианта астматического статуса являются развитие инфекционного заболевания (пневмония), отказ от противовоспалительной базисной терапии бронхиальной астмы и другие. Метаболический вариант характеризуется более глубокими изменениями метаболизма, склонностью к ацидозу и большой рефрактерностью к лечению.
В развитии астматического статуса выделяют три стадии:
Таблица 5. Стадии астматического состояния
1.Стадия компенсации - характеризуется умеренной артериальной гипоксемией (РаО2 60-70 мм рт.ст.) и нормоили гипокапнией (РаСО2 <
35 мм рт.ст.).
2.Стадия прогрессирующих вентиляционных нарушений (декомпенсации) -
характеризуется выраженной гипоксемией (РаО2 50-60 мм рт.ст.) и
гиперкапнией вследствие снижения эффективной альвеолярной вентиляции (РаСО2 50-70ммрт.ст.).
3.Стадия гиперкапнической комы (стадия резковыраженных вентиляционных нарушений) - характеризуется тяжелой артериальной гипоксемией (РаО2 40-55 мм рт.ст) и резко выраженной гиперкапнией
(РаСО2 80-90 мм рт.ст.) с некомпенсированным респираторным ацидозом.
Впервой стадии обращает внимание наличие затяжного приступа удушья, отсутствие или значительное уменьшение отделяемой мокроты.
Больной в сознании, характерен акроцианоз, тахикардия, возможно некоторое повышение артериального давления. Объем форсированного выдоха за 1
секунду снижается до 30% от должной величины.
Во-второй стадии отмечается возбуждение, неадекватное поведение больного, прогрессирующий цианоз, шумное дыхание с участием вспомогательной мускулатуры, набухание шейных вен и одутловатость лица.
При аускультации легких во-вторую стадию отмечается уменьшение сухих хрипов и ослабление дыхательных шумов, вплоть до появления зон "немого легкого". Больной не может сказать ни одной фразы не переводя дыхания.
21
H [ t_f n h j k b j h \ Z g g h ] h\ u ^ h o Za Z k_d m g ^ mk ^ h e ` g h c g b ` Zl k yf_g_ _
\_e b q b g u K h o j Z g y_l k y l Z o b d Z j ^ b yZ j b l \ h afhb ` gb ]h b i h y \ e i h l h g b b_
< l j_l v x k l Z ^ b x Z k l f Z l b q_k d h ] h k h k l h ygb yj \ g h- i j_\ Z e b j m i k b o b q_k d Z y k b f i l h f Z l b d Z K h k l h y g b_ \ h a [ m ` ^a h j b__g b y g l Z p bk f__c g y_l k \ h \ j_f_g b b i j h k l j Z g k l \_ a Z l h j f h `m l j Z lg hg c hk l v xk h a g Z g b y > u o Z g b_
k l Z g h \ b l k y i h \_j o g h k lZ m k d m e v l Z l b \g u f- h k e Z [ e gh u fg g G Z [ e x ^ Z_l k y
g Z j m r_g b_j b l f Z k Z j lj ^ p Zj b Z e v g Z y ] b i h l_g a b y
L y `_e Z yбронхиальная астма q Z k l hприводит к формированию ^ j m ] b o
осложнений˛ w f n b a_f u e_] d b o h k l j h c be o j h g b q] h q g h ] hk d hk c j ^ p Z
h k l j h ] h b o j h g b q_k d h ] h ^ u o kj Z^l q g h ce v g h c gl h q g h k l b^ h k l Z J y ^ h k e h ` g_g b c j Z a \ b \ Z_l k ye \ k ed Z j k l \^ k l \ bg g h c l_j Z i b b [ j h g o b Z e v g Z k l f u G Z i j b f_j Z j b l f b bkj ^ p Z f h ] m l \ h a g b d Z l v d Z d i j h y \ e_g b_ i h
w n n_d l k b f i Z l h f b f h \_l b d h \ b d k Z g l b g h \ u o i j_i Z j Z l h \ H i b k Z g u
\ g_a Z i g h c h k l Z g h \ d b k_j ^ ph [ Z t y k g y ed h l hb j uZ j b l f h ]^__g g u c k l \ b f_f
[ j h g o h ^ b e y l h j h \ > ˇ @ = h j Z a ^ h q Z s[ h e j_ ] eb k l j b j] d b m h k e h ` g x l k y- _g b y
d Z j ^ b Z e ] b b l Z o b d Z j ^ b y e Z [ b e v g h k l vZ j l j b Z e v g h ] h ^ Z \ e_g b y
< g Z k l h y s_ _ \ j_f y w n n_d l b \ g h k l v e_q_[ g h c i h f h s b
[ j h g o b Z e v g h c Z k l f h c k\ y a u \j Z a jZx l [ hl d h c b m g b n b d Z pi j h ] j Z f f b_c i j b f_g y_f u o m h i j_^_e_g g u o d h g l b g ] \ u^g e l h \g g u o[ h e v g ui h o l y `_k l b
a Z [ h e_\ Z g b y b d e b g b q_k d b fi h a \ h e y n h j f Z flW lm q h_k l v f g h ] h h [ j Z a b
f_o Z g b a f h \ b d e b gi b q j h y \ ek d b og b c [ h e_a g b Z l Z d `_ k h i m l k l \ m
i Z l h e h ] b bd h g d j m_l g h ] h [ h e v g h ] h < u ^_e y x l k e_^ m x s b_ d e b g b q [ j h g o b Z e v g h cZ k l f u >- Z l h i b q @k d m xb g n_ dZ kp b h g g mi b j b g h \ m xZ k l f m
n b a b q_k d h ] h m k b e b y g m l j b l b \ g m xk l j h b ^ h a Z \ b k b f m x G_d h l h j u- _ d e b g e Z [ h j Z l h j g u_ h k h [lg g h k l g b y q d e b g b q_k d b \ o[ j h g \ Z j bo bZ Zg e v g h c l h Z k l f u [ m ^i j m l^ k l Z \ e_g u \ k e_^ m x s b o ] e Z \ Z o
22
Глава II. Иммунологические критерии тяжести бронхиальной астмы
1.Иммунологическая модель бронхиальной астмы
Прямыми доказательствами воспалительной теории бронхиальной астмы являются данные, полученные с помощью нескольких методик: исследование аутопсийного материала больных, умерших от бронхиальной астмы,
биопсийного материала бронхов, а также исследование бронхиальных смывов и жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Они показали, что во всех случаях,
даже у больных легкой бронхиальной астмой, выявляются, описанные выше,
элементы воспаления бронхиального дерева.
При этом было установлено, что степень деструкции мерцательного реснитчатого эпителия, количество дегранулировавших эозинофилов и концентрация биологически активных веществ (гистамина, простагландина F2-
альфа, лейкотриенов С4 и D4, эозинофильного катионного белка, большого щелочного белка и некоторых других) соответствуют тяжести клинических проявлений и функциональным изменениям у больных бронхиальной астмой
[239, 261, 279]. Степень активности участников воспаления сильно варьирует,
что определяет клиническую картину каждого конкретного случая заболевания.
Современные взгляды на механизмы воспалительной реакции и формирования бронхиальной обструкции суммирует схема патогенеза заболевания, представленная на рисунке 1 (схема скопирована из Доклада о Международном Симпозиуме, Осло, март 1992).
Новые данные о воспалительных изменениях бронхов при астме позволяют считать, что спазмы гладкой мускулатуры бронхов, вызывающие удушье, являются следствием влияния биологически активных веществ,
высвобождающихся из воспалительных клеток. Биологическая роль эозинофильных цитотоксических факторов - эозинофильного катионного белка,
большого щелочного белка, эозинофильного белка Х и эозинофильной пероксидазы, а также ряда других - заключается в повреждении, прежде всего,
реснитчатого эпителия дыхательных путей и базальной мембраны, что обнажает субэпителиальные структуры, рецепторы нервных окончаний, способствует
23
Рис. 3. Воспалительные механизмы бронхиальной обструкции при астме
[288]
i j h ] j_k k b j m x s_c \ h k i Z e b l_e v g h cb g n b e v l j Z p b bZ d p b b k e b a b k l h c h [ h e h q
\ h k i Z e b l_e v g u f b d ei j b \l dh Z^ b l d f bm l h e s_g b x b j_^ m i e b d Z p b b [ Z
f_f [ j Z g u h lk e b a b k l h cd m h e h q d bh [ b i j h i h l_\ Z g b x l d Z g_\ h c ` b ^ d h k
i j h k \ [ j h g o Z l
M q Z k l b_ Z ] j_k k b \ g u o n Z d l h j h \ w h a b gnhj f nbe h \ j h \ Z g b i j ^_e y_l ] b i_j j_Z d l b \ g h k l b [ j h g o h \ \ i h a ^ g x xZ e e j ] b nq Z ak d h c m j_Z d p b b > ˇ
I h w l h f m i j b o h ^ b l k y i j b a g Z l vроль\_^ m s m xэозинофилов - d e_l h d
j Z a j m r b l_e_c b ] e Z \ g u o \ b ghk i Z\ g u e od e g b y i j b [ j h g o b Z e v g h c Z k l fl h d
[57, 233, 239, 244, 245, 261, 291, 292, 294@ W l b ^ Z g g u_g_k d h e v d h i j h l b \ h j i j_` g b fi j_^ k l Z \ e_g b y f h a Z s b l g h c n m g d p b b n H j f_g l h \ w l
Z j b e k m e v n Z l Z a Z b ] b k l Z f b g Z a Z ] b qk d b o i j b aZe e [ h e> ˘ ˇ @ <j \ Z g b y o
l h `_ \ j_f y m \_e b q_g b_ d h e b q_k l \ Z w h a b g h n b e h \ \ i_j b n_j
j Z g_ _k \ y a u \ Z e b k l y `_k l v x [ j h g o b Z e v g h cZ k l f u > ˝4].
24
Недавно было показано, что в случаях тяжелой астмы выявляются активированные эозинофилы с признаками дегрануляции. Результаты проведенных исследований указывают на значение большого щелочного белка,
высвобождаемого эозинофилами, как главного виновника деструкции эпителия бронхов. Доказана корреляционная взаимосвязь концентрации этого фактора в бронхоальвеолярной жидкости и величины гиперчувствительности бронхов к неспецифическим стимулам [239]. Подобная зависимость динамики максимального потока выдоха от содержания эозинофильного катионного белка в сыворотке крови (коэффициент корреляции r=-0.433, p<0.05 до лечения и r=-
0.504, p<0.02 после лечения) была выявлена E.Griffin и соавт. (1992) [261], а
также другими авторами [244, 245, 246, 256, 279].
Здесь проявляется отличие бактериального воспаления, направленного на элиминацию возбудителя из организма человека, где активная роль принадлежит нейтрофилам - воинам экссудативной фазы воспалительного процесса. При бронхиальной астме главной клеткой воспалительного процесса чаще всего является эозинофил. Его медиаторы разрушают структуры стенки бронха и вызывают воспалительный ответ в области поврежденных тканей.
В настоящее время уже сделаны попытки установить причину столь необычного поведения эозинофилов у больных бронхиальной астмой. Почему у определенных людей или в определенных условиях воспалительная реакция протекает не с преобладанием нейтрофилов и макрофагов, а при активации эозинофилов? Где лежат причины активации эозинофилов и тучных клеток,
которые играют роль блокаторов дыхательных путей при участии выделяемых ими медиаторов?
Ответы на поставленные вопросы раскрывает теория организации воспалительного ответа - как модели кооперации иммунокомпетентных клеток.
Центральной фигурой иммунной реакции является лимфоцит - "дирижер оркестра клеточных реакций в воспалительном ответе". Но, как будет показано ниже, воспаление при астме очень коварно, потому, что некоторые другие клетки, такие как базофилы и тучные клетки пытаются "сыграть свою партию",
отчего общая ситуация становиться мало управляемой, хаотичной и непредсказуемой.
25
Рис. 4. Формирование различных вариантов воспалительной реакции под влиянием антигенов (аллергенов) в зависимости от участия дополнительных факторов
I h ^ b f f m g h e h ] b q_k d h c f h ^_e v x [ j h g o b Z e v g h c Z k l f u
h i j_^_e_g g h_ k h k l h y g b_ k b k l_f u b f f m g b l \ h k il Z Ze i j b g b_d h l h j h f
[ j h g o b Z e v g h ] h ^_j_\ Z k l Z g h \ b l k ya Z i j b q b g h c[ h e\ Z g b y w l h ] L Z d h_k h k l h y g
h i j_^_e y_l k y a Z d h g h f__` d e jghklhy f bq g h c b f f m g h d h h i_j Z p b b
Традиционная роль Т-лимфоцита-регулировщика L-o_e i- j Z b g ^ m d l h j Z a Z d e x q Z_l k y \ \ h k i j b y li h i Z \ r b bb g n h j ff \ Z p b b h j ] Z f g b ah
q m `_j h ^ g h f \_-s Z g lk l \ b ]__g_ \ d h f i e g_ dh k [ o h ^ b f u fk k l b f m e b j m x s b f
f_^ b Z l h j h f- b g l_j e_c d b g h f- h l f Z d j h n Z ] Z b e b ^ j m ] h c
Z g l b ]_g i j_a_g l b j m x s_cd eh i jl d b^ e I h k eg b yl Z d b o- k b ] goe i-Z e h \ Lj
b g ^ m d l h j \ k \ h x i h qj_^ Z j^ vl b g k l j m d p b b <-e b f n h p b l Z f hg Z q Z e_k b g l_a Z Z g l b l_e Z ^ ] j e y_] Z p b b q m `_j h ^ g u o Z ]_g l h \ h i k h g b a Z p b b b i h ] n Z ] h p b l b j m x s b f b d e_l d Z f b k i h k e_^ m x s_c w e b f b g Z p b_c K b ] g Z e Z f b L-e b f n h p b l Z \ w l h f k e m q Z_\ u k l m i Z x l ^ j m ] c d b g u b g lj e - 2, 4, _
˘ ˇ l b i h \- B E-B E-˘ BE-6).
26
Рис. 5. Модель межклеточной кооперации в иммунном ответе
Представленная схема участия иммунокомпетентных клеток в ответной реакции организма на чужеродный агент очень упрощена и не охватывает всего сложного комплекса событий действия клеток и их растворимых факторов. Но она отражает самые главные, центральные механизмы. Как было установлено,
именно в этом звене иммунного ответа у больных аллергическими заболеваниями возникают нарушения. В организме человека присутствуют Т-
лимфоциты, выполняющие разные функции. Оказалось, что так называемые Т-
хелперы 2-го типа (Тх-2) способны выделять иной спектр интерлейкинов в отличие от Т-хелперов 1-го типа (Тх-1). Интерлейкины способны управлять другими иммунокомпетентными клетками, поэтому у больных бронхиальной астмой под влиянием интерлейкина-4 наблюдается синтез иммуноглобулина класса Е, а действие интерлейкинов 3 и 5 способствует образованию
27
w h a b g h n b e h \ \ d h k l g h f f h a ]_ \ u o h ^mk l h c q b \b o \ p bh j dk l b m e y p b o b i xh
h l g h r_g b x d i h \ j_` ^ Z x s b f n Z d l h j Z fx b b oi h \ u rZ d l b \ g h k l bg b K e_^ h \ Z l_e v g h \ f_k l h k l b f m e y p b b k b g ld e Z ka Z k h \a Z s b l g u
b f f m g h ] e h [ m e b g h \ 0 * $ m [ h e v g u oa Z [ h e e\ Z g b y f bj ] b q- k d b f bL o_e i_j u h i j_^_e y x l k b g l_a b f f m g hk l] be f m e bh [ m j m x lb g Z(w h a b g h n b e u
[243].
D h g p_i p b y i Z l h ]_g_a Z [ j h g o b Z e f u v g h c i j^ m k fZl j b \ Z k l_l k h ^ j m `_k l \ h ^ \ m o l b i h \ Z e e_j ] b q_k d b o j_Z d p b c ˛b g_f_^ e_
h l k j h q_g g h c b e b i h a ^ g_c n Z a u Z e e_j ] b q_k d h c j_Z d p b b
\ h k i Z e_g b_f > ˘ @ G_f_^ e_g g Z y Z e ej Z a \ b \ Zj ] b q k d Zl ky j ih Z d p b y
l j Z ^ b p b h g g u f i j_^ k l Z \ e- \g b y f ja m e v Z l_l\ a Z b f h ^_c k l \ b y \ b g h \ g h ] h Z e e_j ]_g Z k b f f m g h ] e h [ m e b g h fg Z i h \d e Z k k Zj o g h k l b( l m q g u o d e_l h d
[ Z a h n b e h \k e ^ k l \ b_f d h l h j h ] h y \ e y_l k y \ u k \ h [ h ` ^f ^ eg bg g h ] b k l Z f b g
j_Z ] b j m x s_c k m [ k l Z g p b b b ^ j m ] b o [ b h e h ] b q\ s k l \ k d b J bkZ d l b \ g u o
< l h j h c l b i e e Zj ] b q_k d h c j_Z d p b b j Z a \ b \ ZZ e e l k yj ] b i h qa Zkd hg Z] h f
\ h k i Z e_g b y d h l h j h_ i j_^ m k f Z[l h e v r h ]j b \ Zlh m qk i Z k ld l j Z b f_^ b Z l h j h \ b d e_l h q g u o w e_f_g l h \ \ n h[ j j f b j h \ Z g b bh g o b Z e v g h c h [ k l j m d p b b J b k
J h e vZ d l b \ g u oe b f n h p b l h \ i j bZ k l f_ b fa g Z qlh i jg b^ e y x s< _ _
^ u o Z l_e v g u o i m l y o [ h e v g u o Z k li f hh \ cu rh l fg g hq Z_k h ^ l ky_j ` Z g b- _ L
e b f n h p b l h \ \ Z d l b \ g h c n h\ j f u k \ h [ H g bh ` ^ Z x l p b l h d b g u d h l h j u_
y \ e y x l k y \ Z ` g u f b f_^ b o j Zlhg b q j Z f b_k d h ] h \ h k i Z e_g b y b h d Z a u
\ e b y g b_ g Z i j b j h ^ m\ h k i Z e b l_e v g h ] h h l \ˇ ˝ l Z > ˆ ˘ @ < k h h [ s_g b b 0 5 L F F L_` ^ m g Z j h ^ g h fD h g ] j_k k_ B g l_j Z k f Z ˝ > ˙ @ i h ^ j h [ g h n Z d l u m q Z k l-eby f n h p b l h \L \ h j ] Z g b a Z p b b f\ a` d e Z b f h ^l h q gc hk l \ b y ] h
J b k ˇ
B a \_k l g h q l h Z l h i b q_k d Z y b-a Z \ b k b f Z yb g n d p b hn h j f ug g
[ j h g o b Z e v g h c Z k l f u \ h `^ Z x k h i lj k y h Z d l b \ Z p b_ckj m [ i h i m e y p b c Z a e bq g u o- L e b f n h p b l h \ : l h i b q_k d Z y j_Z d p b yb f f m g h e h ] b q \ eh [ m k _g Zk d b f b f_o Z g b a f Z f b l b i Z Z e e_j ] b q_k d b od e Z k k b n b d Z pj Z d p b c b bi h * H O O b & R R
˝ ˆ ˘ K q b l Z_l k y q l hkb g l l b f ma Zey p b y b f f m g h ] e h [ m e b g Z d e Z k k Z ( k \
\ e b y g b -of_L e i_j h2-] h \ l b i Z L i j h ^ m p b j m x s b o b g l_j e_c d b g u
l b i h \ J h e vb g l_j e_c d b g Z \ k l b f m e y p b b k b g l_a Z b f f m g h ] e h [
[ h e v g u oZ l h i b q_k d h c Z k l f h c [ u e Z ^ h d Z a Z g Z \ j Z [ h l Z o f g h ] b o272, m
274, 290, 297, 299@ K h ^_j ` Z g b_ f Z j d ^ j m ] h ] hj Z Z d l b \ Z pe b f bn h p b l h \-
28
растворимого клеточного маркера CD23 в сыворотке крови имеет корреляционную взаимосвязь с уровнем эозинофильного катионного белка.
Аналогичные данные были получены при изучении взаимосвязи содержания иммуноглобулина E и эозинофильного катионного белка в сыворотке крови
[246, 252, 257, 259, 269, 272, 280, 285, 295].
У больных с внутренней и профессиональной астмой регулирующей функцией обладают цитотоксические Т8+ лимфоциты, продуцирующие спектр интерлейкинов 2, 3 и 5 типов. Считается, что интерлейкин 5 может служить цитокином, ответственным за селективную активацию эозинофилов при аллергических заболеваниях. Влияние интерлейкина 5 заключается в усилении функциональной активности зрелых клеток, поддержании их жизнеспособности, индукции образования супероксиданиона и стимуляции хемотаксиса эозинофилов, а также в избирательной стимуляции и дифференцировке костномозговых предшественников эозинофилов.
Стимуляция костномозговых предшественников эозинофилов происходит также под действием интерлейкинов 1 и 3 [77].
В процессе воспалительной аллергической реакции Тx2-подобную активность могут приобретать другие клетки - базофилы и тучные клетки с высвобождением интерлейкинов 4, 3 и 5 [250, 275].
На значение Т-лимфоцитов при астме указывает мнение, что они являются одними из главных мишеней действия ингаляционной кортикостероидной терапии.
Конечно, особенности реагирования Т-лимфоцитов при бронхиальной астме не могут полностью объяснить патогенез заболевания, это только один из предрасполагающих факторов, но нарушения в иммунном ответе у больных бронхиальной астмой не вызывают сомнения. Описанная иммунологическая модель бронхиальной астмы объясняет почему воспаление и участие эозинофилов одинаково выражено проявляется как при экзогенной
(атопической) природе заболевания, так и при эндогенной форме.
Макрофаги также являются активными клетками, индуцирующими воспаление при астме. Они способны высвобождать широкий ряд медиаторов,
включая простагландины, лейкотриены, кислородные радикалы и цитокины
(интерлейкин-1, интерлейкин-8, компонент комплемента С5а, фактор некроза опухоли и другие), которые могут оказывать существенное влияние на природу
29
Рис. 6. Роль Т-лимфоцитов-регулировщиков в организации воспаления при бронхиальной астме [282]
\ h k i Z e b l_e v g h ] hh l \_l Z B a \_k l g h q l h b o ^_c k l \ b_ m ] g ] e x d h d h j l b d h b g^ Z f ab Z \ b k b l b- Z ] h h g b k l h \ > ˘ ˆ ˙ @ <
< i Z l h ]_g_a_ \ h k i Z e b l_e v g h c j_Z d p b b i m q Z k l bj bZ k l f_ i j b g b f g_c l j h n b e u b l j h f [ h p b l u > ˙ ˝ ˝8]. B oˇmq Z k l b ˇ ˇ ˝ fl_k g u
h [ j Z a h f k \ y a Z g h k Z d l b \ Z p bh d bc i k ej__g b y d b kg h ]e b i b ^ h \ b f_l Z [ h e b l h
Z j Z o b ^ h g h \ h c d b k e h l u > ˘115, 146, 258, 289].
30