5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_у_детей_маркеры_воспаления

пусков занятий в школах, снижения качества жизни больных и их семей и могут быть причиной госпитализаций [130]. Это выдвигает проблему бронхиальной астмы на одно из первых мест в современной клинической педиатрии.

Бронхиальная астма относится к многофакторным заболеваниям, поэтому разнообразные факторы риска имеют значение в манифестации и прогрессировании этого заболевания [155, 177, 344, 345, 346, 386].

Подчеркивается роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей [12, 242, 286]. Развернутое генетическое исследование для бронхиальной астмы детского возраста Genome Wide Association Study (GWAS) идентифицировало некоторое количество локусов, достоверно ассоциирующихся с заболеванием (17q21 ген

ORMDL3, а также ADAM33, FLG, VEGF, CD80–86). Также обнару-

жено, что полиморфизм гена PDCD4, определяющий запрограммированную клеточную смерть, ассоциируется с тяжелой астмой детского возраста. Таким образом, генетические факторы имеют значение в этиологии и раннем начале БА у детей [306, 159, 274].

В исследовании Ulla-Britt Jönsson обнаружено 3 основных гено-

типа ECP (ECP434(G>C) (rs2073342), ECP562(G>C) (rs2233860) и ECP c.-38 (A>C) (rs2233859)), которые связаны с вариабельностью клинических проявлений аллергии и БА. Была также обнаружена прямая связь в группе курящих состояния ФВД с генотипом ECP434, которая свидетельствует о том, что активность ECP может быть важна для развития воспаления у курящих [263].

Анализ данных ряда эпидемиологических исследований предполагает существование нескольких фенотипов астмоподобных состояний. Разделение на фенотипы основано на возрасте возникновения/разрешения и частоте симптомов, а также на взаимосвязи этих симптомов с внешнесредовыми воздействиями, в том числе и респираторными инфекциями (что использовалось авторами приведенных выше исследований). Наиболее обоснованным, с точки зрения возможной этиологии и патогенетических механизмов, представляется выделение 3 фенотипов: 1-й фенотип – ранние проходящие свистящие хрипы (транзиторные) (до 3 лет); 2-й – свистящие хрипы в дошкольном и раннем школь-

19

Факторы риска: мужской пол, недоношенность, незрелость, низкий соц.- экон. статус, воздействие табачного дыма, низкая функция легких у матери, наличие других детей в семье

Рис. 1.4. Характеристика I фенотипа бронхообструкций у детей – «Ранняя транзиторная обструкция»

20

21

Генетическая и атопическая

предрасположенность

S.Saglani, 2010

Рис. 1.7. Эволюция фенотипов бронхообструкций у детей между первым и третьим годами

Дебют БА у детей чаще всего обусловлен контактом с аллергенами, реже бывает спровоцирован ОРВИ, а также другими неспеци-

фическими факторами [13, 71, 14, 8, 181, 197, 81, 247]. Рецидиви-

рующий БОС на фоне острой респираторной инфекции, необходимо дифференцировать с дебютом бронхиальной астмы, который у детей, особенно раннего возраста, часто совпадает с развитием интеркуррентного острого респираторного заболевания. ОРВИ у детей раннего возраста выступают наиважнейшими неспецифическими провокаторами приступов атопической бронхиальной астмы [71]. М.Р. Хаитовым и соавт. [117] показана значимость риновирусной инфекции в возникновении приступов атопической БА у детей и внедрен в клиническую практику ПЦР-диагностикум для детекции риновирусной инфекции. Показана роль человеческого метапневмовируса (hMPV) [318, 356, 404] и других респираторных вирусов / риносинтициального вируса (RSV), аденовируса, парагриппа, человеческого короновируса (HCoVNL63), человеческого бокавируса (HBoV) – в развитии БА и ее обострений у детей [252, 253, 255, 260, 150, 221, 243, 271, 303, 305, 354]. Отмечается возможная роль вакцинации в качестве причины дебюта БА у детей [193].

Клинический пример 1. Больная К., 8 мес. Основной диагноз: острый обструктивный бронхит (J20), второй эпизод, ДН 0–I. Сопут-

22

ствующие диагнозы: атопический дерматит, обострение. МАРС (дополнительная хорда в полости левого желудочка). Внутриутробная инфекция (цитомегаловирусная).

Анамнез заболевания. У ребенка второй эпизод БОС, возникший дома без явных признаков ОРВИ, без повышения температуры. Первый эпизод обструктивного бронхита имел место в возрасте 7 мес. на второй день ОРИ. Во время настоящего обострения дома получала амброксол. Госпитализирована службой СМП.

Анамнез жизни. Ребенок от V беременности (2 м/а), БА, угроза невынашивания, преэклампсия.

Роды III – кесарево сечение в 37 недель (масса – 2745 г, pост – 47 см). Скрининг на муковисцидоз – отрицательный.

Грудное вскармливание до 3 мес. Вакцинопрофилактика по возрасту. Аллергические высыпания на коже после приема картофеля. Аллергическая реакция на цефатоксим. У мамы поливалентная аллергия и бронхиальная астма, она не переносит Беродуал.

Перенесенные респираторные заболевания: на первом месяце – ОРВИ (госпитализация в ДБ №3), 2-сторонний острый средний отит. Контакт по туберкулезу отрицают.

В стационаре (I и II госпитализация) у ребенка отмечалось затяжное течение обструктивного бронхита с периодическим усилением БОС, особенно при нагрузке, с обилием влажных и свистящих хрипов с обеих сторон.

Лабораторные данные. ОАК: эритроциты – 4,1·1012/л, Нв –

117 г/л, ЦП – 28 пг, лейкоциты – 8,5·109/л, Эоз – 2%, пал. – 3%, сег-

мент. – 36%, лимфоциты – 51%, моноциты – 8%, СОЭ – 6 мм/ч; общий IgE – 15 МЕ/мл (норма до 30 МЕ/мл).

Терапия. Антибактериальная, небулайзерная с Беродуалом, противовирусные препараты и симптоматическое лечение. Отмечалась отрицательная реакция на ингаляцию р-ра Беродуала и Атровента через НБ – в виде усиления одышки. Максимальный терапевтический ответ получен при введении Дексаметазона и затем НБ с р-ром Пульмикорта (250 мкг 2 раза в сутки) курсом до 10 дней (в стацио-

23

наре). Эффект зависел от правильной техники проведения небулайзерной терапии.

Комментарий к клиническому случаю. У девочки имеется отя-

гощенная наследственность по БА с ранней манифестацией в виде атопического дерматита и обструктивных бронхитов на 1-м году, атопия, сенсибилизация. Симптомы заболевания проявляются и без признаков ОРИ. Таким образом, можно предположить, что данное клиническое наблюдение может соответствовать III фенотипу обструкций и риску развития БА.

С.В. Смирнова и соавт. [107] выделяет 2 патогенетические формы респираторного аллергоза– истинную аллергическую (РИА) и псевдоаллергическую (РПА), которые необходимо учитывать при диагностировании. Ранее было показано этими же авторами, что псевдоаллергия, независимо от ее клинических проявлений, развивается на фоне той или иной патологии гепатобилиарной системы (ГБС). С.В. Брезгина [13] выделяет 4 клинико-патогенетических варианта БА у детей: атопический, инфекционно-зависимый, сочетанный и «первичнопаторецепторный».

Ретроспективные исследования подтвердили, что недоношенность является фактором риска появления астмы [338]. Распространенность БА достоверно выше среди недоношенных девочек (соотношение 1:2,6), в частности у тех, которым потребовалась ИВЛ после родов (соотношение 1:3,7). Никаких подобных различий не было обнаружено у мальчиков. Недоношенность является фактором риска развития как обструктивного бронхита, так и астмы [167, 207, 226, 280, 157].

В исследовании Marga B.M. Bekkers [292] и соавт. установлено, что более высокие уровни магния в сыворотке крови ассоциируются с более низким риском развития бронхиальной астмы в 8 лет. Отмечена зависимость между уровнем дефицита витамина D и развитием БА.

Ожирение рассматривается как один из факторов риска развития БА детского возраста [185, 208, 355, 369, 407, 414].

24

В настоящее время выявлены некоторые внешнесредовые факторы, снижающие риск развития персистирующей астмы: контакт с другими детьми в раннем возрасте, контакт с домашними животными, контакт с сельскохозяйственными животными [240, 319, 163, 164, 279, 299, 326, 343, 359, 363, 378, 389, 413, 415, 416]. Важной проблемой является аллергический ринит, так как он позднее диагностируется в амбулаторной практике и истинная распространенность его не известна. По данным Т.Н. Биличенко [11], аллергический ринит выступает как фактор риска появления бронхиальных симптомов у детей и подростков.

Воздействие на материнский организм бытовой химии во время беременности ассоциируется с ранними (менее 18 месяцев) переходными в возрасте 18–30 месяцев, персистирующими и с поздним началом (более 30 месяцев) обструкциями / свистящим дыханием у детей без атопии, а также со снижением показателей FEV1 и FEF25–75% [250].

Обсуждается роль гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при бронхиальной астме у детей [14, 40, 39].

В последние годы в формировании бронхиальной астмы большое значение придается возбудителям микоплазмоза (Mycoplasma pneumoniae) и хламидиоза (Chlamydоphyla pneumoniae) [210, 272, 273].

Введение в организм ребенка большого количества антибактериальных препаратов в раннем детском возрасте может повышать риск развития астмы [196, 237, 327, 426]. Так, в большом проспективном исследовании (n=251 817) авторы изучали возможную дозозависимую связь между развитием БА и числом курсов АБ (0, 1–2, 3–4, более 4), которые получил ребенок за первые 12 месяцев жизни. Были получены убедительные доказательства того, что использование АБ в течение первого года жизни увеличивало риск развития БА у детей. Выявлена прямая корреляция между числом курсов АБ и повышенным риском заболевания, в том числе установлен дозозависимый эффект АБ на риск БА. Максимальная реализация риска БА под влиянием АБ имела место у детей 2–3 лет [205]. Исследование

KOALA (Child, Parent and Health: Lifestyle and Genetic Constitution),

25

при котором наблюдались 2764 семей, установило, что раннее применение АБ у младенцев ассоциировалось с последующим развитием рецидивирующего и/или пролонгированного свистящего дыхания в течение 2 лет жизни. Влияние АБ грудного молока было связано только с рецидивирующим свистящим дыханием, а вот развитие экземы и аллергической сенсибилизации вообще не ассоциировалось с ранним влиянием АБ.

Существует гипотеза, согласно которой увеличение случаев астмы связано с уменьшением использования ацетилсалициловой кисло-

ты у детей [408, 409].

Бронхиальная астма относится к хроническим заболеваниям, в связи с этим многие авторы указывают на продолжение заболевания во взрослом периоде [224, 180], однако другие отмечают и возможность выздоровления [225].

В продолжительном исследовании The Melbourne Asthma Study, имевшем своей целью проследить развитие астмы с детства до взрослого возраста, наблюдалось 396 детей в возрасте 7 лет с симптомами астмы, эпизодами свистящих хрипов, бронхитами и без таковых. Участники были разделены на несколько групп в зависимости от частоты встречаемости свистящих хрипов: 1-я – дети, никогда не имевшие свистящих хрипов; 2-я – дети, имевшие менее 5 эпизодов свистящих хрипов, связанных с респираторной инфекцией («легкий бронхит со свистящими хрипами»); 3-я – дети, имевшие 5 эпизодов и более свистящих хрипов, связанных с респираторной инфекцией («бронхит со свистящими хрипами»); 4-я – дети, имевшие свистящие хрипы, не ассоциированные с респираторной инфекцией («бронхиальная астма») и группа детей (5-я) с тяжелой астмой в возрасте 10 лет («тяжелая астма»), с началом симптомов в первые 3 года жизни, их персистированием в возрасте 10 лет и существенными изменениями функции внешнего дыхания (ФВД). Во всех группах каждые 7 лет проводили оценку выраженности симптомов, физикальное обследование, исследование ФВД с определением бронхиальной реактивности в тесте с гистамином, уровня эозинофи-

26

лов и общего IgE в крови, кожное аллерготестирование, а также фиксировали объем терапии. Далее были проанализированы исходы астмы к 42-м годам в зависимости от того, к какой группе был отнесен испытуемый в возрасте 7–10 лет. Оказалось, что не все дети «перерастают» астму. Кроме того, чем тяжелее астма у ребенка, тем меньше вероятность ее ремиссии во взрослом возрасте. Эти данные подтверждают предположение о преимущественной «стабильности перехода заболевания»: дети с легкой астмой во взрослом возрасте имеют ремиссию или легкое течение заболевания, тогда как дети с тяжелой астмой страдают персистирующей тяжелой астмой и по достижении совершеннолетия [123, 341, 372]. По данным P. Barnes [225], у значительного числа больных детей к моменту достижения зрелого возраста симптомы бронхиальной астмы полностью исчезают или проявляются значительно легче, однако надежных критериев, позволяющих предсказать длительность заболевания у маленьких детей, не существует. По мнению этого же автора, «вырастание» из астмы может произойти в любой период детства.

Таким образом, актуальность проблемы аллергии и бронхиальной астмы у детей сохраняет свое значение. Особенно важным на современном этапе являются уточнение распространенности астмоподобных симптомов среди детей и ранняя нозологическая расшифровка этого симптомокомплекса с учетом современных факторов риска.

27

Глава II

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РЕСПИРАТОРНЫХ

АЛЛЕРГОЗОВ И ПРЕДИКТОРЫ РИСКА

РАЗВИТИЯ И НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Необходимость разработки и внедрение в практику методов ранней диагностики БА подчеркиваются в основных руководствах по диагностике и лечению БА [79, 14].

Диагноз БА считается вероятным, когда периодически возникающие симптомы (кашель и/или свистящее дыхание) имеют связь с определенным аллергеном, физическими усилиями, раздражающими веществами, эмоциями, вирусной инфекцией, а также носят ночной или сезонный характер [89, 337]. Подтверждает данный диагноз наличие атопического анамнеза у ребенка и родителей [13, 79, 10, 14]. Эффективность антиастматических препаратов, особенно при остром БОС, аллергодиагностика, повторяемость симптомов подтверждают диагноз астмы. При проведении первичной диагностики БА у детей рекомендуется госпитализировать их в стационар при обострении болезни.

Более половины случаев персистирующей астмы начинается в возрасте до 3 лет [13, 4] и 80% – в возрасте до 6 лет, при этом если астма манифестирует до 3 лет, то она отличается большей тяжестью, более выраженной бронхиальной гиперреактивностью и значительным дефицитом роста функциональных показателей легких [298].

С этой целью первым этапом выяснения риска развития или постановки диагноза является анкетирование родителей и детей [108, 313, 13]. В то же время ранняя диагностика не может базироваться

28