5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_у_детей_маркеры_воспаления

делю просыпался ночью из-за симптомов астмы; 2–3 раза в неделю использовал короткодействующие бронхолитики (сальбутамол). В целом пациент отмечал, что ему лишь в некоторой степени удавалось контролировать астму за последние 4 недели. Итоговый результат теста составил 14 баллов. При объективном осмотре имелась заложенность носа. Кожные покровы чистые, смуглые. В зеве спокойно. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. По другим системам и органам вариант нормы.

Консультация ЛОР-врача: жалобы на постоянный насморк, заложенность носа отмечается по утрам и к вечеру, присутствуют приступы чихания на домашнюю пыль. Слизистая носа отечная, слегка гиперемирована с синюшным оттенком. Заключение: аллер-

гический риносинусит.

В ОАК: Эр. – 5,3·1012/л, НGB – 149 г/л, ЦП – 28 пг, тромбоциты – 247·109/л, лейкоциты – 5,4·109/л, эозинофилы – 6%, базофилы – 0%, палочкоядерные – 1%, сегментоядерные – 60%, лимфоциты – 30%, моноциты – 3%, СОЭ – 5 мм/час.

Суммарные антитела к возбудителям лямблиоза и токсокароза – отрицательные.

Мазок из носа на эозинофилы: эозинофильные гранулоциты – 20% и нейтрофильные – 80%. Уровень общего IgE составил

352 ME/мл, ECP – 26 мкг/л.

Уровень аллергоспецифических IgE-антител к аллергенам домашней пыли в сыворотке крови (использовалась диагностическая панель «HP1 – аллергены домашней пыли») составил более 100 ME/мл (нормальное значение – 0–1,0 ME/мл).

Иммунограмма (№ 24346): число лейкоцитов – 5,4·109/л, лимфоциты – 30%, абсолютное содержание – 2,3·109/л; Т-лимфоциты – 40%, абсолютное содержание – 0,92·109/л; В-лимфоциты – 9%, абсолютное содержание – 0,21·109/л; О-клетки – 51%, абсолютное содержание – 1,17·109/л; термостабильные (30 мин) Е-РОК – 38%, абсолютное содержание – 0,87·109/л; ранние (активные) Е-РОК – 19%, абсолютное содержание – 0,44·109/л; теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) – 32; теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) – 3, Тт-/ Тт+=10,6; контроль теоф. – 35; Т-клетки, чувствительные к гормонам тимуса (Т-акти-

129

вин), 1:10 – 29, 1:100 – 27. Процент фагоцитоза – 63%, фагоцитарное число – 1,21, фагоцитарный индекс – 1,92, IgA – 498,75 мг/дл (нормальное значение 70–400 мг/дл); IgG – 1394,6 мг/дл (нормальное значение 700–1600 мг/дл); IgМ – 126,5 мг/дл (нормальное значение 40–230 мг/дл); комплемент C3 – 88 мг/дл (нормальное значение 90–180 мг/дл); ЦИК – 42% (нормальное значение – 35–55%). Заключение: признаки иммунодефицитного состояния и аллергической настроенности. Сдвиги – преимущественно по клеточному звену иммунитета. Снижение относительного и абсолютного содержания Т- и В-лимфоцитов, повышение О-клеток, снижение относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов ранних (активных), снижение показателей пробы с Т-активином. Сдвиг иммунорегуляторного индекса в сторону аллергии. Проведено спирографическое исследование.

Заключение по спирограмме: умеренные обструктивные нарушения бронхиальной проходимости на уровне мелких и средних бронхов. Проба с беродуалом отрицательная.

Бронхиальная астма у больного на момент осмотра была расценена как среднетяжелая, персистирующая. Имеет место высокая сенсибилизация к аллергенам домашней пыли, отмечается высокая активность маркеров аллергического воспаления – общего IgE и ECP, выявляются лабораторные признаки дефицита клеточного звена иммунитета. Были рекомендованы мероприятия по устранению домашней пыли и назначен комбинированный препарат «Серетид 50/250» (сальметерол в комбинации с флютикозоном пропионатом) по 1 дозе 2 раза в день.

Повторный осмотр через 6 недель показал, что итоговый результат теста по контролю за астмой (АСТТМ) составил 20 баллов, что свидетельствует об улучшении контроля за клиническим течением БА. За предыдущие 4 недели ребенок отмечал у себя затрудненное дыхание один или два раза в неделю; 1–2 раза в неделю просыпался ночью из-за симптомов астмы; однако 2–3 раза в неделю продолжал использовать короткодействующие бронхолитики (сальбутамол). В целом пациент отмечал, что ему лучше удавалось контролировать астму за последние 4 недели.

130

Данный клинический пример показывает факторы риска возникновения и формирования персистирующей ее формы у данного пациента, кроме того, из клинического примера мы видим, что недостаточный контроль над астмой сопровождается изменениями со стороны показателей ФВД и повышением маркеров аллергического воспаления. Проводимая комбинированная ингаляционная терапия (сальметерол в комбинации с флютикозоном пропионатом) улучшила контроль над астмой, однако полного контроля пока достигнуть не удалось и требуется продолжение начатой терапии.

Клинический пример 2 . Больная П., 10 лет (дата рож-

дения 04.06.1996).

Аллергический риносинусит, круглогодичный, средней степени тяжести, сенсибилизация к домашней пыли. Гиперэозинофильный синдром. ДЖВП.

Девочка от первой беременности первых физиологических родов. Беременность протекала без особенностей. На первом году жизни грудное вскармливание. На первом году жизни были проявления экссудативно-катарального диатеза, была реакция на АКДС, на втором году жизни наблюдалась фтизиатром по поводу раннего периода первичного туберкулезного инфицирования. До 6 лет девочка развивалась нормально, у врачей по поводу заболеваний не наблюдалась, болела ОРВИ редко. В 2002 г. переехали в новую квартиру, где сделали ремонт, застелили всю квартиру ковролином. В этом году у девочки после перенесенной инфекции дыхательных путей появилась выраженная эозинофилия крови – 20% (абсолютное содержание – 2360 в 1 мкл), сопровожавшаяся симптомами синусита с эозинофилией в мазке слизистой носа (32%). В дальнейшем уровень эозинофилии крови колебался от 14 до 27%. В иммунограмме от 11.03.2003: эозинофилы – 27%, лимфоциты – 52%, абсолютное содержание лимфоцитов – 5,3·109/л; Т-лимфоциты – 62%, абсолютное содержание – 3,3·109/л; термостабильные (30 мин) Е-РОК – 43%, абсолютное содержание – 2,3·109/л; ранние (активные) Е-РОК – 63%, абсолютное содержание – 3,3·109/л; теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) – 47; теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) – 25, Тт-/ Тт+ – 1,88;

131

процент фагоцитоза – 54%; фагоцитарное число – 1,45, фагоцитарный индекс – 2,69; IgA – 1,8 г/л; IgG – 10,5 г/л; IgМ – 1,4 г/л; ЦИК – 98,9%.

Заключение: имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунитета. Пациентка была неоднократно обследована копроовоскопическим методом и с помощью ИФА на группу паразитозов и гельминтозов: на описторхоз, трихинеллез, токсокароз, фасциолез, эхинококкоз, альвеолококкоз, лямблии, энтеробиоз и аскаридоз. В мае-июне 2003 г. находилась в гельминтологическом центре г. Перми с диагнозом «токсокароз, висцеральная форма». Лабораторно подтвердить этот диагноз не удалось, была пролечена вермоксом в течение 7 дней. После лечения снижения эозинофилии крови не произошло – она сохранялась на высоком уровне – до 24%. Проконсультирована гематологом, поставлен диагноз лейкемоидная реакция по эозинофильному типу, неясного генеза. Исследование на антитела к ВПГ, ЦМВИ, хламидиоз и токсоплазмоз было отрицательным. Отмечалось параллельное увеличение общего IgE в крови – 403 МЕ/мл. Аллергообследование в 2003 г. методом кожных скарификационных проб показало умеренную сенсибилизацию к эпителию кошки, морской свинки, говядине, куриному яйцу, пшеничной муке, лимону. Была пролечена от лямблиоза, однако высокая эозинофилия сохранялась. Постепенно девочка стала предъявлять жалобы на заложенность носа, чихание, зуд в носовой полости, слизистые выделения из носа и легкую отечность лица. Клинические проявления и эозинофилия крови (снижалась до 9%) уменьшались на фоне приема антигистаминных препаратов. После прекращения приема антигистаминных препаратов симптомы аллергического ринита постепенно рецидивировали. В 2005 г. в период обострения исследован уровень аллергоспецифических IgE-антител к аллергенам с использованием панелей и индивидуальных аллергенов. Уровень аллергоспецифических IgE-антител

кдомашней пыли в сыворотке крови составил более 100 ME/мл (нормальное значение – 0–1,0 ME/мл), к плесневым грибкам – <0,1 ME/мл,

кэпителию кошки – 22,5 ME/мл, к эпителию собаки – <0,1 ME/мл и к аскариде – 1,0 ME/мл. В это же время отмечался выраженный эозинофильный лейкоцитоз – относительное содержание эозинофилов было 30% (абсолютное содержание – 2910 в 1 мкл), повышение обще-

132

го IgE в крови – 495 ME/мл. Была подтверждена сенсибилизация к домашней пыли, были рекомендованы мероприятия по удалению коллекторов пыли в квартире, обработка квартиры акарицидным средством – милбиолом, девочке назначен препарат ксизал (левоцетиризин – левовращающийся изомер цетиризина, более очищенный по сравнению с цетиризином). Через 3 недели уровень эозинофилии снизился до 16% (абсолютное содержание – 1168 в 1 мкл). В дальнейшем была проведена повторная обработка квартиры милбиолом и уже без приема антигистаминного препарата эозинофилия снизилась до 12%. Симптомов ринита не было. В мае родители начали ремонт в квартире с использованием различных синтетических материалов, что послужило причиной очередного обострения у девочки с увеличением эозинофилии до 13%, общего IgE в крови – до 425 ME/мл и уровня ECP – до 61 мкг/л. Ребенку вновьназначено противоаллергическое лечение.

Этот пример демонстрирует клинический вариант аллергоза с выраженными лабораторными сдвигами (уровень общего IgE и ECP крови) при небольших клинических проявлениях аллергического риносинусита. Клинический пример подчеркивает важность элиминации (что полностью не было сделано в данном случае) или уменьшения воздействия причинных аллергенов при лечении аллергоза и возможности современного лечения (применения левоцетиризина и милбиола).

В наших исследованиях мы изучали также уровень местных маркеров воспаления (эозинофилию назального секрета, эозинофилию и ECP в индуцированной мокроте). Оценку и исследование мазка слизистой носа проводили по методике, описанной выше.

Для изучения индуцированной мокроты образцы успешно можно получить у 60–80% детей школьного возраста с БА. Нужно отметить, что могут отмечаться низкая воспроизводимость исследования, небольшой риск бронхоконстрикции, а также временная и техническая затратность [222].

Авторы другого исследования уточнили, что воспроизводимость получения индуцированной мокроты у детей с тяжелой астмой от 6 до 18 лет составляет более 90%. Среднее содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте оказалось – 48%, моноцитов – 25,9%,

133

эозинофилов – 6,85 и лимфоцитов – 1,3%. Эозинофилия мокроты (более 3%) была обнаружена у 66% детей [238].

Я.И. Жаков, Ю.Л. Мизерницкий [97] и соавт. изучили цитологические сдвиги в индуцированной мокроте в качестве возможных маркеров аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхиального дерева. Обследованы 116 детей в возрасте от 1,5 до 18 лет, среди них 93 ребенка с БА легкой степени тяжести (80,2%), находившихся на лечении в детском аллергологическом центре МУЗ ГКБ №1 г. Челябинска.

Установлено, что преобладающими клетками в мокроте являлись макрофаги и нейтрофилы как в контрольной группе (n=23):

макрофаги – 46,9±5,85%; Нт – 48,6±5,54%; лимфоциты – 6,4±0,80%; Эоз – 0,4±0,17%, так и при БА: макрофаги – 49,1±3,01%; Нт – 33,8±2,64%; лимфоциты – 4,3±0,37%; Эоз – 12,8±2,16% (p=0,031).

Продемонстрировано достоверное преобладание Эоз в индуцированной мокроте детей с БА.

Также была выявлена корреляция между уровнем Эоз в индуцированной мокроте и в назальном секрете, что согласуется и с собственными данными авторов монографии. В этом же исследовании было выявлено, что при сочетании БА с атопическим дерматитом уровень Эоз мокроты и периферической крови достоверно выше по сравнению с группой детей, имеющих БА без атопического дерматита.

Забор индуцированной мокроты нами проводился согласно адаптированному к целям исследования протоколу Европейского респираторного общества (ERS) [172].

Протокол забора индуцированной мокроты у детей: индуцированная мокрота собиралась от больных старше 6 лет. Перед исследованием ингалировался сальбутамол в 1 дозе (100 мкг). Проводился мониторинг состояния ФВД (ПСВ или ОФВ1) до и после ингаляции гипертонического раствора NaCl (4,5%-ный р-р). Ингаляции выполнялись через компрессорный небулайзер «Бореал» в течение 20 минут. Полученная мокрота откашливалась пациентом в чашку Петри. Собранную индуцированную мокроту разводили физиологическим р-ром хлорида натрия и центрифугировали при скорости 2 000 об. в течение 3 минут.

134

Уровень ECP в образцах индуцированной мокроты определяли иммунохемилюминесцентным твердофазным пробирочным методом на автоматическом анализаторе «Immulite-1000». Выполняли цитологическое исследование мазков мокроты.

Углубленно обследованы пациенты с бронхиальной астмой (n=44), средний возраст которых составил 10,2±0,7 г. Проведены общеклиническое обследование, оценка контроля с использованием опросника АСТ и PAQOLO. Забор индуцированной мокроты проводили согласно протоколу Европейского респираторного общества (ERS). Изучали уровень эозинофилии и эозинофильного катионного протеина (ECP) индуцированной мокроты и эозинофилию носового секрета. Выполняли стандартное спирометрическое исследование на диагностическом комплексе SpiroUSB с использованием программы SPIDA и пикфлоуметрию.

18% обследованных были с тяжелой БА, 36% – со среднетяжелой, 18% – с легкой персистирующей и 28% – с легкой интермиттирующей. 41% детей с БА имели недостаточный контроль БА при анализе результатов АСТ-опросника, в возрасте старше 12 лет ни один пациент не достиг полного контроля над заболеванием.

Степень контроля БА по АСТ-тесту колебалась от 12 до 23, в среднем 19,2±0,8. Эозинофилия носового секрета составила 36,3±13,8%. Уровень ECP в индуцированной мокроте при БА колебался от 2,3 до 300 нг/мл, в среднем 59,1±23,1, 25- и 75-перцентили составили соответственно 15 и 43 нг/мл. В группе здоровых детей уровень ECP в индуцированной мокроте был равен 17,1±2,9, 25- и 75-перцентили составили соответственно 10 и 18,85 нг/мл (рис. 5.13).

Эозинофилия индуцированной мокроты при БА составила в среднем 25,1±12,2%, что характеризовало высокую активность аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхиального дерева у этих пациентов. Установлены взаимосвязи между ACT и эозинофилией назального секрета (r=–0,687303314, p<0,05), между эозинофилией индуцированной мокроты и эозинофилией назального секрета (r=0,769889, p<0,05), между возрастом больных БА и ECP мокро-

ты (r=–0,60759, p<0,05).

135

Рис. 5.13. Уровень эозинофильного катионного протеина

виндуцированной мокроте у больных с БА (n=44)

иу здоровых (n=15)

Висследовании Sorva и соавт. [383] подчеркивается, что уровень ECP индуцированной мокроты является более чувствительным для мониторирования БА у детей критерием по сравнению с ECP крови.

Клинический пример 3 . Больной С. (16 лет) впервые осмотрен в октябре 2008 г. Наблюдается с диагнозом «бронхиальная астма, атопическая, легкой степени, персистирующее течение».

Страдает бронхиальной астмой в течение 13 лет (диагноз установлен в 2001 г.). При осмотре жалоб не предъявляет, отмечает симптомы затрудненного дыхания при физической нагрузке, купирующиеся самостоятельно или после однократной ингаляции сальбутамола, потребность в β2-агонистах короткого действия 1 раз в 1–2 мес.; последнее обострение в сентябре 2008 г. протекало со значимым нарушением ФВД (на фоне ОРВИ). Базисную терапию получает нерегулярно, проведен курс беклазона 500 мкг/сут. в августе 2008 г., отменили самостоятельно без постепенного снижения дозы, несмотря на развитие в сентябре приступа бронхиальной астмы к базисной терапии не вернулись. При объективном обследовании: грудная клетка не деформирована, ЧД – 18 в мин, одышки и цианоза нет, в легких дыхание везикулярное, проводится равномерно, выдох свободный, без хрипов. Тест по контролю над астмой (АСТ) – 20. Опросник качества жизни PAQLQ – 5,3.

136

ЕСР (эозинофильный катионный протеин) в индуцированной мокроте – 2,34 нг/мл (вариант нормы). Мазок из носа на эозинофилию: Нт – 94%, эозинофилы – 1%. Кортизол слюны – 4,4 мг/дл (↑).

Данные спирограммы: ОФВ1 – 74%; ФЖЕЛ – 65%; МОС25 – 59%; МОС50 – 69%; МОС75 – 58%; индекс Тиффно – 74%; проба с бронхолитиком – отр.

Рекомендовано: соблюдение гипоаллергенной диеты и поддержание гипоаллергенного быта (согласно проведенному амбулаторно аллергообследованию); пикфлоуметрия ежедневно с ведением дневника, базисная терапия Ι ступени – ИГКС 200 мкг/сут. по беклометазону.

Повторно осмотрен в ноябре 2009 г. На момент осмотра жалоб нет. Эпизоды затрудненного дыхания при значительных физических нагрузках (занимается бодибилдингом), в целом переносимость физических нагрузок улучшилась, потребность в β2-агонистах короткого действия 1 раз в 3–4 мес. Получает беклометазон 200 мкг/сут. в течение года. Обращений за амбулаторной помощью по поводу обострений бронхиальной астмы в течение года не было.

Объективно: кожные покровы физиологической окраски. ЧД – 16 в мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, выдох не удлинен. Тест по конторолю над астмой (АСТ) – 22. Опросник качества жизни PAQLQ – 5,84. ЕСР – 29,75 нг/мл(↑).

Спирограмма: ОФВ1 – 75%; ФЖЕЛ – 85%; индекс Тифно – 89%;

МОС25 – 59%; МОС50 – 48%; МОС75 – 52%.

Этот клинический пример указывает на то, что результаты оценки разных характеристик БА у больного могут расходиться. Это, с одной стороны, указывает на улучшение клинических симптомов и функции внешнего дыхания, но с другой – на достаточно высокую активность аллергического воспаления. Эти факты необходимо учитывать при коррекции терапии в дальнейшем.

Клинический пример 4 . Больной В., 14 лет, впервые осмотрен нами в октябре 2008 г. Из анамнеза: бронхиальная астма с 2000 г. (длительность заболевания – 8 лет). Наблюдается с диагнозом «Бронхиальная астма, атопическая, среднетяжелая». При осмотре предъявляет жалобы на затрудненное дыхание, преимущественно в ночное время. Потребность в сальбутамоле – 1 раз в 2–3 дня. Ба-

137

зисная терапия – ИГКС – 500 мкг/сут. по беклометазону в течение 5 месяцев. Обьективно: кожные покровы физиологической окраски. ЧД – 20 в мин. Перкуторно без особенностей. Аускультативно дыхание жесткое, проводится во все отделы, выдох свободный, единичные сухие хрипы на выдохе. Тест по контролю над астмой АСТ – 12 баллов. Опросник качества жизни PAQLQ – 4,5.

ЕСР в индуцированной мокроте – 16,10 нг/мл (вариант нормы). Цитология мокроты: эозинофилы – 86%, нейтрофилы – 14%. Мазок из носа на эозинофилию: эозинофилы – 82%, нейтрофилы – 18%.

Спирограмма: ОФВ1 – 78%; ФЖЕЛ – 94%; МОС25 – 61%; МОС50 – 60%; МОС75 – 58%; проба с бронхолитиком – положительная.

Рекомендовано: гипоаллергенные диета и окружение, ежедневная пикфлоуметрия с ведением дневника самонаблюдения. В качестве препарата для базисной терапии рекомендован симбикорт в дозе 4,5/80 мкг по 2 дозы 2 раза в день длительно.

Повторно был осмотрен в ноябре 2009 года. В течение года получает симбикорт, последние 6 мес. в дозе 4,5/80 мкг 2 раза в день. Обострений за 2009 г. по амбулаторной карте не зафиксировано, потребность в β2-агонистах короткого действия – 2–3 в год (при контакте с причинно значимым аллергеном), ночных приступов нет, физическая активность не ограничена. При объективном обследовании: в легких дыхание везикулярное, хрипов нет, выдох не затруднен. АСТ-тест – 22 балла. Опросник качества жизни PAQLQ – 6,53.

ЕСР в индуцированной мокроте – 39,25 нг/мл (↑). Цитология мокроты: нейтрофилы – 95%, эозинофилы – 5%. Мазок из носа на эозинофилию: нейтрофилы – 69%, эозинофилы – 31%.

Спирограмма: ОФВ1 – 99%; ФЖЕЛ – 101%; МОС25 – 97%;

МОС50 – 98%; МОС75 – 86%.

При оценке состояния больного в динамике было выявлено: улучшение степени контроля бронхиальной астмы (хотя полного контроля достичь не удается), регресс клинических симптомов бронхиальной астмы, нормализация показателей ФВД, разнонаправленные изменения местного воспаления (снижение местной эозинофилии и повышенное содержание ECP в мокроте), повышение приверженности к лечению. Пациент продолжает наблюдение и лечение с мониторированием его состояния.

138