5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

1.Mianserin 30 mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC). Medicines.org.uk. https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/33601. Published 2019. Accessed August 25, 2019.

2.Hatzinger M., Hättenschwiler J. Traitement des troubles du sommeil // Forum Médical Suisse ‒ Swiss Medical Forum. 2001. doi:10.4414/fms.2001.04071.

3.Wainscott D.B., Lucaites V.L., Kursar J.D., Baez M., Nelson D.L. Pharmacologic characterization of the human 5-hydroxytryptamine2B receptor: evidence for species differences // J. Pharmacol. Exp. Ther. 276 (2): 720–7. doi:10.1007/pl00005133.

Patients // J Clin Psychopharmacol. 1997; 17(6): 467-471. doi:10.1097/00004714-199712000-00005.

16.Altamura A., Melorio T., Invernizzi G., Gomeni R. Influence of age on mianserin pharmacokinetics // Psychopharmacology (Berl). 1982; 78(4): 380-382. doi:10.1007/ bf00433747.

17.Funae Y., Kishimoto W., Cho T., Niwa T., Hiroi T. CYP2D in the Brain // Drug Metab Pharmacokinet. 2003; 18(6): 337-349. doi:10.2133/dmpk.18.337.

18.Eap C., de Mendonça Lima C., Macciardi F., Woggon B., Powell K., Baumann P. Steady State Concentrations of the Enantiomers of Mianserin and Desmethylmianserin in

ka M., Lee M.S. et al. International study on antidepressant prescription pattern at 20 teaching hospitals and major psychiatric institutions in East Asia: Analysis of 1898 cases from China, Japan, Korea, Singapore and Taiwan //Psychiatry Clin Neurosci. 2007; 61(5): 522-528. doi:10.1111/j.14401819.2007.01702.x.

5.Curson D., Hale A. Mianserin and agranulocytosis // BMJ. 1979; 1(6160): 378-379. doi:10.1136/bmj.1.6160.378.

6.Kuniyoshi M., Arikawa K., Miura C., Inanaga K. Panic anxietyafterabruptdiscontinuationofmianserin//Jpn.J.Psychiatry Neurol. 43(2): 155–9. doi:10.1111/j.1440-1819.1989. tb02564.x.

tabolizers of Debrisoquine // Ther Drug Monit. 1998; 20(1): 7-13. doi:10.1097/00007691-199802000-00002.

19.Thuerauf N., Lunkenheimer J. The impact of the CYP2D6-polymorphism on dose recommendations for current antidepressants // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006;256(5):287-293. doi:10.1007/s00406-006-0663-5.

20.Dahl M., Tybring G., Elwin C.E., Alm C., Andreasson K. et al. Stereoselective disposition of mianserin is related to debrisoquin hydroxylation polymorphism // Clin Pharmacol Ther. 1994; 56(2): 176-183. doi:10.1038/clpt.1994.121.

21.Spigset O., Hedenmalm K., Dahl M., Wiholm B., Dahlqvist R. Seizures and myoclonus associated with anti-

depressants: Relationship to Their Therapeutic and Adverse Effects. InBuckley P., Waddington J. Schizophrenia And Mood Disorders // London: Arnold; 2000: 67–84. ISBN 978- 0-7506-4096-1.

8. Müller G. Target Family-directed Masterkeys in Chemogenomics. In Kubinyi H., Müller G., Mannhold R., Folkers G. Chemogenomics in Drug Discovery: A Medicinal Chemistry Perspective // John Wiley & Sons; 2006: 25. ISBN 978-3-527-60402-9.

including CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms, and treatment with CYP2D6 inhibitors // Acta Psychiatr Scand. 1997; 96(5): 379-384. doi:10.1111/j.1600-0447.1997.tb09933.x.

22.Świechowski R., Jeleń A., Mirowski M., Talarowska M., Gałecki P. et al. Estimation of CYP3A4*1B single nucleotide polymorphism in patients with recurrent Major Depressive Disorder // Mol Genet Genomic Med. 2019: e669. doi:10.1002/mgg3.669.

23.Yamaguchi W., Shinkai T., Inoue Y., Utsunomiya K.,

leptics of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro // Eur J Pharmacol. 1984; 103(3-4): 197-204. doi:10.1016/0014-2999(84)90478-3.

ymorphism in the promoter region of the adrenergic α2A receptor gene and polydipsia in schizophrenia // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.

tivity of Tricyclic Antidepressants at Distinct Opioid Receptor Subtypes // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2009; 332(1): 255-265. doi:10.1124/ jpet.109.159939.

11.Dwivedi Y., Agrawal A.K., Rizavi H.S., Pandey G.N. Antidepressants reduce phosphoinositide-specific phospholipase C (PI-PLC) activity and the mRNA and protein expression of selective PLC beta 1 isozyme in rat brain // Neuropharmacology. 2002; 43(8): 1269-1279. doi:10.1016/ s0028-3908(02)00253-8.

12.Marshall R. The pharmacology of mianserin-an update // Br J Clin Pharmacol. 1983; 15(S2): 263S-268S. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb05874.x.

13.Ichikura D., Nawata S., Kohtama N., Tokunaga M., Hida N. et al. Clinical Pharmacokinetics of Mianserin Suppositories in Healthy Older Japanese Male Adults: A Pilot Study // Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019; 50(2): 23-30. doi:10.3999/ jscpt.50.23.

14.Truven Health Analytics | History and Information. Ibm.com. https://www.ibm.com/watson-health/learn/tru- ven-health-analytics.Published2019.AccessedAugust25,2019.

24.Wu W.-H., Huo S.-J., Cheng C.-Y., Hong C.-J., Tsai S.-J. Association Study of the 5-HT6 Receptor Polymorphism (C267T) and Symptomatology and Antidepressant Response in Major Depressive Disorders // Neuropsychobiology. 2001; 44(4): 172–175. doi:10.1159/000054938.

25.Losenkov I., Vyalova N., Simutkin G., Bokhan N., Ivanova S. An association of AKT1 gene polymorphism with antidepressant treatment response // The World Journal of Biological Psychiatry. 2015; 17(3): 239-242. doi:10.3109/15 622975.2015.1112921.

26.KalskaH.,PesonenU.,LehikoinenS.,StenbergJ.H., Lipsanen J., Niemi-Pynttäri J., Tuunainen A. Association between Neurocognitive Impairment and the Short Allele of the 5-HTT Promoter Polymorphism in Depression: A Pilot Study

//Psychiatry J. 2013; 2013: 1-6. doi:10.1155/2013/849346.

27.Kirchheiner J., Brøsen K., Dahl M.L., Gram L.F., Kasper S. et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages // Acta Psychiatr Scand. 2001; 104(3): 173-192. doi:10.1034/j.16000447.2001.00299.x.

28.Hayashi T., Nishikawa T., Koga I., Uchida Y., Hori-

son L., Kaneko S. The CYP2D6 Genotype and Plasma Concentrations of Mianserin Enantiomers in Relation to Therapeutic Response to Mianserin in Depressed Japanese

system in polydipsia in schizophrenic patients: a pilot study // Psychopharmacology (Berl). 1997; 130(4): 382-386. doi:10.1007/s002130050254.

Милнаципран (МНЦ) – ацетамид, ЛC из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), известное в РФ под торговым названием Иксел. В Европе и в РФ основным показанием к применению МНЦ является депрессивное расстройство [1]. Проявляя схожую активность с имипрамином, МНЦ обладает лучшей переносимостью. Однако по результатам крупного метаанализа, включавшем обследование более 1000 пациентов, различий между МНЦ и другими СИОЗС обнаружено не было, при этом сравнивались следующие параметры: эффективность терапии, частота отмены препарата (в том числе при отказе от лечения из-за побочных эффектов) и общая переносимость [2]. Аналогичные результаты были получены Nakagawa A. и соавт. в метаанализе, включавшем в общей сложности 16 рандомизированных исследований с участием более чем 2200 пациентов [3]. В сравнении же с ТЦА МНЦ обладает гораздо лучшей переносимостью. Так, значительно меньшее количество пациентов прекратили прием МНЦ в связи с развитием НР [4]. Также имеются доказательства эффективности применения МНЦ при социальной тревожности [5].Для терапии депрессивных расстройств МНЦ был впервые одобрен во Франции (1996г.), получив затем распространение более чем в 45 странах Европы. В 2003г. фирма CypressBioscience (США) приобрела эксклюзивные права на лицензию и продажу препарата. В 2009г. МНЦ не был одобрен FDA в качестве антидепрессанта, однако получил широкое распространение в терапии фибромиалгии [4]. Частота назначения среди страдающих депрессивным расстройством для МНЦ составляет в среднем 6,5% в странах восточной Азии [6], мало отличаясь от таковой в странах Европы [7], при этом отмечается тенденция к увеличению частоты назначения. Основным контингентом, принимающим препарат, является группа пожилых пациентов (более 65 лет), большую часть из которых составляют женщины. Среди НР у МНЦ чаще всего (≥5%) встречается обострение тревоги, бессонница, головная боль и тахикардия в начале лечения. В связи с тем, что антидепрессивное действие МНЦ обусловлено в основном за счет обратного захвата норадреналина, а не серотонина, гораздо реже возникают расстройства сексуальной сферы [8].

Механизм действия

МНЦ оказывает антидепрессивное действие путем ингибирования обратного захвата норадреналина и серотонина, в количественном отношении 3:1 соответственно [9]. На рецепторы дофамина, ацетилхолина, гистамина, а также на бензодиазепиновые, опиоидные и α1-адреноре- цепторы МНЦ значительного воздействия не оказывает [10].

Недавно было обнаружено, что левовращающий энантиомер МНЦ действует как ингибитор фермента BACE-1 (inhibitorofbeta-siteamylo idprecursorproteincleaving enzyme-1), играющего ключевую роль в формировании β-амилоидных бляшек.На основании этого МНЦ может быть потенциально полезен при лечении болезни Альцгеймера [11]. Данный аспект, а также минимальное влияние на проводящую систему сердца, делает МНЦ препаратом выбора для пожилых пациентов с депрессивным расстройством, чаще всего осложняющегося в пожилом возрасте заторможенностью и когнитивным дефицитом.

Лекарственная форма

МНЦ представлен исключительно в форме гидрохлорида. Это гидрофильное кристаллическое соединение белого цвета, назначаемое в основном перорально. В РФ МНЦ-гидрохлорид представлен единственно в форме капсул по 25 и 50мг [12].

Фармакокинетика

МНЦ хорошо адсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 85% и не зависит от приема пищи. С белками ПК связывается незначительно количество препарата (до 13%). Пиковая концентрация в ПК достигается спустя 2 часа после однократного приема внутрь [9]. Период полувыведения составляет 8ч, значительно не изменяясь даже при патологиях печени и почек, а также при возрастных изменениях. Основным путем элиминации является конъюгация с глюкуроновой кислотой (36%), а также выделение почками в неизменном виде (55%) или в форме N-дизэтил-МНЦ (8%) [13]. Показано, что система цитохрома P450 не участвует в метаболизме МНЦ [14].

211

чен у пациентов в Японии: носительство генотипа АА ассоциировано с отсроченным терапевтическим ответом [15].Та же исследовательская группа провела еще одно ассоциативное исследование носительства ОНВCOMT val158met и ОНВTH val81met с эффективностью терапии. Установлено, что носительство генотипа ОНВMet/MetCOMT val158met ассоциировано со скоростью наступления антидепрессивного эффекта [20], а также с высокой эффективностью светотерапии и депривацией сна при лечении биполярного аффективного расстройства [21]. Установлена ассоциация носительства аллели СОНВ гена рецептора норадреналина (ADRA2A) с терапевтическим ответом на МНЦ [19].

Ген BDNF Выявлено, что носительство генотипаG/AОНВ 196G>A (rs6265, Val66Met) ассоциировано с высокой эффективностью МНЦ [22]. Последующий метаанализ показал, что значимость данной ассоциации сохраняется для азиатской, но не для европейской популяции [23].

Ген SLC6A4 иHTR2A Как представитель класса СИОЗСиН, МНЦ в дозировке 100 мг/сут и более,

значительно ингибирует обратный захват серотонина [9]. Следовательно, можно предположить влияние носительство полиморфных вариантов генов, кодирующих синаптический транспорт (SLC6A4) и рецепцию (HTR2A) серотонина на выраженность терапевтического ответа. При изученииассоциации носительства генетических вариаций переносчика серотонина (5-HTTLPR) с выраженностью терапевтического ответа на МНЦ был получен отрицательный результат [15, 16]. Однако для пациентов, получавших СИОЗСиН по поводу депрессивного расстройства (в т.ч.МНЦ), были установлены следующие ассоциации с терапевтическим ответом для носительства ОНВ S-аллели (rs25531) гена SLC63A[18, 25], rs6313 T>C и rs7997012 G>A для HTR2A [26] (Табл.1).Предпринималась попытка выявления фармакогенетических маркеров безопасности терапии МНЦ. Изучение ассоциаций носительства полиморфных вариантов генов, кодирующих белки адренергической и серотонинергической системы с развитием НР при терапии МНЦ дало отрицательный результат [28].

1.\ Kasper S., Pletan Y., Solles A., Tournoux A. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression: a summary of clinical trial results // International Clinical Psychopharmacology. 1996; 11(4): 35–9. doi:10.1097/00004850-199609004-00005.

2.\ Papakostas G.I., Fava M. A meta-analysis of clinical trials comparing milnacipran, a serotonin--norepineph- rine reuptake inhibitor, with a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of major depressive disorder // European Neuropsychopharmacology. 2007; 17(1): 32–6. doi:10.1016/j.euroneuro.2006.05.001.

3.\ Nakagawa A., Watanabe N., Omori I.M., Barbui C., Cipriani A., McGuire H., Churchill R., Furukawa T.A. Nakagawa A. Milnacipran versus other antidepressive agents for depression // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009; 8(3): CD006529. doi:10.1002/14651858.CD006529. pub2.

4.\ Cording M., Derry S., Phillips T., Moore R.A., Wiffen P.J. Milnacipran for pain in fibromyalgia in adults // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; 10: CD008244. doi:10.1002/14651858.CD008244.pub3.

5.\ Higuchi T., Briley M. Japanese experience with milnacipran, the first serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor in Japan // Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2007; 3(1): 41–58. doi:10.2147/nedt.2007.3.1.41.

6.\ Uchida N., Chong M.Y., Tan C.H., Nagai H., Tanaka M., Lee M.S. et al. International study on antidepressant prescription pattern at 20 teaching hospitals and major psychiatric institutions in East Asia: Analysis of 1898 cases from China, Japan, Korea, Singapore and Taiwan // Psychiatry and clinical neurosciences. 2007; 61(5): 522-528. doi:10.1111/ j.1440-1819.2007.01702.x.

7.\ Bauer M., Monz B.U., Montejo A.L., Quail D., Dantchev N., Demyttenaere K. et al. Prescribing patterns of antidepressants in Europe: results from the Factors Influencing Depression Endpoints Research (FINDER) study // European Psychiatry. 2008; 23(1): 66-73. doi:10.1016/j.eurpsy.2007.11.001.

8.\ Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическоеруководство //Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.

9.\ Puozzo C., Panconi E., Deprez D. Pharmacology and pharmacokinetics of milnacipran // International Clinical Psychopharmacology. 2002; 17(1): S25–35. doi:10.1097/00004850-200206001-00004.

10.\ Moret C., Charveron M., Finberg J.P., Couzinier J.P., Briley M. Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclo- propane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug // Neuropharmacology. 1985; 24(12): 1211–9. doi:10.1016/0028-3908(85)90157-1.

11.\ Rizvi S.M., Shaikh S., Khan M., Biswas D., Hameed N., Shakil S. Fetzima (levomilnacipran), a drug for major depressive disorder as a dual inhibitor for human serotonin transporters and beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1 // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2014; 13(8): 1427–31. doi:10.2174/1871527313666141023145 703.

12.\ Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Милнаципран, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы» (недоступная ссылка). Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (24 июля 2008). — Типовая клинико-фармакологическая статья

213

tabolism of milnacipran in humans after oral administration of milnacipran hydrochloride // Drug Metabolism and Disposition. 2012; 40(9): 1723-1735. doi:10.1124/dmd.112.045120.

14.Puozzo C., Lens S., Reh C., Michaelis K., Rosillon D., Deroubaix X., Deprez D. Lack of interaction of milnacipran with the cytochrome p450 isoenzymes frequently involved in the metabolism of antidepressants // Clinical pharmacokinetics. 2005; 44(9): 977-988. doi:10.2165/00003088- 200544090-00007.

15.Yoshida K., Takahashi H., Higuchi H., Kamata M., Ito K.I., Sato K. et al. Prediction of antidepressant response to milnacipran by norepinephrine transporter gene polymorphisms // American Journal of Psychiatry. 2004; 161(9): 1575-1580.doi:10.1176/appi.ajp.161.9.1575.

16.Higuchi H. Prediction of antidepressant response to milnacipran and fluvoxamine using pharmacogenetical methods // Nihon shinkeiseishinyakurigakuzasshi= Japanese journal of psychopharmacology. 2010; 30(2): 71-76.

ders. 2010; 121(1-2): 68-72. doi:10.1016/j.jad.2009.05.017.

22.Yoshida K., Higuchi H., Kamata M., Takahashi H., Inoue K., Suzuki T. et al. The G196A polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene and the antidepressant effect of milnacipran and fluvoxamine // Journal of Psychopharmacology. 2007; 21(6): 650-656. doi:10.1177/0269881106072192.

23.Zou Y.F., Ye D.Q., Feng X.L., Su H., Pan, F. M., Liao F.F. Meta-analysis of BDNF Val66Met polymorphism association with treatment response in patients with major depressive disorder // European Neuropsychopharmacology. 2010; 20(8): 535-544. doi: 10.1016/j.euroneuro.2009.12.005.

24.Porcelli S., Fabbri C., Serretti A. Meta-analysis of serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HT- TLPR) association with antidepressant efficacy // European Neuropsychopharmacology. 2012; 22(4): 239-258. doi:10.1016/j.euroneuro.2011.10.003.

25.Takahashi H., Higuchi H., Sato K., Kamata M.,

sociation between major depressive disorder and the norepinephrine transporter polymorphisms T-182C and G1287A: a meta-analysis // Journal of affective disorders. 2013; 150(1), 23-28. doi:10.1176/foc.8.4.foc647.

18.Kim H., Lim S.W., Kim S., Kim J.W., Chang Y.H., Carroll B.J., Kim D.K. Monoamine transporter gene polymorphisms and antidepressant response in Koreans with late-life depression // Jama. 2006; 296(13), 1609-1618. doi:10.1001/ jama.296.13.1609.

19.Wakeno M., Kato M., Okugawa G., Fukuda T., Hosoi Y., Takekita Y. et al. The alpha 2A-adrenergic receptor gene polymorphism modifies antidepressant responses to milnacipran // Journal of clinical psychopharmacology. 2008; 28(5): 518-524. doi:10.1097/jcp.0b013e31818455fc.

20.Yoshida K., Higuchi H., Takahashi H., Kamata M., Sato K., Inoue K.et al. Influence of the tyrosine hydroxylase val81met polymorphism and catechol O methyltransferase val158met polymorphism on the antidepressant effect of milnacipran // Human Psychopharmacology. Clinical and Ex-

transporter polymorphisms (5-HTTLPR) and the MADRS Dysphoria, Retardation, and Vegetative Subscale scores in the treatment of depression // Neuropsychiatric disease and treatment. 2017; 13: 1463. doi:10.2147/ndt.s123708.

26.Lin J.Y., Jiang M.Y., Kan Z.M., Chu Y. Influence of 5-HTR2A genetic polymorphisms on the efficacy of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis // Journal of affective disorders. 2014; 168: 430-438. doi:10.1016/j.jad.2014.06.012.

27.Zou Y.F. Ye D.Q., Feng X.L., Su H., Pan F.M., Liao F.F. Meta-analysis of BDNF Val66Met polymorphism association with treatment response in patients with major depressive disorder // European Neuropsychopharmacology. 2010; 20(8): 535-544. doi:10.1016/j.euroneuro.2009.12.005.

28.Higuchi H., Takahashi H., Kamata M., Yoshida K. Influence of serotonergic/noradrenergic gene polymorphisms on nausea and sweating induced by milnacipran in the treatment of depression // Neuropsychiatric disease and treatment. 2009; 5: 393. doi:10.2147/ndt.s4369.

Пароксетин (ПКТ) — антидепрессант из группы производных фенилпиперидина, СИОЗС, обладающий выраженным анксиолитическим эффектом. Основным показанием к применению ПКТ является депрессивное расстройство [1]. Для ПКТ имеются доказательства эффективности в терапии социальной фобии [2], панического [3], генерализованного тревожного [4], обсессивно-компульсивного [5] и посттравматического стрессового расстройств [6].Первое

доклиническое испытание препарата состоялось в конце 70-х годов, спустя 20 лет он появился на рынке, став первым антидепрессантом, одобренным в США для лечения панического расстройства [7, 8]. В настоящее время он доступен как ЛС, в спектр применения которого входит негормональная терапия приливов при климаксе [9], коррекция преждевременной эякуляции и многие другие непрямые («off-label») показания [10, 11]. В последнюю декаду частота назначения

ПКТ имеет тенденцию к снижению, особенно среди группы молодых пациентов (до 25 лет), тем не менее ПКТ входит в десятку самых назначаемых препаратов из группы СИОЗС с частотой назначения варьирующей от 6 до 35% от общего количества назначений СИОЗС по странам Европы и США [12].

Наиболее значимыми НР для ПКТ являются: сексуальная дисфункция (более 70 случаев из 100 [13, 14]), тошнота (29%) и обострение суицидального поведения в группе лиц младше 25 лет. Благодаря достижениям фармакогенетики появилась возможность индивидуально оценить предрасположенность к перечисленным НР, в некоторых случаях риск поддается количественной оценке (табл. 2). Также ПКТ имеет весь спектр НР, свойственных его классу (приведен плацебо-контроль): диарея 12% (против 8%), запор 14% (против9%) сухость во рту 18% (против12%), сонливость 23% (против9%), бессонница 13% (против6%) [13]. ПКТ свойственен разветвленный путь метаболизма.Полиморфные варианты генов ферментной системы цитохромаP450 может существенно изменять кинетику ПКТ, делая ее нелинейной у предрасположенной группы лиц [20]. Персонализированный подход к оценке метаболического профиля пациента в этом случае позволит значительно снизить риск дозозависимых НР (табл. 1). Для ПКТ свойственен синдрома прекращения приема препарата, превосходящий по интенсивности таковой среди большинства СИОЗС [15, 16, 17]. Известно, что препарат ассоциирован с повышенным риском преждевременных родов [18, 19], что послужило поводом для серии фармакогенетических исследований, посвященных особенностям терапии ПКТ во время беременности и периода лактации (табл. 1).

Механизм действия

ПКТ оказывает антидепрессантный эффект, облегчая серотонинергическую нейротрансмиссию в ЦНС. Эффект достигается в результате ингибирующего воздействия на транспортёр серотонина (SERT), который обеспечивает обратный захват нейротрансмиттера из синаптической щели. По силе ингибирующего воздействия ПКТ превосходит сертралин и флуоксетин [21]. В больших концентрациях ПКТ способен ингибировать также обратный захват норадреналина (NET) [21, 22]. Фармакологический профиль препарата характеризуется незначительной аффинностью к α1, α2 и β-адренорецепторам, D1 и D2-рецепторам дофамина, H1-гистаминорецепторам и 5-HT1A, 5-HT2A и 5HT2C-рецепторам серотонина [23]. ПКТ проявляет клинически значимое сродство к М-холинер- гическим рецепторам и рецепторам 5-HТ2B[24, 25].

Лекарственные формы

ПКТ выпускают преимущественно в форме гидрохлорида – это белый порошок без запаха, плохо растворимый в воде. ПКТ назначают в таблетированной форме (в дозировках 10мг, 20мг, 30мг, 40мг), капсулированной (7,5мг) и в виде суспензий(10мг/5мл). Также выпускается в форме таблеток с замедленным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой (12,5мг,25мг, 37,5мг, Paxil CR) Известен также под торговым названием Паксил. [26].

Фармакокинетика

При пероральном введении ПКТ хорошо абсорбируется из ЖКТ. Благодаря эффекту первого прохождения через печень биодоступность составляет 30-60%. Пиковая концентрация (Cmax) достигается через 2-8 часов после приема внутрь и составляет примерно 60 нг/мл [27]. Скорость и полнота абсорбции не зависят от приема пищи, ПКТ можно принимать вместе с антацидами. Равновесная концентрация в ПК при ежедневном приеме достигается приблизительно через 7-14 дней. ПКТ на 95% связан с белками плазмы крови (ПК) и широко распространен по всему организму [28 29]. Метаболизируется препарат преимущественно в печени. Основными ферментам, участвующими в биотрансформации, являются изоформыцитохрома P450: CYP2D6 с участием CYP3A4 [30]. Большая часть ПКТ окисляется до ПКТ-катехина. В последующем метаболизм протекает преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой или сульфатной группой. Носительство полиморфных вариантов генаCYP2D6 может существенно изменять кинетику ПКТ, делая ее нелинейной: популяционное моделирование показало, что CYP3A4 и CYP1A2 с наибольшей вероятностью участвуют в метаболизме ПКТ у лиц с нарушенной активностью CYP2D6 [31].Около 64% от принятого количества препарата обнаруживается в моче, причем 2% в неизменном виде и 62% в форме метаболитов. Приблизительно 36% от общего количества ПКТ экскретируется с калом [10, 32].

Фармакогенетика

На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска маркеров.

1)Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ПКТ (табл. 1): геныферментовцитохромаP450 (CYP2D6, CYP1A2);

2)Фармакогенетические маркеры безопасности терапии ПКТ (табл. 2): геныизоформ рецептора серотонина (HTR1B, HTR2A, HTR3B), ABCB1переносчика или белка множественной лекарственной устойчивости (ABCB1), FKBP пролил

215

изомеразы-5 (FKBP5), MAM домена, содержащего гликозилфосфатидилинозитольный якорь 2(MDGA2);

3) Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ПКТ (табл. 3): гены переносчика серотонина (SLC6A4), рецептора серотонина 1А-под- типа (HTR1A), рецептора дофамина-3 (DRD3), нейротрофического фактор мозга (BDNF), глиального клеточного нейротрофического фактора (GDNF), адреномедуллина (ADM) и кате- хол-O-метилтрансферазы (COMT).

1. Фармакогенетические маркеры фармакоки-

нетики ПКТ

CYP2D6 Полученные результаты могут быть обобщены при рассмотрении различных метаболических фенотипов CYP2D6. Малые или неопределяемые концентрации ПКТ в сыворотке были свойственны сверхбыстрым метаболизаторам (СБМ) (имеющим генотипCYP2D6 *1/*2xN, *1/*1xN или *2/*2xN)

Таблица 1

[44]. В двух независимых исследованиях было обнаружено, что у пациентов, имеющих генотип CYP2D6 *1/*1xN (с двумя и более активными аллелями) крайне низкая эффективность терапии ПКТ [43]. Менее выраженные, однако существенные различия в фармакокинетических показателях наблюдались между БМ и ММ фенотипами. Эти результаты сопоставимы с обнаруженной Findling R.L. с соавт. закономерностью: при однократном приеме внутрь снижение клиренса ПКТ и увеличение AUC наблюдалось у ММ [38, 37]. Charlier С. с соавт. Подтверждают – повышенные концентрации ПКТ в ПК, увеличение среднего значения AUC [43], больший период полувыведения и снижение значений клиренса препарата обнаруживаются в стационарных условиях терапии только у ММ [36].Основным риском, сопряжённым с MM фенотипом, являются дозозависимые НР. Так, лекарственная терапия пациентов, характеризующихся как ММ, значительно чаще ос-

ложнялась сексуальной дисфункцией по сравнению с БМ [40]. Неоднозначны результаты, касающиеся ассоциации фенотипа с общим количеством НР [41]. Тем не менее ММ были ассоциированы отдельно с рядом наиболее часто встречающихся НПР (табл.1).ПКТ способен влиять на продолжительность гестаци-

онного срока, продолжительность и характер

родов [18, 19]. Особенности фармакокинетических показателей были получены Verves F. для ряда генотипов (*1/*4, *1/*5,*3/*4,*4/*4) [44]. У женщин с носительством аллельного варианта CYP2D6 (*1/*41) зарегистрирована высокая эффективность терапии ПКТ в поздний период беременности [42].

2. Фармакогенетические маркеры безопасности

терапии ПКТ

1. Лица, страдающие депрессией

HTR1B, FKBP5, ABCB1В исследовании PerroudN. и соавт.изучались клинические и генетические предикторы суицидального поведения при терапии ПКТ. Всего 11 генов-кан- дидатов были включены в анализ. Наиболее значимую ассоциацию с риском суицида продемонстрировали полиморфные варианты генов HTR1B (rs130058), FKBP5 (rs1360780) и ABCB1 (rs2032582). В дополнении к клиническим признакам, оценка генетических особенностей пациента способна сократить риск суицида на 60%, в случае своевременного назначения ААП или проведения психотерапии [62].

MDGA2, HTR2A, HTR3BПо данным MurphyGreer и Willky M SNV (rs6313) HTR2A может рассматриваться как маркер безопасности терапии ПКТ у лиц, страдающих депрессией. Носительство генотипа GG в двух независимых исследованиях было ассоциировано с большей частотой и выраженностью НР по сравнению с носитель-

Таблица 3

ством генотипа AA + AG [54, 59]. Данный маркер был исследован на предмет ассоциации с ПКТ-индуцированной тошнотой: в японской субпопуляции ассоциация не была установлена [60]. Однако в гене родственной изоформы рецептора HTR3B исследовательской группой Sugai T. была обнаружена ассоциация носительства генотипа AA (rs1176744) с риском развития тошноты среди пациентов с большим депрессивным расстройством при приеме ПКТ [49].Риск развития сексуальной дисфункцииповышается у носителей аллели A (rs1160351) гена MDR2, что обусловлено синергетическим действием в случае носительства двух дефектных аллелей CYP2D6 [62].

3) Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ПКТ

Гены ростовых факторов и их фактора транскрипции (BDNF и GDNF, CREB1)В патогенезе депрессии установлена роль ростовых факторов, дефицит которых особо выражен в гериатрической группе пациентов [63, 64]. Для некоторых представителей СИОЗС и ТЦА показано прямое

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.\ Sugarman M.A., Loree A.M., Baltes B.B., Grekin E.R., Kirsch I.The efficacy of paroxetine and placebo in treating anxiety and depression: a meta-analysis of change on the Hamilton Rating Scales // PLOS ONE. 2014 Aug; 9 (8): e106337. DOI:10.1371/journal.pone.0106337;

2.\ Manassis K. Paroxetine improves social anxiety disorder in children and adolescents // Evidence-Based Mental Health. 2005 June; 8 (2): 43. DOI:10.1136/ebmh.8.2.43;

3.\ Turner F.J. editor. Social Work Diagnosis in Contemporary Practice. NY: Oxford University Press; 2005.

4.\ Baldwin D., Woods R., Lawson R., Taylor D. Efficacy of drug treatments for generalised anxiety disorder: systematic review and meta-analysis // TheBMJ. 2011 Mar; d1199– d1199. DOI: 10.1136/bmj.d1199;

5.\ Germann D., Ma G., Han F., Tikhomirova A. Paroxetine Hydrochloride //Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology. 2013 May; 38: 367-406. DOI: 10.1016/B978-0-12-407691-4.00008-3;

6.\ Ipser J.C., Stein D.J. Evidence-based pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder (PTSD) //The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2012 Jan; 15(06): 825–840. DOI: 10.1017/CBO9780511910395.010;

7.\ Gibiino S., Serretti A. Paroxetine for the treatment of depression: a critical update //Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012 Feb; 13(3): 421–431. DOI: 10.1517/14656566.2012.652085;

8.\ Turner F.J. editor. Social Work Diagnosis in Contemporary Practice. NY: Oxford University Press; 2005.

9.\ Fischer A (June 28, 2013). “FDA approves the first non-hormonal treatment for hot flashes associated with menopause” (Press release). FoodandDrugAdministration.

10.\ US Food and Drug Administration. FDA News Release. FDA approves the first non-hormonal treatment for hot flashes associated with menopause. June 28, 2013. http:// www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ ucm359030.htm Accessed July 28, 2014.

11.\ Paroxetine Hydrochloride Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System PhPharmacists. URL:https://www.drugs.com/monograph/ paroxetine-hydrochloride.html ;

12.\ Joint Formulary Committee British national formulary: BNF 76 (76 ed.). London: Pharmaceutical Press; 2018.

13.\ Pamer C.A., Hammad T.A., Wu Y.T., Kaplan S., Rochester G., Governale L., Mosholder A.D. Changes in US antidepressant and antipsychotic prescription patterns during a period of FDA actions // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Feb; 19(2):158-74. DOI: 10.1002/pds.1886;

14.\ Paxil C.R. (paroxetine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Retrieved 22 November 2013. URL: https://reference. medscape.com/drug/paxil-brisdelle-paroxetine-342959;

219