5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

1.\ Oshiro Y., Sato S., Kurahashi N., inventors; Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, assignee. Carbostyril derivatives. United States patent US 5,006,528. 1991 Apr 9.

2.\ Casey A.B., Canal C.E. Classics in Chemical Neuroscience: Aripiprazole // ACS ChemNeurosci. 2017;8(6):1135– 1146. doi:10.1021/acschemneuro.7b00087.

3.\ Tuplin E.W., Holahan M.R. Aripiprazole, a drug that displays partial agonism and functional selectivity // Current neuropharmacology. 2017; 15(8):1192-207.doi:10.2174/15 70159x15666170413115754.

4.\ Ahmed T. BMS and Otsuka Extend Abilify Partnership // PharmaDeals Review. 2009. doi:10.3833/pdr. v2009i4.1088.

5.\ Pillay J., Boylan K., Carrey N., Newton A., Vandermeer B., Nuspl M. et al. Firstand Second-Generation Antipsychotics in Children and Young Adults: Systematic Review Update // Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). 2017;184. doi:10.23970/ahrqepccer184.

6.\ Marder S.R., McQuade R.D., Stock E., Kaplita S., Marcus R., Safferman A.Z. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, place- bo-controlled trials //Schizophr. Res. 2003;61(2-3):123– 136. doi:10.1016/S0920-9964(03)00050-1.

7.\ Bernagie C., Danckaerts M., Wampers M., De Hert M. Aripiprazole and Acute Extrapyramidal Symptoms in Children and Adolescents: A Meta-Analysis // CNS Drugs. 2016;30(9):807–818.doi:10.1007/s40263-016-0367-y.

8.\ Henderson J.B., Labbate L., Worley M., Labbate L., Worley M. A case of acute dystonia after single dose of aripiprazole in a man with cocaine dependence // Am. J. Addict. 2007;16(3):244. doi:10.1080/10550490701375343.

9.\ de Bartolomeis A., Tomasetti C., Iasevoli F. Update on the Mechanism of Action of Aripiprazole: Translational Insights into Antipsychotic Strategies Beyond Dopamine Receptor Antagonism // CNS Drugs. 2015;29(9):773–799. doi:10.1007/s40263-015-0278-3.

10.\ Shapiro D.A., Renock S., Arrington E., Chiodo L.A., Liu L.X., Sibley D.R. et al. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology // Neuropsychopharmacology. 2003;28(8): 1400–1411. doi:10.1038/sj.npp.1300203.

11.\ Инструкция по применению лекарственного препарата Абилифай®, согласованная с Минздравом России 28.01.2011 г., регистрационный номер ЛСР- 001812-281011.

12.\ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. Accessdata.fda.gov. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails2002. Published 2019. Accessed September 7, 2019.

13.\ Kim J.R., Seo H.B., Cho J.Y., Kang D.H., Kim Y.K., Bahk W.M. et al. Population pharmacokinetic modelling of aripiprazole and its active metabolite, dehydroaripiprazole, in psychiatric patients // Br J ClinPharmacol. 2008;66(6): 802–810. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03223.x.

14.\ Gründer G., Fellows C., Janouschek H., Veselinovic T., Boy C., Bröcheler A. et al. Brain and

J Psychiatry. 2008;165(8):988–995. doi: 10.1176/appi. ajp.2008.07101574.

15.\ Yokoi F., Gründer G., Biziere K., Stephane M., Dogan A.S., Dannals R.F. et al. Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride // Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 248–259. doi:10.1016/S0893-133X(02)00304-4.

16.\ Kirschbaum K.M., Müller M.J., Malevani J., Mobascher A., Burchardt C., Piel M.et al. Serum levels of aripiprazole and dehydroaripiprazole, clinical response and side effects // World J Biol Psychiatry. 2008;9(3): 212–218. doi:10.1080/15622970701361255.

17.\ Kubo M., Koue T., Inaba A., Takeda H., Maune H., Fukuda T., Azuma J. Influence of itraconazole co-administration and CYP2D6 genotype on the pharmacokinetics of the new antipsychotic ARIPIPRAZOLE //Drug MetabPharmacokinet. 2005;20(1): 55–64. doi:10.2133/dmpk.20.55.

18.\ Azuma J., Hasunuma T., Kubo M., Miyatake M., Koue T., Higashi K. et al. The relationship between clinical pharmacokinetics of aripiprazole and CYP2D6 genetic polymorphism: effects of CYP enzyme inhibition by coadministration of paroxetine or fluvoxamine //Eur J ClinPharmacol. 2012;68(1): 29–37. doi:10.1007/s00228- 011-1094-4.

19.\ Citrome L., Macher J.P., Salazar D.E., Mallikaarjun S., Boulton D.W. Pharmacokinetics of aripiprazole and concomitant carbamazepine // J ClinPsychopharmacol. 2007;27(3):279–283. doi:10.1097/jcp.0b013e318056f309.

20.\ Hoffmeyer S.O., Burk O., Von Richter O., Arnold H.P., Brockmöller J., Johne A. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2000;97(7):3473-3478.doi:10.1073/pnas.97.7.3473.

101

21.Wang R., Sun X., Deng Y.S., Qiu X.W. ABCB1 1199G> A Polymorphism impacts transport ability of P-gp-mediated antipsychotics // DNA and cell biology. 2018;37(4):325-9.doi:10.1089/dna.2017.4096.

22.Lisbeth P., Vincent H., Kristof M., Bernard S., Manuel M., Hugo N. Genotype and co-medication dependent CYP2D6 metabolic activity: effects on serum concentrations of aripiprazole, haloperidol, risperidone, paliperidone and zuclopenthixol // European journal of clinical pharmacology. 2016;72(2):175-84.doi:10.1007/s00228-015-1965-1.

23. Hendset M., Hermann M., Lunde H., Refsum H., Molden E. Impact of the CYP2D6 genotype on steady-state serum concentrations of aripiprazole and dehydroaripiprazole // European journal of clinical pharmacology. 2007;63(12):1147-51.doi:10.1007/s00228- 007-0373-6.

24.Kubo M., Koue T., Maune H., Fukuda T., Azuma J. Pharmacokinetics of aripiprazole, a new antipsychotic, following oral dosing in healthy adult Japanese volunteers: influence of CYP2D6 polymorphism // Drug metabolism and pharmacokinetics. 2007;22(5):358-66.doi:10.2133/ dmpk.22.358.

25.Hendset M., Molden E., Knape M., Hermann M. Serum concentrations of risperidone and aripiprazole in subgroups encoding CYP2D6 intermediate metabolizer phenotype // Therapeutic drug monitoring. 2014;36(1):8085.doi:10.1097/ftd.0000000000000018.

26.Korade Z., Genaro-Mattos T.C., Tallman K.A., Liu W., Garbett K.A., Koczok K. et al. Vulnerability of DHCR7+/− mutation carriers to aripiprazole and trazodone exposure // Journal of lipid research. 2017;58(11):2139-46. doi:10.1194/jlr.m079475.

variations and clinical factors on aripiprazole efficacy in schizophrenic patients // Journal of psychiatric research. 2009;43(6):600-6.doi:10.1016/j.jpsychires.2008.09.005.

28.Nagai G., Mihara K., Nakamura A., Suzuki T., Nemoto K., Kagawa S. et al. Prolactin concentrations during aripiprazole treatment in relation to sex, plasma drugs concentrations and genetic polymorphisms of dopamine D 2 receptor and cytochrome P 450 2 D 6 in Japanese patients with schizophrenia // Psychiatry and clinical neurosciences. 2012;66(6):518-24.doi:10.1111/j.1440- 1819.2012.02391.x.

29.Hattori S., Suda A., Kishida I., Miyauchi M., Shiraishi Y., Fujibayashi M. et al. Effects of ABCB1 gene polymorphisms on autonomic nervous system activity during atypical antipsychotic treatment in schizophrenia // BMC Psychiatry. 2018;18(1):231. doi: 10.1186/s12888-018- 1817-5.

30.Malhotra A.K., Correll C.U., Chowdhury N.I., Müller D.J., Gregersen P.K., Lee A.T. et al. Association between common variants near the melanocortin 4 receptor gene and severe antipsychotic drug–induced weight gain // Archives of general psychiatry. 2012; 69(9):904-12.doi:10.1001/ archgenpsychiatry.2012.191.

31.Monteleone P., Milano W., Petrella C., Canestrelli B., Maj M. Endocannabinoid Pro129Thr FAAH functional polymorphism but not 1359G/A CNR1 polymorphism is associated with antipsychotic-induced weight gain // Journal of clinical psychopharmacology. 2010;30(4):441-5.doi:10.1097/jcp.0b013e3181e742c5.

32.Serretti A., Pae C.U., Chiesa A., Mandelli L., De Ronchi D. Influence of TAAR6 polymorphisms on response to aripiprazole // Progress in Neuro-Psychopharmacology

6.3. Фармакогенетика галоперидола

Галоперидол (ГПД) относится к АП Iгенерации(типичным) и представляет собой бутирофенон с гидроксильной группой, который служит как донором, так и акцептором водородной связи и соответствуют высокой биологической активности препарата у людей [1]. ГПД был впервые синтезирован в 1958 году, прошел клинические испытания и стал широко использоваться для лечения шизофрении, биполярного аффективного расстройства, депрессии, тревоги и синдрома дефицита внимания и гиперактивности [2, 3].ГПД назначают для купирования тошноты и рвоты, хореи, связанной с болезнью Гентингтона, обсессивно-компульсивного расстройства [4]. Частота назначения ГПД в странах Европы по данным метаанализа 2016 года в среднем составляет 2,3 (на 1000 человек населения в год)[5]. Почти у 50% пациентов, получающих ГПД при шизофрении, регистрируются ЭПС: дистонию (скручивание, повторяющиеся сокращения мышц), паркинсонизм (медлительность движений, тремор и ригидность мышц), акати-

зию (беспокойство) и дискинезию (непроизвольные движения) [6].

Из-за низкого сродства к М-холинорецепто- рам ГПД не склонен вызывать антихолинергические эффекты, регистрируемые при приеме других АП, таких как клозапин, тиоридазин, оланзапин и хлорпромазин [7]. Однако он может вызывать гиперпролактинемию [8]. В отличие от других АП, ГПД оказывает меньшее влияние на увеличение веса, что обусловлено низким сродством препарата к гистаминовым рецепторам H1 [9]. ГПД может вызывать дисфорию [10]. При приеме ГПД были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и внезапная смерть. Эффективность в терапии продуктивной симптоматики ГПД оценивается чаще равной или превосходящей таковую у кветиапина и оланзапина [11,12].

Механизм действия

ГПД известен своим высокоаффинным антагонизмом к дофаминовым рецепторам D2, с дополнительной антагонистической активностью

Фармакокинетика

ГПД обладает способностью проникать через ГЭБ [21]. Биодоступность при пероральном приеме составляет 60% [22].Связывается с белками ПК примерно 92% с периодом полувыведения из ПК через 14 ч после внутривенного введения и 24 ч после перорального введения [23]. При внутримышечной инъекции период полураспада составляет 21 ч [24]. Максимальная концентрация (Cmax) после пероральной или внутримышечной инъекции составляет 1-2 нг/мл [25].Уровень ГПД в мозге варьирует в зависимости от продолжительности лечения и дозы [26]. Соотношение концентрации ГПД в головном мозге к концентрации в ПК составляет около 20 [27]. ГПД-де-

Фармакогенетика

В настоящее время выделяют следующие направления поиска фармакогенетических маркеров эффективности и безопасности ГПД.

1.Фармакогенетические маркеры безопас ности и эффективности терапии ГПД (табл. 1): гены рецептора меланокартина (MC4R), каннабиноидного рецептора (CNR1), амидгидролазы жирных кислот (FAAH), переносчика серотонина (SLC6A5), лафорин фосфатазы (EPM2A) и АТФ-связывающего кассетного транспортера (ABCB5), рецептора серотонина (HTR2A).

2.Фармакогенетические маркеры фармакоки нетики ГПД (табл. 2): ген изоформы цитохрома Р450 (CYP2D6).

103

[67]. Установлено, что пациенты, страдающие шизофренией, с генотипом СС имеют повышенную чувствительность к ГПД по сравнению с пациентами с генотипами СТ и ТТ [49].

ABCB5 Изменения в гене, кодирующем АТФ-связывающий кассетный транспортер(ABCB5), влияют на проявления НР, вызванными ГПД. ABCB5 представляет собой белок, который перемещает молекулы через клеточные мембраны. ABCB5экспрессируется в капиллярах ГЭБ, а также в клетках Пуркинье мозжечка, которые помогают контролировать преднамеренные движения. Установлено, что специфическая аллель, которая снижает активность ABCB (rs17143212), связана с ГПД-индуцированными ЭПС в течение первых нескольких дней лечения. У пациентов с генотипом СТ регистрируются более выраженные ЭПС(паркинсонизм, дискинезия и акатизия) на 1, 3 и 7-й день лечения по сравнению с пациентами с генотипом СС[50].

5-HTR2А У пациентов с шизофренией, имеющих аллель G ОНВ -1438A/G гена5-HTR2А, кодирующего рецептор 5-HTR2А, регистрировалась высокая эффективность терапии АПI генерации, главным образом ГПД [51, 83].

2. Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики ГПД

CYP2D6 Фермент системы цитохрома P450 CYP2D6участвует в метаболизме АП и влияет на их уровень в ПК. Ген CYP2D6имеет 105 описанных аллельных вариантов [72, 73]. ММ имеют две измененные аллели CYP2D6, тогда как БМ имеют одну или две функциональных аллели (гетеро- и гомозиготный БМ соответственно).Группу БМ можно далее разделить на БМ с медленной активностью (БМ-s) и БМ с гомозиготной быстрой активностью (БМ-f). В подгруппе БМ может быть идентифицирован дуплицированный/

Таблица 2

мультидуплицированный функциональный ген CYP2D6, что приводит к варианту СБМ. JohanssonJ. сгруппировал пациентов по генотипам CYP2D6 и фенотипам на 6 категорий: ММ (*4/*4, *3/*4, *4/*6, *4/*4), ПМ (*4/*41, *10/*10), БМ-s (*1/*3, *1/*4, *1/*5, *2/*3, *2/*4, *2/*5, *4/*35, *1/*10, *1/*41, *2/*41), БМ-f (*1/*1, *1/*2, *1/*35, *2/*2, *5/*35) и СБМ (*1/*2xN, *1/*35xN, *2/*2xN, *2/*35xN) [75].Пациенты с нефункциональными аллелями (*3 или *4) имеют сниженный метаболизм (более высокую концентрацию: соотношение доз) по сравнению с пациентами с *1/*1 генотипом [70].

Распространенность носительства полиморфных вариантовCYP2D6 отличается среди этнических групп. В популяциях азиатского происхождения аллелиCYP2D6 *3 и *4 встречаются редко, и аллельCYP2D6 *10 является наиболее распространенной в отличие от европейской популяции [76]. Средняя частота аллели *10 у азиатов оценена как 0,41 [77]. Пациенты – носители генотипа *10/*10 c зависимостью от никотина, имели значительно более высокие отношения концентрация/доза, чем пациенты, которые не имели зависимости от никотина. Пациенты с зависимостью от никотина без генотипа *10/*10 имели значительно более низкие соотношения концентрация/доза, чем пациенты без зависимости от никотина, т.е. влияние курения на метаболизм ГПД зависит от генотипа CYP2D6 [69]. У пациентов – носителей аллели *10 метаболизм/клиренс ГПД может быть ниже по сравнению с пациентами, имеющими две полностью функциональные аллели (*1/*1). Другие исследования показали, что носительство аллели *10 не связано со снижением метаболизма/клиренса ГПД по сравнению с носительством двух полностью функциональных аллели (*1/*1) (табл. 2) [69].

1.Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings //Advanced Drug Delivery Reviews. 1997; 23(1-3): 3-25. doi:10.1016/s0169-409x(96)00423-1.

2.Lopez-Munoz F., and Alamo C. The consolidation of neuroleptic therapy: Janssen, the discovery of haloperidol and its introduction into clinical practice // Brain Research Bulletin. 2009; 79(2): 130−141.doi:10.1016/j.brainresbull.2009.01.005.

9. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M., Chandler L.P., Cappelleri J.C., Infante M.C., Weiden P.J. Antipsychot- ic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis //The American Journal of Psychiatry. 1999; 156(11): 1686−1696.doi:10.1176/ajp.156.11.1686.

10. King D.J., Burke M., Lucas R.A. Antipsychotic drug-induced dysphoria //British Journal of Psychiatry. 1995; 167(04): 480−482. doi:10.1192/bjp.167.4.480.

11. Whale R., Harris M., Kavanagh G., Wickramasinghe V., Jones C.I., Marwaha, S. et al. Effectiveness of antipsy-

ney R.M., Stafford R.S. Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United States, 1995 −2008 // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2011; 20(2): 177 −184. doi:10.1002/pds.2082.

4.Burt D.R., Creese I., Snyder S.H.Antischizophrenic drugs: chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain // Science 196(4287): 326 −328.doi:10.1126/science.847477.

5.Oteri A., Mazzaglia G., Pecchioli S., Molokhia M., Ulrichsen S.P., Pedersen L. et al. Prescribing pattern of antipsychotic drugs during the years 1996–2010: a population based database study in Europe with a focus on torsadogenic drugs //British journal of clinical pharmacology. 2016;82(2): 487-497.doi:10.1111/bcp.12955.

6.Boyer W.F., Bakalar N.H., Lake C.R. Anticholinergic prophylaxis of acute haloperidol-induced acute dystonic reactions //Journal of Clinical Psychopharmacology. 1987; 7(3): 164−166. PMID:3597801.

7.Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects //The Journal of Clinical Psychiatry60 (10): 5−14.PMID:10340682.

8.Volavka J., Czobor P., Cooper T.B., Sheitman B., Lindenmayer J. P., Citrome L. et al. Prolactin levels in schizophrenia and schizoaffective disorder patients treated with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol //

The Journal of Clinical Psychiatry. 2004; 65(1): 57−61.doi. org/10.4088/JCP.v65n0109.

study //BJPsych Open. 2016;2(5): 323-329.doi:10.1192/ bjpo.bp.116.002766.

12.Crespo-Facorro B., de la Foz V.O.G., Suarez-Pinil- la P., Valdizan E.M., Pérez-Iglesias R., Amado-Señaris, J.A. et al. Effects of aripiprazole, quetiapine and ziprasidone on plasma prolactin levels in individuals with first episode nonaffective psychosis: Analysis of a randomized open-label 1 year study //Schizophrenia research. 2017;189: 134-141. doi:10.1016/j.schres.2017.01.046.

13.Kapur S., Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis //American Journal of Psychiatry. 2001; 158(3): 360–369. doi:10.1176/appi. ajp.158.3.360.

14.Snyder S., Greenberg D., Yamamura H.I.Antischizophrenic drugs and brain cholinergic receptors. Affinity for muscarinic sites predicts extrapyramidal effects //Archives of General Psychiatry. 1974; 31(1): 58. doi:10.1001/archpsyc.1974.01760130040006.

15.Gingrich J.A., Caron M.G. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors //Annual Review of Neuroscience. 1993. 16(1): 299–321. doi:10.1146/annurev. ne.16.030193.001503.

16.Beaulieu J., Gainetdinov R.R., Caron M.G. The Akt– GSK-3 signaling cascade in the actions of dopamine.Trends in Pharmacological Sciences 28(4): 166–172. doi:10.1016/j. tips.2007.02.006.

17.\ Masri B., Salahpour A., Didriksen M., Ghisi V., Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Antagonism of dopamine D2 receptor/beta-arrestin 2 interaction is a common property of clinically effective antipsychotics //Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008 105(36), 13656–13661. doi:10.1073/pnas.0803522105.

18.\ Porcelli S., Balzarro B., Lee S.-J., Han C., Patkar A.A., Pae C.-U.,Serretti A. PDE7B, NMBR and EPM2A Variants and Schizophrenia: A Case-Control and Pharmacogenetics Study // Neuropsychobiology. 2016;73(3):160–168. doi:10.1159/000445295.

19.\ Dalwadi D.A., Kim A.,Schetz J.A. Activation of the Sigma-1 receptor by haloperidol metabolites facilitates brain-derived neurotrophic factor secretion from human astroglia// Neurochemistry International. 2017; 105: 21–31. doi:10.1016/j.neuint.2017.02.003.

20.\ МашковскийМ. Д. Лекарственныесредства. М.: НоваяВолна, 2005. 1164c.

21.\ Basak S.C., Gute B.D.,Drewes L.R. Predicting blood-brain transport of drugs: a computational approach //Pharmaceutical Research. 1996; 13(5), 775– 778. doi:10.1023/a:1016064003554.

22.\ Holley F.O., Magliozzi J.R., Stanski D.R., Lombrozo L., Hollister L.E. Haloperidol kinetics after oral and intravenous doses //Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1983; 33(4), 477–484. doi:10.1038/clpt.1983.65.

23.\ Forsman A., Ohman, R. Studies on serum protein binding of haloperidol // Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental. 1977; 21(2): 245-255. PMID:403060.

24.\ Cressman W.A., Bianchine J.R., Slotnick V.B., Johnson P.C., Plostnieks J. Plasma level profile of haloperidol in man following intramuscular administration //European Journal of Clinical Pharmacology. 1974; 7(2), 99– 103. doi:10.1007/bf00561322.

25.\ Lin K.M., Poland R.E., Lau J.K., Rubin R.T. Haloperidol and prolactin concentrations in Asians and Caucasians // Journal of Clinical Psychopharmacology. 1988; 8(3), 195201. doi:10.1097/00004714-198806000-00008.

26.\ Kornhuber J., Schultz A., Wiltfang J., Meineke I., Gleiter C.H., Zochling R. et al. Persistence of haloperidol in human brain tissue //American Journal of Psychiatry. 1999; 156(6), 885–890. doi:10.1176/ajp.156.6.885.

27.\ Zhang G., Terry A.V., Bartlett M.G. Sensitive liquid chromatography/tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of olanzapine, risperidone, 9-hydroxyrisperidone, clozapine, haloperidol and ziprasidone in rat brain tissue //Journal of Chromatography B. 2007; 858(1-2), 276–281. doi:10.1016/j.jchromb.2007.08.007.

28.\ Nambu K., Miyazaki H., Nakanishi Y., Oh-e Y., Matsunaga Y., Hashimoto M. Enzymatic hydrolysis of haloperidol decanoate and its inhibition by proteins //Biochemical Pharmacology. 1987; 36(10), 1715–1722. doi:10.1016/0006- 2952(87)90058-x.

29.\ Jann M.W., Ereshefsky L., Saklad S.R. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics //Clinical Pharmacokinetics. 1985; 10(4), 315–333. doi:10.2165/00003088- 198510040-00003.

30.\ Gelders Y.G., Reyntijens A.J., Ash C.W., Aerts T.J. 12-month study of haloperidol decanoate in chronic schizophrenic patients //International Pharmacopsychiatry. 1982; 17(4), 247–254. doi:10.1159/000468581.

31.\ Forsma A., Ohman R. Pharmacokinetic studies on haloperidol in man // Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental. 1976; 20(3): 319-336. PMID:822989.

32.\ Oida T., Terauchi Y., Yoshida K., Kagemoto A., Sekine Y. Use of antisera in the isolation of human specific conjugates of haloperidol // Xenobiotica. 1989; 19:781–793.doi: 10.3109/00498258909042315.

33.\ Forsman A., Folsch G., Larsson M., Ohman R. On the metabolism of haloperidol in man //CurrTher Res. 1977;21:606– 617.doi:10.1016/b978-0-08-023089-4.50064-8.

34.\ Forsman A, Larsson M. Metabolism of haloperidol. CurrTher Res.1978;24:567–568. doi.org/10.1080/03772063. 1978.11451753.

35.\ Eyles D.W., McLennan H.R., Jones A., McGrath J.J., Stedman T.J., Pond S.M. Quantitative analysis of two pyridinium metaobolites of haloperidol in patients with schizophrenia //Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1994; 56(5), 512–520. doi:10.1038/clpt.1994.172.

36.\ Inaba T., Kalow W., Someya T., Takahashi S., Cheung S.W., Tang S.W. Haloperidol reduction can be assayed in human red blood cells //Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 1989; 67(11), 1468– 1469. doi:10.1139/y89-237.

37.\ Tyler M.W., Zaldivar-Diez J., Haggarty S.J. Classics in chemical neuroscience: haloperidol //ACS Chemical Neuroscience/. 2017;8(3), 444-453.doi:10.1021/acschemneu- ro.7b00018.

38.\ Kato Y., Nakajima M., Oda S., Fukami T., Yokoi T. Human UDP-glucuronosyltransferase isoforms involved in haloperidol glucuronidation and quantitative estimation of their contribution //Drug Metabolism and Disposition. 2011; 40(2), 240–248. doi:10.1124/dmd.111.042150.

39.\ Kudo S., Odomi M. Involvement of human cytochrome P450 3A4 in reduced haloperidol oxidation // European Journal of Clinical Pharmacology. 1998; 54(3), 253– 259. doi:10.1007/s002280050455.

40.\ Shin J.G., Kane K., Flockhart D.A. Potent inhibition of CYP2D6 by haloperidol metabolites: stereoselective inhibition by reduced haloperidol //British Journal of Clinical Pharmacology. 2008; 51(1), 45–52. doi:10.1046/j.13652125.2001.01313.x.

41.\ Brockmoller J., Kirchheiner J., Schmider J., Walter S., Sachse C., Muller-Oerlinghausen B., Roots I. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment //Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2002; 72(4), 438– 452. doi:10.1067/mcp.2002.127494.

42.\ Tyndale R.F., Kalow W., Inaba T. Oxidation of reduced haloperidol to haloperidol: involvement of human P450 IID6 (sparteine/ debrisoquine monooxygenase) // British Journal of Clinical Pharmacology. 1991; 31(6): 655-660. PMID:1867960.

43.\ Lane H.Y., Lin H.N., Hu O.Y., Chen C.C., Jann M.W., Chang W.H. Blood levels of reduced haloperidol versus clinical efficacy and extrapyramidal side effects of haloperidol //Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 1997; 21(2), 299–311. doi:10.1016/s0278- 5846(97)00007-9.

44.\ Wright A.M., Bempong J., Kirby M. L., Barlow R. L., Bloomquist J. R. Effects of haloperidol metabolites on neurotransmitter uptake and release: possible role in neurotoxicity and tardive dyskinesia //Brain Research. 1998; 788(1-2), 215–222. doi:10.1016/s0006-8993(97)01551-5.

45.\ Czerwensky F., Leucht S., Steimer W. MC4R rs489693: a clinical risk factor for second generation anti- psychotic-related weight gain? // The international journal of neuropsychopharmacology, 2013. 16(09): 2103-2109. doi:10.1017/s1461145713000849.

46.\ Tiwari A.K., Brandl E.J., Zai C. C., Goncalves V. F., Chowdhury, N. I., Freeman, N. et. al. Association of orexin receptor polymorphisms with antipsychotic-induced weight gain //The World Journal of Biological Psychiatry. 2015;17(3), 221-229.doi:10.3109/15622975.2015.1076173.

47.\ Monteleone P., Milano W., Petrella C., Canestrelli B., Maj M. Endocannabinoid Pro129Thr FAAH Functional Polymorphism But Not 1359G/A CNR1 Polymorphism Is Associated With Antipsychotic-Induced Weight Gain // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2010; 30(4), 441– 445. doi:10.1097/jcp.0b013e3181e742c5.

48.\ Giegling I., Drago A., Dolzan V., Plesnicar B.K., Schafer M., Hartmann A.M. et al. Glutamatergic gene vari-

107

ants impact the clinical profile of efficacy and side effects of haloperidol // Pharmacogenetics and genomics. 2011; 21(4): 206-210. doi: 10.1097/FPC.0b013e32833efb18.

49.Porcelli S., Balzarro B., Lee S.-J., Han C., Patkar A.A., Pae C.-U., Serretti A. PDE7B, NMBR and EPM2A Variants and Schizophrenia: A Case-Control and Pharmacogenetics Study // Neuropsychobiology. 2016; 73(3), 160–

168.doi:10.1159/000445295.

50.Zheng M., Zhang H., Dill D.L., Clark J.D., Tu S., Yablonovitch A.L. The Role of Abcb5 Alleles in Susceptibility to Haloperidol-Induced Toxicity in Mice and Humans // PLOS Medicine. 2015; 12(2), e1001782. doi:10.1371/journal. pmed.1001782.

51.Weiden P.J., Mackell J.A., McDonnell D.D. Obesity as a risk factor for antipsychotic noncompliance // Schizophrenia Research. 2004; 66:51–57. doi.org/10.1016/S0920- 9964(02)00498-X.

52.Song C.K., Jackson R.M., Harris R.B., Richard D, Bartness T.J. Melanocortin-4 receptor mRNA is expressed in sympathetic nervous system outflow neurons to white adipose tissue //American Journal of Physiology-Regulato- ry, Integrative and Comparative Physiology. 2005; 289(5), R1467–R1476. doi:10.1152/ajpregu.00348.2005.

53.Farooqi I.S., O’Rahilly S. Genetic factors in human obesity // Obesity Reviews. 2007; 8(s1), 37–40. doi:10.1111/ j.1467-789x.2007.00315.x

54.Fan Z.C., Tao Y.X. Functional characterization and pharmacological rescue of melanocortin-4 receptor mutations identified from obese patients //Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2009; 13(9b), 3268–3282. doi:10.1111/j. 1582-4934.2009.00726.x.

leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity //International Journal of Obesity. 2004; 28(4), 640–648. doi:10.1038/sj.ijo.0802583.

65.Cheng M.C.,Liao D.L., Hsiung C.A., Chen C.Y., Liao Y.C., Chen C.H. Chronic treatment with aripiprazole induces differential gene expression in the rat frontal cortex. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2007; 11(02). doi:10.1017/s1461145707008048.

66.Andrade D.M., Turnbull J., Minassian B.A.Lafora disease, seizures and sugars //Acta Myol. 2007; 26(1): 83-

86.PMID:17915579.

67.Singh S., Singh P.K., Bhadauriya P., Ganesh S.Lafora disease E3 ubiquitin ligase malin is recruited to the processing bodies and regulates the microRNA-mediated gene silencing process via the decapping enzyme Dcp1a // RNA Biology; 2012; 9: 1440–1449.doi:10.4161/rna.22708.

68.Ohnuma T., Shibata N., Matsubara Y., Arai H. et al. Haloperidol plasma concentration in Japanese psychiatric subjects with gene duplication of CYP2D6 // British journal of clinical pharmacology. 2003; 56(3): 315-320. PMID:12919180.

69.Ohara K., Tanabu S, Yoshida K., Ishibashi K., Ikemoto K. Shibuya H. Effects of smoking and cytochrome P450 2D6*10 allele on the plasma haloperidol concentration/dose ratio // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2003; 27(6): 945-949. doi:10.1016/ s0278-5846(03)00154-4.

70.Panagiotidis G., Arthur H.W., Lindh J. D., Dahl M.- L., Sjoqvist F. Depot haloperidol treatment in outpatients with schizophrenia on monotherapy: impact of CYP2D6 polymorphism on pharmacokinetics and treatment outcome // Ther-

lanocortin receptor dysfunction in severe early onset obesity //Molecular and Cellular Endocrinology. 2005; 239(1-2), 1–14. doi:10.1016/j.mce.2005.04.012.

56. Loos R.J.F., Lindgren C.M., Li., Wheeler E., Zhao J.H., Prokopenko I. et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity //Nature Genetics. 2008; 40(6), 768–775. doi:10.1038/ng.140.

ftd.0b013e31811f394d.

71.Someya T., Shimoda K., Suzuki Y., Sato S., Kawashima Y., Hirokane G. et al. Effect of CYP2D6 genotypes on the metabolism of haloperidol in a Japanese psychiatric population // Neuropsychopharmacology. 2003; 28(8): 1501-1505. doi:10.1038/sj.npp.1300213.

72.Yu C.Y., Ang G.Y., Subramaniam V., Johari J.R., Ah-

cannabinoid-mediated synaptic plasticity in the CNS //Annual Review of Neuroscience. 2006; 29(1), 37–76. doi:10.1146/ annurev.neuro.29.051605.112834.

58.Matias I., Di Marzo V. Endocannabinoids and the control of energy balance //Trends in Endocrinology & Metabolism. 2007; 18(1), 27–37. doi:10.1016/j.tem.2006.11.006.

59.Hilairet S., Bouaboula M., Carriere D., Le Fur G., Casellas P. Hypersensitization of the Orexin 1 receptor by the CB1 receptor: evidence for cross-talk blocked by the specific CB1 antagonist, SR141716 //Journal of Biological Chemistry. 2003; 278(26), 23731–23737. doi:10.1074/jbc.m212369200.

60.Verty A.N., McFarlane J.R., McGregor I.S., Mallet P.E. Evidence for an interaction between CB1 cannabinoid and melanocortin MCR-4 receptors in regulating food intake // Endocrinology. 2004; 145: 3224–3231.doi:10.1210/ en.2004-0059.

61.Tucci S.A., Rogers E.K., Korbonits M., Kirkham T.C. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 blocks the orexigenic effects of intrahypothalamic ghrelin //British Journal of Pharmacology. 2004; 143(5), 520–

523.doi:10.1038/sj.bjp.0705968.

62.Di Marzo V., Goparaju S.K., Wang L., Liu J., Batkai S.,Jarai Z., et al.Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake // Nature. 2001; 410(6830): 822–825. doi:10.1038/35071088.

63.Pagano C., Rossato M., Vettor R. Endocannabinoids, adipose tissue and lipid metabolism //Journal of Neuroendocrinology. 2008; 20(s1), 124–129. doi:10.1111/j.13652826.2008.01690.x.

64.RavinetTrillou C., Delgorge C., Menet C., Arnone M., Soubrie P. CB1 cannabinoid receptor knockout in mice

phisms of CYP2D6 in six subtribes of the malaysian orang asli from whole-genome sequencing data //Genetic testing and molecular biomarkers. 2017;21(7): 409-415.doi. org/10.1089/gtmb.2016.0235.

due to amphetamines, opioid analgesics and antidepressants //Clinical Toxicology. 2015; 53(6), 501–

510.doi:10.3109/15563650.2015.1049355.

74.Cascorbi I. Pharmacogenetics of Cytochrome P450 2D6: genetic background and clinical implication // European Journal of Clinical Investigation. 2003; 33(s2), 17–

22.doi:10.1046/j.1365-2362.33.s2.3.x.

75.Johansson J., Lundqvist E., Bertilsson L., Dahl M.L., Sjoqvist F., Ingelman-Sunberg M. Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine //Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993; 90(24), 11825–11829. doi:10.1073/pnas.90.24.11825.

76.Johansson I., Oscarson M., Yue Q.Y., Bertilsson L., Sjo¨qvist F., Ingelman-Sundberg, M. Genetic analysis of the Chinese cytochrome P4502D locus: characterization of variant CYP2D6 genes present in subjects with diminished capacity for debrisoquine hydroxylation //Molecular Pharmacology. 1994;46(3), 452–459.PMID:7935325.

77.Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants // Pharmacogenomics. 2002; 3, 229–243. doi:10.1517/14622416.3.2.229.

78.Roh H.K., Chung J.Y., Oh D.Y., Park C.-S., Svensson J.-O., Dahl M.A., Bertilsson L. Plasma concentrations of

haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Korean schizophrenic patients // British Journal of Clinical Pharmacology. 2001; 52(3): 265271.PMID:11560558.

79.\ Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H. et al. Pharmacogenetics: from bench to byte—an update of guidelines // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011; 89(5), 662– 673. doi:10.1038/clpt.2011.34.

80.\ Shibata N., Ohnuma T., Baba H., Shimada H., Takahashi T., Arai H. Genetic association between cytochrome P-450 2D6 gene polymorphism and plasma concentration of haloperidol in Japanese schizophrenics // Psychiatric Genetics. 1999;9:145–148.PMID:10551545.

81.\ Someya T., Suzuki Y., Shimoda K., Hirokane, G., Morita, S., Yokono, A. et al. The effect of cytochrome P450

2D6 genotypes on haloperidol metabolism: A preliminary study in a psychiatric population // Psychiatry and Clinical Neurosciences. 1999; 53(5), 593–597. doi:10.1046/j.14401819.1999.00611.x.

82.\ Johansson J., Lundqvist E., Bertilsson L., Dahl M.L., Sjoqvist F., Ingelman-Sunberg M. Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993; 90(24), 11825–11829. doi:10.1073/pnas.90.24.11825.

83.\ Benmessaoud D., Hamdani N., Boni C., Ramoz N., Hamon M., Kacha F., Gorwood P. Excess of transmission of the G allele of the -1438A/G polymorphism of the 5-HT2Are- ceptor gene in patients with schizophrenia responsive to antipsychotics // BMC Psychiatry. 2008; 8(1). doi:10.1186/1471- 244x-8-40.

6.4. Фармакогенетика зипрасидона

Зипрасидон (ЗСД) – производное 3-бензизо- тиазолин-пиперазина, АПII генерации (ААП), известный в РФ под торговыми названиями Зелдокс, Зипсила. Является структурным аналогом рисперидона, проявляет схожую химическую и биологическую активность. Основным показанием для применения ЗСД является шизофрения, а также маниакальный эпизод в рамках биполярного аффективного расстройства [1]. Внутримышечные инъекции ЗСП (10–20 мг единожды, далее по 10 мг каждые 2 часа) нашли широкое применение при купировании острых психотических состояний, сопровождающихся агрессией, ажитацией и др. расстройствами поведения [2]. В исследовании 2013 года при сравнении 15 АП, ЗСД продемонстрировал умеренно-стандартную эффективность: он оказался на 15% более эффективен, чем луразидон и илоперидон, примерно так же эффективен, как хлорпромазин и азенапин, и на 9–13% менее эффективен, чем галоперидол, кветиапин и арипипразол [3].

ЗСД был впервые синтезирован в центральном исследовательском кампусе Pfizer в Гротоне (1987г.) [4]. Клинические испытания начались в 1995 году. В 1998 году ЗСД был одобрен для медицинского использования в Швеции [5]. Ввиду того, что FDA выразил обеспокоенность по поводу синдрома удлиненного интервала QT, была проведена дополнительная серия клинических испытаний, после которых ЗСД был допущен к производству в Европе и в США (5 февраля 2001 года) [6].ЗСД назначают в среднем так же часто, как и другие ААП первой линии[7]. Конкретные эпидемиологические данные для ЗСД отсутствуют.

Помимо синдрома удлиненного интервала QT, для ЗСД характерны следующие НР: голово-

кружение, сонливость, сухость во рту, судороги [8]. ЗСД может вызвать увеличение индекса массы тела (ИМТ), хотя риск развития данной НР у препарата намного ниже, чем у других АП [9]. При долгосрочной терапии ЗСД у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ>27) фактически регистрировалась потеря веса. К 2014 году было зарегистрировано несколько ЗСД-индуцирован- ных кожных аллергических реакций, протекающих с эозинофилией и системными симптомами воспаления, состояние пострадавших пациентов расценивалось как угрожающее жизни [10]. Строго лимитировано использование препарата в гериатрической практике, в т.ч. при лечении органического психотического расстройства: была зарегистрирована серия ЗСД-ассоцииро- ванных летальных исходов среди пожилых пациентов [11].

Механизм действия

Считается, что эффективность ЗСД в лечении продуктивной симптоматики опосредована главным образом антагонизмом к дофаминовым рецепторам, в частности к D2 подтипу. Блокада 5-HT2A-рецептора также может играть схожую роль, хотя значение этого свойства ЗСД на данный момент представляется неясным [12]. Блокада 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов, а также активация 5-HT1A и ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина могут способствовать редукции негативной симптоматики [13].

Относительно слабое антагонистическое действие ЗСД оказывает на α1-адренергический рецептор, вероятно, этим объясняется один из его НР: ортостатическая гипотензия. В отличие от

109