5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

7. Tan L., Kinson R. Changes in the trend of anti-psy- chotics prescription in elderly patients in a general hospital in Singapore 2005–2013 // European Psychiatry. 2017; 41: 762. doi:10.1016/j.eurpsy.2017.01.1431.

Biological research for nursing. 2011; 13(1): 55-60. doi:10.1177/1099800409358760.

19. Liu B.C., Zhang J., Wang L., Li X.W., Wang Y., Wei Z.Y. et al. HTR2C promoter polymorphisms are associated

macokinetic and clinical overview of risperidone, a new antipsychotic that blocks serotonin 5-HT and dopamine D receptors // International clinical psychopharmacology. 1995; 10(1): 19–30. doi:10.1097/00004850-199503000-00003.

9.Awouters F., Niemegeers C.J., Megens A.A., Janssen P.A. Tryptamine-induced hyperreactivity to apomorphine in rats. Effects of haloperidol, risperidone, ritanserin and R 79 598 // European Journal of Pharmacology. 1990; 183(4): 1395–6. doi:10.1016/0014-2999(90)94524-2.

10.Регистрационные удостоверения препаратов с действующим веществом РСП с сайта Государственного реестра лекарственных средств(http://grls.rosminzdrav. ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d1%80%d0%b8%d 1%81%d0%bf%d0%b5%d1%80%d0%b8%d0%b4%d0%b e%d0%bd&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&Mnf OrgCountry=&isfs=0&isND=1&regtype=1&pageSize=10&or der=RegDate&orderType=desc&pageNum=1).

11.Germann D., Kurylo N., Han F. Profiles of drug substances, excipients, and related methodology //Profiles Drug Subst., Excipients, Relat. Methodol. 2012;37: 313-61. doi:10.1016/b978-0-12-397220-0.00008-8.

12.Correia C.T., Almeida J.P., Santos P.E., Sequeira A.F., Marques C.E., Miguel T.S. et al. Pharmacogenetics of risperidone therapy in autism: association analysis of eight candidate genes with drug efficacy and adverse drug reactions // The pharmacogenomics journal. 2010; 10(5): 418.

doi:10.1038/tpj.2009.63.

13. Ikeda M., Yamanouchi Y., Kinoshita Y., Kitajima T., Yoshimura R., Hashimoto S. et al. Variants of dopamine and serotonin candidate genes as predictors of response to risperidone treatment in first-episode schizophrenia // Pharmacogenomics. 2008; 9(10): 1437–43. doi:10.2217/14622416.9.10.1437.

14.Xu M., Li S., Xing Q., Gao R., Feng G., Lin Z. et al. Genetic variants in the BDNF gene and therapeutic response to risperidone in schizophrenia patients: a pharmacogenetic study // European Journal of Human Genetics. 2010; 18(6):

707.doi:10.1038/ejhg.2009.238.

15.Fijal B.A., Kinon B.J., Kapur S., Stauffer V.L., Conley R.R., Jamal H.H. et al. Candidate-gene association analysis of response to risperidone in African-American and white patients with schizophrenia // The pharmacogenomics journal. 2009; 9(5): 311. doi:10.1038/tpj.2009.24.

16.Tsutsumi A., Kanazawa T., Kikuyama H., Okugawa G., Uenishi H., Miyamoto T. et al. Genetic polymorphisms in dopamine-and serotonin-related genes and treatment responses to risperidone and perospirone // Psychiatry investigation. 2009; 6(3): 222. doi:10.4306/pi.2009.6.3.222.

17.Wang L., Fang C., Zhang A., Du J., Yu L., Ma J. et al. The—1019 C/G polymorphism of the 5-HT1A receptor

gene is associated with negative symptom response to risperidone treatment in schizophrenia patients // Journal of Psychopharmacology. 2008;22(8):904-9. doi:10.1177/0269881107081522.

18. Davies M.A., Conley Y., Roth B.L. Functional SNPs in genes encoding the 5-HT2A receptor modify the affinity and potency of several atypical antipsychotic drugs //

Pharmacogenomics. 2010; 11(5): 685-92.doi:10.2217/ pgs.10.23.

20.Vázquez-Bourgon J., Arranz M.J., Mata I., PelayoTerán J.M., Pérez-Iglesias R., Medina-González L. et al. Serotonin transporter polymorphisms and early response to antipsychotic treatment in first episode of psychosis // Psychiatry research. 2010; 175(3): 189-94. doi:10.1016/j. psychres.2008.12.011.

21.Dombrovski A.Y., Mulsant B.H., Ferrell R.E., Lotrich F.E., Rosen J.I., Lotz M. et al. Serotonin transporter triallelic genotype and response to citalopram and risperidone in dementia with behavioral symptoms // International clinical psychopharmacology. 2010; 25(1): 37. doi:10.1097/ yic.0b013e328333ee10.

22.Wang L., Yu L., He G., Zhang J., Zhang A.P., Du J. et al. Response of risperidone treatment may be associated with polymorphisms of HTT gene in Chinese schizophrenia patients // Neuroscience letters. 2007; 414(1): 1-4. doi:10.1016/j.neulet.2006.09.014.

23.Gupta M., Bhatnagar P., Grover S., Kaur H., Baghel R., Bhasin Y. et al. Association studies of catechol- O-methyltransferase (COMT) gene with schizophrenia and response to antipsychotic treatment // Pharmacogenomics. 2009; 10(3): 385–97. doi:10.2217/14622416.10.3.385.

24.Hong C.J., Liou Y.J., Bai Y.M., Chen T.T., Wang Y.C., Tsai S.J. Dopamine receptor D2 gene is associated with weight gain in schizophrenic patients under long-term

atypical antipsychotic treatment // Pharmacogenetics and genomics. 2010; 20(6): 359-366. doi:10.1097/ fpc.0b013e3283397d06.

25.Gassó P., Mas S., Bernardo M., Álvarez S., Parellada E., Lafuente A. A common variant in DRD3 gene is associated with risperidone-induced extrapyramidal symptoms // The Pharmacogenomics Journal. 2009; 9(6): 404–10. doi:10.1038/tpj.2009.26.

26.Calarge C.A., Ellingrod V.L., Zimmerman B., Acion L., Sivitz W.I., Schlechte J.A. Leptin promoter-2548G/A variants predict risperidone-associated weight gain in children and adolescents // Psychiatricgenetics. 2009; 19(6): 320. doi:10.1097/ypg.0b013e3283328e06.

27.Greenbaum L., Strous R.D., Kanyas K., Merbl Y., Horowitz A., Karni O. et al. Association of the RGS2 gene with extrapyramidal symptoms induced by treatment

with antipsychotic medication // Pharmacogenetics and genomics. 2007; 17(7): 519-28. doi:10.1097/ fpc.0b013e32800ffbb4.

28. Tiwari A.K., Zai C.C., Likhodi O., Lisker A., Singh D., Souza R.P. et al. A common polymorphism in the cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene is associated with antipsychotic-induced weight gain in Schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2010; 35(6): 1315. doi:10.1038/npp.2009.235.

29. Greenbaum L., Smith R.C., Rigbi A., Strous R., Teltsh O., Kanyas K. et al. Further evidence for association of the RGS2 gene with antipsychotic-induced parkinsonism: protective role of a functional polymorphism in the 3′-untranslated region // The pharmacogenomics journal. 2009; 9(2): 103. doi:10.1038/tpj.2008.6.

Сертиндол (СТД) —АПIIгенерации (ААП), производное фенилиндола, также известное под торговым названием Сердолект. СТД является препаратом второй линии и показан преимущественно для лечения продуктивной

инегативной симптоматики при шизофрении в случае неэффективности или непереносимости других АП. Не подходит для купирования острого возбуждения. Требует проведения ЭКГ-мониторинга перед назначением и на протяжении всего курса лечения [1, 2].

СТД был изобретен в 1990-х годах фармацевтической компанией Lundbeck и в начале 1996 года был одобрен для лечения шизофрении в Великобритании, а с 1997 года и по всей Европе. Доклинические и клинические исследования показывали его способность удлинять интервал QT, но без достоверного увеличения смертности в результате остановки сердца, поэтому инструкция препарата не содержала строгих рекомендаций по ЭКГ-мониторингу. Это привело к тому, что к концу 1998 года было получено 36 сообщений о смерти от сердечных заболеваний у пациентов, принимавших СТД,

ив дальнейшем – к приостановке лицензии. Последующие исследования показали, что польза от назначения СТД превосходит возможный риск. В 2002 году он был разрешен для проведения эпидемиологических исследований, которые не показали увеличения процента общей смертности по сравнению с рисперидоном, что привело к тому, что в 2005 году с него были сняты все ограничения [3, 4].

По данным метаанализа, эффективность СТД при лечении шизофрении превосходила или была равна эффективности оланзапина и галоперидола [5], при этом качество жизни с учетом возраста пациентов во время терапии СТД оказалось в 1,27 раз выше [6]. Соотношение качество-цена у СТД оказалось меньше лишь по сравнению с двумя ААП — кветиапином и рисперидоном, значительно превосходя таковоеу других ААП [5].В меньшей степени, чем классические и другие ААП, СТД угнетает двигательную активность, индуцирует каталепсию и реже вызывает появление ЭПС. Способен вызывать дозозави-

симую гипотензию и рефлекторную тахикардию. В редких случаях отмечается повышение уровня пролактина [7].

Механизм действия

СТД оказывает антипсихотическое действие, селективно блокируя (характеризуется высокой аффинностью) 5-HT2A-серотониновые, D2-до- фаминовые, α1-адренергические и в меньшей степени D3- и D4-ддофаминовые и 5-HT6 серотониновые рецепторы ЦНС. Не обладает способностью взаимодействовать с M-холинергиче- скими и β1-, β2-адренергическими рецепторами. Подавляет бред, галлюцинации, уменьшает чувство страха, ослабляет агрессивность [2,8].

Лекарственные формы

СТД выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках 4, 12, 16, 20 мг [9].

Фармакокинетика

СТД хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация достигается примерно через 10 часов после перорального приема. СТД примерно на 99,5% связывается с белками ПК, в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином. СТД хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Метаболизируется в печени с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, образуя при этом неактивные метаболиты: дигидрос СТД (окисление имидазолидинилового кольца) и норс СТД (N-деал- килирование). Является ингибитором CYP2D6. Концентрации дигидро СТД и норсСТД составляют приблизительно 80% и 40% соответственно от исходного вещества в равновесном состоянии. Период полувыведения СТД составляет приблизительно 3 дня. Преимущественно выводится с фекалиями, только 4% препарата и его метаболитов выводятся через почки [2, 10, 11].

Фармакогенетика

В настоящее время основные направления исследования фармакогенетики СТД сосредоточены на изучении фармакогенетических маркеров безопасности препарата в отношении развития сердечно-сосудистых НР (табл. 1).

1. Lindström E., Levander S.Sertindole: efficacy and safetyinschizophrenia//ExpertOpiniononPharmacotherapy. 2006;7(13):1825–34. doi:10.1517/14656566.7.13.1825.

2. Инструкция по применению лекарственного препарата Сердолект®, согласованная с Минздравом России 25.10.2017 г., регистрационный номер- ЛС-000615

3. Muscatello M.R.A., Bruno A., MicaliBellinghieri P., Pandolfo G., Zoccali R.A.Sertindole in schizophrenia: efficacy and safety issues // Expert Opinion on Pharmacotherapy; 2014;15(13):1943–53. doi:10.1517/14656566.2014.947960.

4. Moore N., Hall G., Sturkenboom M., Mann R., Lagnaoui R., Begaud B. Biases affecting the proportional reporting ratio (PRR) in spontaneous reports pharmacovigilance databases: the example of sertindole // Pharmacoepidemiology and Drug Safety; 2003;12(4):271–

81.doi:10.1002/pds.848.

5.Launois R., Graf von der Schulenberg M., Knapp M. R. J., Toumi M. Cost-effectiveness of sertindole versus olanzapine or haloperidol: a comprehensive model // International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 1998;2: 79-86.doi:10.1046/j.1524-4733.1998.1100303.x.

6.Lee T.J., Lee H.J., Park B.H., Yang B.M. Costeffectiveness of sertindole among atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia in South Korea //Value in health regional issues. 2012;1(1): 59-65.doi:10.1016/j. vhri.2012.03.015.

7.Van Kammen D.P., McEvoy J.P., Targum S.D., Kardatzke D., Sebree T.B. A randomized, controlled, doseranging trial of sertindole in patients with schizophrenia

8.Hyttel J., Arnt J., Costall B., Domeney A., Dragsted N., Lembøl H.L. et al. Pharmacological profile of the atypical neuroleptic sertindole // Clinical Neuropharmacology. 1992;

15:267-268.doi:10.1097/00002826-199201001-00139

9.Регистрационное удостоверение препарата Сердолект ® с сайта Государственного реестра лекарственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=8f4699af-1b1a-441e-b2f9- 1c06985658e0&t=)

10.Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics // The Journal of clinical psychiatry. 1996.57(11): 12-25.PMID: 8941167.

11.Wong S.L., Linnen P., Mack R., Granneman G.R. Effects of food, antacid, and dosage form on the pharmacokinetics and relative bioavailability of sertindole in healthy volunteers// Biopharmaceutics & Drug Disposition. 1997; 18(6):533-41.doi:10.1002/(sici)1099- 081x(199708)18:6<533::aid-bdd42>3.0.co;2-j.

12.Wong S.L., Menacherry S., Mulford D., Schmitz P.J., Locke C., Granneman G.R. Pharmacokinetics of sertindole and dehydrosertindole in volunteers with normal or impaired renal function // European journal of clinical pharmacology. 1997; 52(3):223-227. doi:10.1007/s002280050278.

13.Dorado P., Berecz R., Peñas-LLedó E. M., LLerena A. Antipsychotic drugs and QTc prolongation: the potential role of CYP2D6 genetic polymorphism //Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2007; 3(1): 9-19. doi:10.1517/17425255.3.1.9.

14.Van Noord C., Eijgelsheim M., Stricker B.H.C. Drugand non-drug-associated QT interval prolongation //

Сульпирид (СПД) — ЛС из группы АПI генерации (типичных) (в некоторых источниках СПД относят к атипичным), является производным бензамида. СПД избирательно связывается с центральными и периферическими D2 и D3-рецепторами. Одной из характеристик СПД является его бимодальная активность, поскольку он обладает как антидепрессивными, так и антипсихотическими свойствами [1].В качестве антипсихотического средства СПД показан для лечения шизофрении с выраженными аутистическими и аффективными симптомами. Широкий диапазон терапевтических доз и отсутствие седативного эффекта низких доз СПД могут быть полезны для поддерживающей терапии пациентов с шизофренией, находящихся на амбулаторном лечении. СПД демонстрирует спектр клинической активности, который отличается от такового у обычных АП с седативными эффектами, преобладающими при более высоких дозах, и активирующими эффектами при более низких дозах[2]. Было высказано предположение, что СПД может быть более эффективным, чем такие препараты, как хлорпромазин и галоперидол, при лечении негативных симптомов шизофрении[3], данный эффект препаратапроявляется при использовании низких доз [4]. Высокие дозы СПД эффективны как для негативных, так и для продуктивных симптомов (бред, галлюцинации). Такие ЛС, как хлорпромазин, могут вызывать сухость во рту, запоры, задержку мочи (антихолинергические эффекты), тремор, ригидность, беспокойство, паркинсонизм (экстрапирамидные эффекты) и седативный эффект (антигистаминные эффекты) [5]. СПД обладает меньшими НР по сравнению с этими препаратами [3]. Однако известно, чтоСПД, как и другие бензамидные АП, связан с высоким риском повышения уровня гормона пролактина в крови, что может привести к ряду НР, таких как нарушение менструального цикла, гинекомастия у мужчин, галакторея, нарушение фертильности, импотенция и боль в груди[6]. СПД был разработан во Франции в середине 1960-х годов и с того времени использовался для лечения шизофрении [7]. У СПД также есть другие спектры применения, включая применение при язвенной болезни желудка, рвоте и головокружении[8].

Механизм действия

Специфический механизм действия СПДв настоящее время до конца не изучен.Тем не менее известно, что препарат является селективным антагонистом рецепторов дофамина (D2 и D3) и серотонина (5-HT1A). Антагонизм к 5-HT1A преобладает в дозировке СПД, превышающей 600 мг в сутки. В дозах от 600 до 1600 мг СПД проявляет умеренную седативную и антипсихотическую активность. В низких дозах (в частности, от 50 до 200 мг в день) его характерной особенностью является антагонизм к пресинаптическим ингибиторам дофаминовых и серотониновых рецепторов, что объясняет некоторую антидепрессивную активность и стимулирующий эффект. Кроме того, это уменьшает головокружение [9]. Было показано, что бензамидныеАП (включая СПД, амисульприд и сультоприд) активируют гамма-гидроксибутиратный (ГОМК) рецептор invivo в терапевтических концентрациях [9]. В исследовании на крысах показана способность СПД активировать рецепторы ГОМК [10]. ГОМК обладает антипсихотическими свойствами.Обнаружено, что СПД, наряду с клозапином, активирует деметилирование ДНК в ГМ [11]. Препарат не оказывает клинически значимого влияния на рецепторы норэпинефрина, ацетилхолина, серотонина, гистамина или гамма-ами- номасляной кислоты (ГАМК) [12].

Лекарственные формы

СПДназначается перорально и парентерально, выпускается в виде капсул по 50 и 100мг, таблеток 200мг, 0,5% раствора для приема внутрь по 100мл, а также 5% раствора по 2мл для внутримышечных инъекций. Дозировка препарата зависит от расстройства.При тревоге СПД принимается перорально: 50–300 мг в день, разделенные на 1–3 дозы, для кратковременного применения (например, до ~ 4 недель). При депрессииначальная доза препарата составляет 50– 150 мг, разделенная на 1–3 дозы. Далее постепенно увеличивают до обычной дозы в 150–300 мг в день в 3 приема. При шизофрении обычная рекомендация по дозированию для острых симптомов составляет 200–1000 мг/сут. Максимальная рекомендуемая суточная доза варьируется в зависимости от колеблется от 1600 до 2400 мг в день. Суточные дозы более 2400 мг не показали повышения эффективности [13].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.\ Soares B.G., Fenton M., Chue P. Sulpiride for schizophrenia // Cochrane Database of Systematic Reviews. 1999(1).doi:10.1002/14651858.cd001162.

2.\ Wagstaff A.J., Fitton A., Benfield P. Sulpiride // Cns Drugs. 1994;2(4):313-33.doi:10.2165/00023210- 199402040-00007.

3.\ Gerlach J. New antipsychotics: classification, efficacy, and adverse effects // Schizophrenia Bulletin. 1991;17(2):289–309.doi:10.1093/schbul/17.2.289.

4.\ Petit M., Zann M., Colonna L. Controlled study of the disinhibiting effect of low doses of sulpiride in severe schizophrenic psychoses //L’Encephale. 1984;10(1):25-8. doi:10.1192/bjp.150.2.270a.

5.\ Adams C.E., Awad G.A., Rathbone J., Thornley B., Soares Weiser K. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(1).doi:10.1002/14651858.cd000284.pub3.

6.\ Weizman A., Maoz B., Treves I., Asher I., BenDavid M. Sulpiride-induced hyperprolactinemia and impotence in male psychiatric outpatients // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 1985;9(2):193-8.doi:10.1016/0278-5846(85)90082-x.

7.\ Carrère J. Study of the effects of sulpiride on the mental state of 40 mental patients // InAnnales med- ico-psychologiques 1968 2(4):560-574.doi:10.1016/j. amp.2010.08.010.

8.\ Bratfos O., Haug J.O. Comparison of sulpiride and chlorpromazine in psychoses: A DOUBLE BLIND MULTICENTRE STUDY // Acta PsychiatricaScandinavica. 1979;60(1):1-9.doi:10.1111/j.1600-0447.1979.tb00259.x.

9.\ Maitre M., Ratomponirina C., Gobaille S., Hodé Y., Hechler V.Displacement of [3H] gamma-hydroxybutyrate binding by benzamide neuroleptics and prochlorperazine but not by other antipsychotics //Eur J Pharmacol. 1994; 256(2): 211–4. doi:10.1016/0014-2999(94)90248-8.

10.\ Ratomponirina C., Gobaille S., Hodé Y., Kemmel V., MaitreM.Sulpiride,butnothaloperidol,up-regulatesgamma-

hydroxybutyrate receptors in vivo and in cultured cells //Eur J Pharmacol. 1998; 346(2–3): 331–7. doi:10.1016/S0014- 2999(98)00068-5.

11.\ Dong E., Nelson M., Grayson D.R., Costa E., Guidotti A.Clozapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine activate brain DNA demethylation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008; 105(36): 13614–13619. doi:10.1073/ pnas.0805493105.

12.\ Rama Rao V.A., Bailey J., Bishop M., Coppen A. A clinical and pharmacodynamic evaluation of sulpiride // Psychopharmacology. 1981; 73(1): 77–80.doi:10.1007/ bf00431106.

13.\ Pitre D., Stradi R., Nathansohn G. Sulpiride // InAnalytical Profiles of Drug Substances 1988; 17: 607-641. doi:10.1016/s0099-5428(08)60227-0.

14.\ Imondi A.R., Alam A.S., Brennan J.J., Hagerman L.M. Metabolism of sulpiride in man and rhesus monkeys // ArchivesInternationalesdePharmacodynamieetdeTherapie. 1978; 232(1):79-91. PMID:96745.

15.\ Reynolds G.P., Zhang Z.J., Zhang X.B. Association of antipsychotic druginduced weight gain with a 5-HT2C receptor gene polymorphism // The Lancet. 2002; 359(9323): 2086-7.doi:10.1016/s0140-6736(02)08913-4.

16.\ Mueller E.M., Burgdorf C., Chavanon M.L., Schweiger D., Hennig J., Wacker J., Stemmler G. The COMT Val158Met polymorphism regulates the effect of a dopamine antagonist on the feedback related negativity // Psychophysiology. 2014;51(8):805-9.doi:10.1111/ psyp.12226.

17.\ Dos Santos Pereira J.N., Tadjerpisheh S., Abed M.A., Saadatmand A.R., Weksler B., Romero I. A. et al. The Poorly Membrane Permeable Antipsychotic Drugs Amisulpride and Sulpiride Are Substrates of the Organic Cation Transporters from the SLC22 Family // The AAPS Journal. 2014; 16(6): 1247–1258. doi:10.1208/s12248- 014-9649-9.

Тиаприд (ТПД) —АПII генерации (ААП) из группы замещенных бензамидов, химически и функционально аналогичный сульпириду. ТПД применяют для терапии дискинетических нарушений (хорея, тики, инволюционные психомоторные нарушения), реактивных расстройствах поведения, головных болях нейрогенного происхождения, а также при психомоторном возбуждении и абстинентном синдроме у пациентов, страдающих алкоголизмом или наркоманией [1].Как и многие замещенные бензамиды, ТПД специфически блокирует дофаминовые рецепторы в мозге. Он имеет сродство к дофаминовым рецепторам D2 и D3 [2,3]. Установлено, чтоу ТПД серьезные НР менее вы-

ражены, чем у галоперидола [4].ТПД впервые был синтезирован в 1972 году во Франции и после клиническихиспытанийбылразрешен вСША, Европе и СССР [5].Распространенные НРТПДвключают утомляемость, повышение аппетита с последующим увеличением веса и умеренную гиперпролактинемию [6, 7, 8]. ТПД не влияет на когнитивные функции [9], не зарегистрированы значимые изменения интервала QT[10]. ТПД относительно редко вызывает экстрапирамидные симптомы [11, 12]. Хотя он считается безопасным ЛС, он, как и сульпирид, противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет, что обусловлено наличием такого НР, как гиперпролактинемия[13, 14].

165

Механизм действия

ТПД является антагонистом дофаминовых рецепторов D2 и D3. Он более селективен, чем другие АП, такие как галоперидол и рисперидон, которые не только нацелены на четыре из пяти известных подтипов дофаминовых рецепторов (D1- D4), но также блокируют рецепторы серотонина (5-HT2A, 5-HT2C), α1- и α2-адренерги- ческие и гистаминовыеH1-рецепторы [12].ТПД проявляет относительно высокую селективность для лимбических областей[15].Эффективность препарата в отношении рецептора D2 является умеренной, 80% рецепторов заняты даже в присутствии избыточных концентраций ТПД[16].

Лекарственные формы

ТПД доступен для перорального приема в виде таблеток, а также для внутривенного и внутримышечного введения в формеинъекций [1]. Жидкая пероральная форма доступна для пожилых пациентов с трудностями при жевании твердых веществ [18].Для лечения делирия при алкогольной абстиненции рекомендуемая доза ТПДсоставляет от 400 до 1200 мг/сут [19]. Рекомендуемые дозы для лечения возбуждения и агрессивности составляют от 200 до 300 мг/сут. Для пациентов с почечной недостаточностью требования к дозе ТПД должны быть скорректи-

Таблица 1

Фармакогенетические маркеры эффективности ТПД

рованы в соответствии с частотой клиренса креатинина: ежедневные дозы должны быть уменьшены вдвое для пациентов с частотой клиренса креатинина 11–20 мл/мин и снижены на 75% для тех, у кого частота клиренса 10 мл/мин [1].

Фармакокинетика

ТПД быстро всасывается после перорального и парентерального введения. При пероральномприеме около 75% пиковой концентрации в ПК достигаются через 0,5 часа, а после внутримышечного введения — примерно через 1 час.ТПД минимально метаболизируется, и 70% препарата выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов с низкой концентрацией N-оксида и N-моно-деэтилированных метаболитов [16]. Период полувыведения после первой пероральной дозы составляет около 4 часов (диапазон: от 2,6 до 5,3 часа). Хотя это довольно короткий период полувыведения, необходимо учитывать, что связывание с рецепторами в мозге имеет значительно более длительную продолжительность[16].

Фармакогенетика

Фармакогенетика ТПД на сегодняшний день изучена мало. В литературе встречаются единичные исследованияданного препарата (табл. 1).

1.\ Peters D.H., Faulds D. Tiapride. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of alcohol dependence syndrome // Drugs. 1994; 47 (6): 1010–1032.doi:10.2165/00003495-199447060-00009.

2.\ Jenner P., Elliott P.N.C., Clow A, Reavill C., Marsden C.D. Acomparison of in vitro and in vivo dopamine receptor antagonism produced by substituted benzamide drugs // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1978; 30(1): 46–

48.doi:10.1111/j.2042-7158.1978.tb13151.x.

3.\ Sokoloff P., Giros B., Martres M.P., Bouthenet M.L.,

Schwartz J.C. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics // Nature 1990; 347(6289):146-151. doi:10.1038/347146a0.

4.\ Robert P.H., Allain H. Clinical management of agitation in the elderly with tiapride // European Psychiatry. 2001;

16:42–47.doi:10.1016/s0924-9338(00)00527-7.

5.\ Basov A.N. Tiapride: Therapeutic possibilities of its

use in narcology, gerontopsychiatry, and in the treatment of Tourette’s syndrome // Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2013;5(3):64-70. doi:10.14412/2074- 2711-2013-2344.

6.\ Eggers C., Rothenberger A., Berghaus U. Clinical and neurobiological findings in children suffering from tic disease following treatment with tiapride // European Archives of Psychiatry and Neurological Sciences. 1988; 237(4): 223–229.doi:10.1007/bf00449911.

7.\ Meisel A., Winter C., Zschenderlein R., Arnold G. Tourette syndrome: Efficient treatment with ziprasidone and normalization of body weight in a patient with excessive weight gain under tiapride // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2004; 19(8): 991–992. http://dx.doi:10.1002/mds.20218.

8.\ Muller-Vahl K.R. The benzamides tiapride, sulpiride, and amisulpride in treatment for Tourette’s syndrome // Der Nervenarzt. 2007; 78(3): 264-271. http://dx.doi:10.1007/ s00115-006-2131-x.

9.\ Roessner V., Rothenberger A. Pharmacological Treatment of Tics // Tourette Syndrome. 2013; 1: 524–52. doi:10.1093/med/9780199796267.003.0024.

10.\ Do¨pfner M., Roessner V., Baetz K., Rothenberger A.Ticsto¨rungen – leitfaden kinderund jugendpsychotherapie //Go¨ttingen: Hogrefe. 2009.

11.\ Sanger D.J., Perrault G., Schoemaker H., Scatton B. In: Judd LL, Saletu B, Filip V, Eds. Basic and clinical science of mental and addictive disorders // The pharmacological properties of tiapride. Basel: Karger, 1997. - 301 p. 241243. ISBN 3 8055-6385-X.

12.\ Scatton B., Cohen C., Perrault G., Oblin A., Claustre Y., Schoemaker H., Porsolt R. The preclinical pharmacologic profile of tiapride // European Psychiatry. 2001; 16: 29–34. doi:10.1016/s0924-9338(00)00526-5.

13.\ Perényi A., Arató M., Bagdy G., Frecska E., Szücs R. Tiapride in the treatment of tardive dyskinesia: a clinical and biochemical study // The Journal of Clinical Psychiatry. 1985; 46(6): 229–231.PMID:2860098.

14.\ Fitzgerald P., Dinan T.G. Prolactin and dopamine: what is the connection? A review article // Journal of Psychopharmacology. 2008; 22 (2): 12–19. doi:10.1177/0269216307087148.

15.\ Bischoff S., Bittiger H., Delini-Stula A., Ortmann R. Septo-hippocampal system: target for substituted benzamides // European Journal of Pharmacology. 1982; 79 (3–4): 225–232.doi:10.1016/0014-2999(82)90628-8.

16.\ Dose M., Lange H.W. The benzamide tiapride: treatment of extrapyramidal motor and other clinical syndromes //Pharmacopsychiatry. 2000; 33(1): 19–27. doi:10.1055/s-2000-7964.

17.\ Fan X., Wang S., Li Z., Liu P., Yu Y. Chang L. Electrochemiluminescence Sensor for the Detection of Tiapride Hydrochloride with Chitosan-Ru(bpy)32+-SiO2NPs/MCNT/ Nafion Modified Electrode // Journal of the Brazilian Chemical Society.2016; doi:10.5935/0103-5053.20160174.

18.\ Canal M., Desanti C.R., Santoni J.P. A new oral formulation of tiapride (drops): pharmacokinetic profile and therapeutic applications //Clinical Drug Investigation. 1998; 15(5): 455–460.doi:10.2165/00044011-199815050-00010.

19.\ LaboratoiresDelagrangeSynthelabo, tiapride prescribing information // France, 1993.

20.\ Seeman P., Chau-Wong M., Tedesco J., Wong K. Brain receptors for antipsychotic drugs and dopamine: direct binding assays // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1975; 72(11): 4376–4380. doi:10.1073/ pnas.72.11.4376.

21.\ Lucht M., Samochowiec A., Samochowiec J., Jasiewicz A., Grabe H.J., Geissler I., Bieńkowski P. Influence of DRD2 and ANKK1 genotypes on apomorphine-in- duced growth hormone (GH) response in alcohol-depen- dent patients // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2010; 34(1): 45–49.doi:10.1016/j. pnpbp.2009.08.024.

22.\ Lucht M.J., Kuehn K.U., Schroeder W., Armbruster J., Abraham G., Schattenberg A. et al. Influence of the dopamine D2 receptor (DRD2) exon 8 genotype on efficacy of tiapride and clinical outcome of alcohol withdrawal // Pharmacogenetics. 2001;11(8):647–653.PMID:11692072.

167

Трифлуоперазин (ТФП) – производное фенотиазинового ряда, АП Iпоколения, сочетающий выраженную антипсихотическую активность с умеренным растормаживающим и стимулирующим эффектами. Известен в РФ под торговым названием Трифтазин. Основным показанием к применению является шизофрения. Также в виде кратковременного курса используется в случае генерализованного тревожного расстройства, однако целесообразность и эффективность такого подхода к терапии данного расстройства остается неоднозначной [1, 2]. ТФП оказывает выраженное седативное действие, показан при галлюцинаторных и галлюцинаторно-бредовых состояниях [3]. Считается, что по антипсихотической активности ТФП лишь незначительно уступает галоперидолу и трифлуперидолу; в тоже время убедительных доказательств того, что при терапии шизофрении данный препарат показывает эффективность выше, чем другие аналоги (хлорпромазин и хлорпротиксен) нет [4]. Установлено низкое качество доказательной базы для ТФП в отношении плацебо-контроля: недостаточен уровень доказательности положительной динамики по сравнению с плацебо. Аналогичная ситуация наблюдается с риском возникновения рецидивов во время терапии [5]. Тем не менее указывается на достаточную эффективность применения ТФП при инволюционных (органических) и алкогольных психотических расстройствах, при параноидной форме шизофрении [6].

Впервые ТФП был запущен в производство в 1996 году на основе отечественной технологии[7]. Частота назначения ТФП в среднем составляет 30 на 100 000 человек населения в год (вдвое реже галоперидола).На данный момент наблюдается тенденция к снижению популярности препарата. [8]. Использование ТФП во многих странах Европы значительно сократилось. Основной причиной явилось частое развитие тяжелых форм ранней и поздней дискинезии, а также злокачественного нейролептического синдрома по сравнению с другими АП [9]. Показано, что более 60% пациентов, получающих ТФП, страдают от различных форм ЭПР, чаще всего развиваются дискинезии: тризм и кривошея. Оказывая влияние на ионный баланс, ТФП способен нарушать сердечный ритм [10] и снижать судорожный порог [11].

Механизм действия

ТФП оказывает воздействие на продуктивную симптоматику, проявляя антагонизм к D1- и D2-дофаминовым рецепторам в мезокортикальном и мезолимбическом путях [3, 12]. Антагонизм к α1-адренорецепторам также свойственен данному препарату [13], тогда как холинолитический эффект выражен минимально [14]. ТФП является ингибитором кальмодулина, вследствие чего возможно повышение уровня Сa2+ в цитоплазме [15]. Проявляет агонизм к рианодин-чув- ствительному каналу Ca2+ [16].

Лекарственная форма

ТФП выпускают в основном в форме гидрохлорида, гидрофильной гигроскопической субстанции, хорошо растворимой в воде [17]. Назначают ТФП преимущественно внутрь в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (по 5 и 10 мг) [18]. Существует раствор в ампулах для внутримышечного введения 2 мг/мл (по 1 мл).

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается неполностью, большая часть связывается с белками ПК. Пиковая концентрация в ПКдостигается в среднем через 2,5 ч [19]. ТФП метаболизируется в печени, преимущественно изоферментами CYP2D6 и CYP1A2 цитохрома Р450, однако стоит заметить, что точных данных по метаболическим путям ТФП нет [20]. Период полувыведения зависит от фармакогенетического профиля пациента и может варьировать от 10 до 30 ч, составляя для БМ в среднем 12,5 ч [19]. ТФП является субстратом для УДФ-глюкуронилтрансферазы и экскретируется в форме аддукта почками [21,22].

Фармакогенетика

В последнее десятилетие предпринимается попытка оценить индивидуальную безопасность и эффективность терапии ТФП. В настоящее время можно выделить следующие направления поиска фармакогенетических маркеров эффективности и безопасности терапии ТФП:

1) Фармакогенетические маркеры риска разви-

тия ТФП-индуцированной тардивной дискинезии: гены катехол-O-метилтрансферазы (COMT), β-арестина 2 (ARRB2), изоформцитохрома P450 (CYP2D6), оксид-дисмутазы (MNSOD), глутати- он-S-трансферазы (GSTP1), УДФ-глюкуронил- трансферазы (UGT1A4).

2) Фармакогенетические маркеры риска развития ТФП-индуцированногосиндрома удлиненного

интервала QT и нарушение сердечного ритма: гены изоформцитохрома P450 (CYP1A2), глутати- он-S-трансферазы (GSTT1, GSTZ1).

1. Фармакогенетические маркеры риска развития

ТФП-индуцированной тардивной дискинезии

В исследовании AlHadithy A. F. Y. и соавт. частота встречаемости ТД у пациентов с шизофренией, получавших терапию ТФП, оказалась вдвое больше, чем у получавших хлорпромазин и хлорпротиксен, и втрое больше, чем у принимавших тиоридазин и зуклопентиксол. ТФП занял второе место, уступив только галоперидолу. Основное внимание авторы уделяют изучению генов, кодирующих ферменты нейрональной антиоксидантной системы, нарушения в которой приводят к оксидативному стрессу и последующей нейродегенерации с исходом в ТД. Исследование проводилось среди пациентов из Сербии. Так, среди носителей 105Val-аллели

Таблица 1

ОНВ Ile105Val гена глутатион-S-трансферазы P1 (GSTP1) риск развития ТД был значительно меньше, что позволило авторам предположить протективную роль данной аллели. ОНВ Ala-9Val гена магний супероксид-дисмутазы (MNSOD) также был ассоциирован с ТД (однако только одной конкретной формы: орофациолингвальной) [23] (табл.1).

Опосредуя D2-рецепторный сигналинг, β-аррестин принимает непосредственное участие в развитии антипсихотического эффекта. Установлено, что носительство аллелиTОНВ rs1045280 (Ser280Ser) гена ARRB2 ассоциировано с высоким риском развития ТД в китайской популяции [26].

В случае носительства ОНВ гена COMT, в подгруппе ТФП ассоциации с ТД выявлено не было [27]. Выше была указана возможность участия CYP2D6 в метаболизме ТФП [33]. Выявлено, что носительство аллелиCYP2D6*4 было ассоциировано с высоким риском развития ЭПР при терапии АП[28].