5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

1. Sivakumaran S., Agakov F., Theodoratou E., Prendergast J.G., Zgaga L., Manolio T. et al. Abundant pleiotropy in human complex diseases and traits // Am. J. Hum. Genet.2011; 89(5): 607–618. doi: 10.1016/j. ajhg.2011.10.004 (383 цитирования).

2. Nawaz S.K., Hasnain S. Pleiotropic effects of ACE polymorphism. Biochem. Med. 2009; 19(1): 36–49. doi. org/10.11613/bm.2009.004.

3. Li T., Shen X. Pleiotropy complicates human gene editing: CCR5Δ32 and beyond // Front. Genet. 2019; 10:669. doi:10.3389/fgene.2019.00669.

4. Luban J. The hidden cost of genetic resistance to HIV- 1 // Nat. Med. 2019; 25(6): 878–883. doi:10.1038/s41591- 019-0481-8.

5. Mauvais-Jarvis F. Estrogen and androgen receptors: regulators of fuel homeostasis and emerging targets for diabetes and obesity // Trends Endocrinol. Metab.2011; 22(1): 24-33. doi:10.1016/j.tem.2010.10.002.

6. АлексеенкоИ.В.,ПлешканВ.В.,МонастырскаяГ.С., Кузьмич А.И., Снежков Е.В., Дидыч Д.А., Свердлов Е.Д.

Принципиально низкая воспроизводимость молекуляр- но-генетических исследований рака // Генетика. 2016. Т. 52. № 7. С. 745–760. doi:10.7868/s0016675816070031.

7. Webborn N., Williams A., McNamee M., Bouchard C., Pitsiladis Y., Ahmetov I., et al. Direct-to-consumer genetic testing for predicting sports performance and talent identification: Consensus statement // Br. J. Sports Med. 2015;4(9):1486–1491.doi:10.1136/bjsports-2015-095343.

8. Vlahovich N., Fricker P.A., Brown M.A., Hughes D. Ethics of genetic testing and research in sport: a position statement from the Australian Institute of Sport // Br. J. Sports Med. 2017; 51(1):5–11. doi:10.1136/bjsports-2016-096661 9. Loland S. Against genetic tests for athletic talent: The primacy of the phenotype //SportsMed. 2015; 45(9):1229-

1233. doi: 10.1007/s40279-015-0352-5.

10. Корбут А. Генетический тест или маркетинговая уловка? Ученый-генетик объясняет,почему генетические тесты могут быть бесполезными, а рекомендации по их результатам —бессмысленными // НОЖ.

Интеллектуальный журнал о культуре и обществе. 09.09.2019.https://knife.media/gen-test/

11. Lenzini P., Wadelius M., Kimmel S., Anderson J.L., Jorgensen A.L., Pirmohamed M. et al. Integration of genetic, clinical, and INR data to refine warfarin dosing // Clin. Pharmacol. Ther. 2010; 87(5): 572-578. doi:10.1038/ clpt.2010.13 (215 цитирований).

12. Kimmel S.E., French B., Kasner S.E., Johnson J.A., Anderson J.L., Gage B.F. et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing // N. Engl. J. Med. 2013; 369(24): 2283-2293. doi:10.1056/NEJMoa1310669 (609 цитирований).

13. Verhoef T.I., Ragia G., de Boer A., Barallon R., Kolovou G., Kolovou V. et al. A randomized trial of genotypeguided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon // N. Engl. J. Med. 2013; 369(24): 2304-12. doi.org/10.1056/ nejmoa1311388.

14. Johnson J.A., Cavallari L.H. Warfarin Pharmacogenetics // Trends Cardiovasc. Med. 2015; 25(1): 33– 41. doi: 10.1016/j.tcm.2014.09.001.

15. Horne B.D., Lenzini P.A., Wadelius M., Jorgensen A.L., Kimmel S.E., Ridker P.M. et al. Pharmacogenetic warfarin dose refinements remain significantly influenced by genetic factors after one week of therapy // Thromb. Haemost. 2012; 107(2): 232-40. doi.org/10.1160/th11-06-0388.

16. Saffian S.M., Wright D.F.B., Roberts R.L., Duffull S.B. Methods for Predicting Warfarin Dose Requirements //

Ther. Drug Monit.2015; 37: 531–538. doi.org/10.1097/ ftd.0000000000000177.

17. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L., WhirlCarrillo M., Stein C.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 Update // Clin.Pharmacol.Ther. 2017; 102(3): 397-404. doi:10.1002/ cpt.668.

18. Bousman C.A., Dunlop B.W. Genotype, phenotype, and medication recommendation agreementamong commercial pharmacogenetic-based decision support tools // Pharmacogenomics J. 2018; 18(1): 613–622. doi:10.1038/s41397-018-0027-3.

19. Editorial. Freely associating // Nature Genet.1999; 22(1): 1-2. doi:10.1038/8702.

20. Хромов-Борисов Н.Н. Гармонизация статистических доказательств и предсказаний в биомедицине: сб. ст. Открытого российского статистического конгресса. Новосибирск: НГУЭУ, 2016. – 499 с. ISBN 978-5-7014-0730-3.

21. Королёв В.Ю. Теория вероятностей и математическая статистика // М.: ТК Велби,Изд-во: Проспект, 2008. – 160 с. ISBN 978-5-482-01946-7.

22. GraphPad Software. GraphPad Prism 8 Statistics Guide. Asterisks. Graphpad.com.ttps://www.graphpad. com/guides/prism/8/statistics/extremely_significant_ results.htm. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

23. Рубанович А.В. Пересмотр критического уровня значимости (0,005 вместо 0,05): байесовский след // Радиационная биология, радиоэкология. 2018.Т. 58. № 5. С. 453–462. DOI: 10.1134/S0869803118050156

24. Benjamin D.J., Berger J.O., Johannesson M., Nosek B.A., Wagenmakers E.-J., Berk R. et al. Redefine statistical significance // Nat. Hum. Behav. 2018; 2(1): 6 10. doi:10.1038/s41562-017-0189-z. (674 цитирования)

25. P-value Empirical Null calibration. stefano-cabras. shinyapps.io. https://stefano-cabras.shinyapps.io/p-value_ calibration/. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

26 Cabras S., Castellanos M.E. P-value calibration in multiple hypotheses testing // Stat. Med. 2017; 36(18): 2875-2886. doi:10.1002/sim.7330.

27. Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия. Л.: ЛГУ, 1982. – 264 с.

28. Хромов-Борисов Н.Н. Биостатистические программы свободного доступа // Травматология и ортопедия России, 2015.Т. 4. № 78. С. 54-159.

29. Colquhoun D. The reproducibility of research and the misinterpretation of p-values // R. Soc. Open Sci. 2017; 4(12): 171085. doi:10.1098/rsos.171085.

30. Colquhoun D. The false positive risk: A proposal concerning what to do about p-Values // Am. Stat. 2019; 73(1): 192-201. doi: 10.1080/00031305.2018.1529622.

31. Held L., Ott M. On p-values and Bayes factors // Annu. Rev. Stat. Appl. 2018; 5: 393 419. doi:10.1146/ annurev-statistics-031017-100307.

32. Lazzeroni L.C., Lu Y., Belitskaya-Levy I. Solutions for quantifying P-value uncertainty and replication power // Nature Methods. 2016; 13(2): 107-108. doi:10.1038/ nmeth.3741.

33. Vsevolozhskaya O., Ruiz G, Zaykin D. Bayesian prediction intervals for assessing P-value variability in prospective replication studies // Transl. Psychiatry. 2017; 7(12): 1271. doi:10.1038/s41398-017-0024-3.

34. Media.nature.com. https://media.nature.com/original/ nature-assets/nmeth/journal/v13/n2/extref/nmeth.3741-S2. xls. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

35. LePAC. http://lmrs.univ-rouen.fr/Persopage/Lecoutre/ PAC.htm. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

36. Bayesian Calibrations of P-Values [R package pCalibrate version 0.1-1]. Cran.r-project.org. https:// cran.r-project.org/web/packages/pCalibrate/index.html. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

37. bayesian-PValue-Prediction-Intervals. GitHub. https://github.com/dmitri-zaykin/bayesian-PValue- Prediction-Intervals.https://github.com/gabriel-ruiz/ bayesian-PValue-Prediction-Intervals Published 2019. Accessed September 10, 2019.

38. False Positive Risk calculator (FPR). Fpr-calc.ucl. ac.uk. http://fpr-calc.ucl.ac.uk. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

39. Sawilowsky S.S. New effect size rules of thumb // J. Mod. Appl. Stat. Methods. 2009; 8(2): 597 – 599. doi. org/10.22237/jmasm/1257035100. 587 цитирований.

40. Hopkins W.G. A scale of magnitudes for effect statistics. A new view of statistics // URL http:// sportsci:resource/stats/effectmag.html

41. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences // NJ: Erlbaum, 1998. –567 p. http://www. utstat.toronto.edu/~brunner/oldclass/378f16/readings/ CohenPower.pdf

42. Reichel C., Statistics for journalists: Understanding what effect size means // Journalists’s Resources, June 25, 2019. https://journalistsresource.org/tip-sheets/research/ effect-size-statistics-risk-ratio/

43. Гржибовский А.М., Иванов С.В., Горбатова М.А. Анализ номинальных и ранговых переменных данных с использованием программного обеспечения Statistica

иSPSS // Наука и Здравоохранение. 2016. Т. 6. № 1. С. 5–39.

44. Phi Coefficient (Mean Square Contingency Coefficient) - Statistics How To. https://www.statisticshowto. datasciencecentral.com/phi-coefficient-mean-square- contingency-coefficient. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

45. FAQ/effectSizeCBU statistics Wiki. Imaging. mrc-cbu.cam.ac.uk. http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/ statswiki/FAQ/effectSize. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

46. Kotrlik J.W., Williams H.A. The incorporation of effect size in information technology, learning, and performance research // Information Technology, Learning, and Performance Journal. 2003; 21(1): 1–7.

47. Kotrlik J.W., Atherton J.C., Williams H.A., Jabor K.

Reporting and interpreting effect size in quantitative agricultural education research // J. Agric. Educ. 2011; 52(1): 132–142.doi: 10.5032/jae.2011.01132 (377 цитирований).

48. https://www.researchgate.net/post/How_do_you_ interpret_the_odds_ratio_OR. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

49. Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов // Экол. генетика. 2013. Т. 9. № 1. С. 77 90.

50. Насырова Р.Ф., Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Введение в психофармакогенетику // СПб.: Издательский центр СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2015. – 272 с. ISBN 978-5-7452-0020-5.

51. Hoppe F.M., Daniel J. Hoppe D.J., Walter S.D. Odds ratios deconstructed: A new way to understand and explain oddsratiosasconditionalriskratios//J.Clin.Epidemiol.2017; 82:87-93. doi: 10.1016/j.jclinepi.2016.08.007.

52. Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., Марченкова Ф.Ю., Семенова Е.М., Эюбова Н.И.

идр. / Статистический анализ таблиц 2×2 в диагностических исследованиях. – СПб.: Издательство СПбГМУ, 2013. – 20 с.

53. Schield M.Confounding and Cornfield: back to the future // Sorto M.A., White A., Guyot L. (Eds.), Looking back, looking forward. Proceedings of the Tenth International Conference on Teaching Statistics (ICOTS10, July, 2018), Kyoto, Japan. iase-web.org

54. Ioannidis J. Commentary: Grading the credibility of molecular evidence for complex diseases // Int. J. Epidemiol. 2006; 35(3): 572–577.

55. Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Генетика предрасположенностей – разбитые мечты и утраченные грезы. Труды 3-й Московской Международной На- учно-практической Конференции / Иммунофизиология: аутоиммунитет в норме и патологии и вопросы предик- тивно-превентивной медицины. – М.: 1-3 октября г. 388

c.http://www.spsl.nsc.ru/FullText/konfe/3IMPH_2012.pdf 56. Edgren G., Hjalgrim H., Rostgaard K., Norda R,

Wikman A, Melbye M., Nyré O. Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to AB0 blood type: a cohort study // Am. J. Epidemiol. 2010; 172(11): 1280–1285. doi: 10.1093/ aje/kwq299.

57. S2 ABOestimator. Webpages.fc.ul.pt. http://webpages.fc.ul.pt/~pjns/Soft/ABOestimator/. Published 2019. AccessedSeptember 10, 2019.

58. Liu J. PowerMarker homepage. Brcwebportal.cos. ncsu.edu. https://brcwebportal.cos.ncsu.edu/powermarker/index.html. Published 2019. AccessedSeptember 10, 2019.

59. Pagnotta M.A. Comparison among methods and statistical software packages to analyze germplasm genetic diversity by means of codominant markers // J. 2018; 1: 197–215. doi:10.3390/j1010018.

60. Peakall R., Smouse P.E. Genetic analysis in Excel. Population genetic software for teaching and research – an update // Bioinformatics. 2012; 28(19): 2537–2539. doi:10.1093/bioinformatics/bts460 (16255 цитирований).

61. Вохмянина Н.В. Опыт HLA-генотипирования больных целиакией. Диагностическая значимость HLA DQ2 и HLA DQ8 // Медицинская генетика. 2010. Т. 9. № 7. С. 33–41.

62. StatXact® 12. Cytel.com. https://www.cytel.com/ software/statxact. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

63. JASP - A Fresh Way to Do Statistics. JASP - Free and User-Friendly Statistical Software. https://jasp-stats.org/. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

64. Chi-square Test. Langtest.jp. http://langtest.jp/ shiny/chi/. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

65. Плоткин В.Я., Иващенко Т.Э., Воронель В.Л., Зарипова З.А., Азанчевская С.В., Хромов-Борисов Н.Н. Острый период инфаркта миокарда и генетическая предрасположенность. Сообщение I. Полиморфизмы гена фактора некроза опухолей альфа (TNFA) // Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2007. Т. 3. № 1. С. 1–21.

66. Хромов-Борисов Н.Н. Приложение: Биометрические аспекты популяционной генетики // Кайданов Л.З. Генетика популяций. – М.: Высшая школа, 1996. – 320 с. ISBN 5-06-002575-6. www.academia.edu/1622053/ Biometrical_aspects_of_population_genetics

67. Weedon M.N., Jackson L., Harrison J.W., Ruth K.S., Tyrrell J., Hattersley A.T., Wright C.F. Very rare pathogenic genetic variants detected by SNP-chips are usually false positives:implications for direct-to-consumer genetic testing // https://www.biorxiv.org/content/10.1101/696799v1

68. Statistical tests.Cog-genomics. https://www.coggenomics.org/software/stats. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

69. Глотов А.С. Генетические и средовые факторы риска развития гестоза у женщин, артериальной гипертензии и метаболического синдрома у детей:дисс.д-ра. биол. наук.03.02.07. СПб., 2017. – 420 с. disser.spbu. ru/disser/dissertatsii-dopushchennye-k-zashchite-i- svedeniya-o-zashchite/details/12/1309.html.

91

70. RoussetF.genepop’007:acompletere implementation of the genepopsoftware for Windows and Linux. Mol. Ecol. Resour. 2008; 8(1):103-106. https://doi.org/10.1111/ j.1471-8286.2007.01931.x (6934 цитирования).

71. Jurgott. org. http://www.jurgott.org/linkage/FPtest. html. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

72. Ayres K.L., Balding D.J. Measuring departures from Hardy-Weinberg: a Markov chain Monte Carlo method for estimating the inbreeding coefficient // Heredity. 1998; 80(6): 769-777. doi:10.1046/j.1365-2540.1998.00360.x.

73. Statistical Genetics Group - Software. Reading.ac.uk. http://www.reading.ac.uk/Statistics/genetics/software. html. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

74. Anderson C.A., Pettersson F.H., Clarke G.M., Cardon L.R., Morris A.P., Zondervan K.T. Data quality control in genetic case-control association studies // Nat.Protoc. 2010; 5(9): 1564–73. doi:10.1038/nprot.2010.116. (647 цитирований).

75. Chen B., Cole J.W., Grond-Ginsbach C. Departure from Hardy Weinberg equilibrium and genotyping error // Front. Genet. 2017; 8: 167. doi: 10.3389/fgene.2017.00167.

76. Xu J., Turner A., Little J., Bleecker E.R., Meyers D.A. Positive results in association studies are associated with departure from Hardy-Weinberg equilibrium: hint for genotyping error? // Hum. Genet. 2002; 111(6): 573–574. doi:10.1007/s00439-002-0819-y.

77. Zintzaras E. Impact of Hardy-Weinberg equilibrium deviation on allele-based risk effect of genetic association studies and meta-analysis // Eur. J. Epidemiol. 2010; 25(8): 553-560. doi:10.1007/s10654-010-9467-zff.

78. Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Говорина Ю.Б., Муравьева А.В., Котловский Ю.В., Бочанова Е.Н. и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией // Фармакогенетика ифармакогеномика. 2015. № 2. С. 24–28.

79. Strachan T., Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed., Garland Scienceб 2011. 812 p.

80. Bayes Factor Calculators. Perception and Cognition Lab. Pcl.missouri.edu. http://pcl.missouri.edu/bayesfactor. Published 2019. Accessed September 10, 2019.

81. Bousman C.A., Arandjelovic K., Mancuso S.G., Eyre H.A., Dunlop B.W. Pharmacogenetic tests and depressive symptom remission: a meta-analysis of randomized controlled trials // Pharmacogenomics. 2019; 20(1): 37-47. doi:10.2217/pgs-2018-0142.

82. Suurmond R., van Rhee H., Hak T. Introduction, comparison, and validation of Meta Essentials: A free and simple tool for meta analysis // Res. Syn. Meth. 2017; 8(4): 537–553. DOI: 10.1002/jrsm.1260

83. Hak T., Van Rhee H. J., Suurmond R. How to interpret results of meta-analysis // Netherlands: Erasmus Rotterdam Institute of Management. 2016. www.erim.eur.nl/ researchsupport/meta-essentials/downloads.

84. Березовская Г.А., Смирнова О.А., Петрищев Н.Н., Папаян Л.П., Карпенко М.А., Головина О.Г., Хромов-Бо- рисов Н.Н. Тест генерации тромбина в оценке действия антиагрегантов у больных ишемической болезнью сердца после чрескожного коронарного вмешательства //

Атеротромбоз. 2015. № 1. С. 40–51. doi:10.21518/2307- 1109-2015-1-40-51.

85. Berezovskaya G., Smirnova O., Malev E., KhromovBorisov N., Klokova E., Karpenko M. et al. Thrombin generation test for evaluation of antiplatelet treatment in patients with coronary artery disease after percutaneous coronary intervention // Platelets. 2018; 29(2): 185-191. doi: 10.1080/09537104.2017.1294680.

86. CastoldiЕ., Rosing J. Thrombin generation tests // Thrombosis Res. 2011; 127(З): 21–25, doi:10.10l6/S0049384S(1 1)70007-Х (138 цитирований).

87. Chong, J., Soufan, O., Li, C., Caraus, I., Li, S., Bourque, G., Wishart, D.S., Xia, J. MetaboAnalyst 4.0: towards more transparent and integrative metabolomics analysis. Nucl. Acids Res. 2015; 46: W486-494. (393 цитирования).

88. Excoffier, LischerH.E. Arlequin suite ver 3.5: A new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Molecular Ecology Resources. 2010; 10: 564-567. (10245цитирований).

89. Faul F., Erdfelder E., Lang A.-G., Buchner A. G. Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences // BehaviorResearch Methods, 2007;39(2):175-191. https://doi.org/10.3758/ BF03193146(24587 цитирований).

90. Zhang Q., Wang S., Ott J. Combining identity by descent and association in genetic case-control studies // BMC Genet. 2008; 9:42. https://doi.org/10.1186/1471- 2156-9-42

91. Goksuluk D., Korkmaz S., Zararsiz G., Karaagaoglu A.E. (2016). easyROC: An interactive Web-tool for ROC curve analysis using R language environment // The R Journal, 2019; 8(2): 213 230. doi:10.32614/RJ-2016-042 92. Uanhoro J. O. (2017). Effect size calculators. Available

online at: https://effect-size-calculator.herokuapp.com/. 93. The jamovi project (2019). jamovi (Version 0.9)

[Computer Software].

94. Geffré A., Concordet D., Braun J.-P., Trumel C. Reference Value Advisor: a new freeware set of macroinstructions to calculate reference intervals with Microsoft Excel // Vet. Clin. Pathol., 2011; 40(1)07–112. doi: 10.1111/j.1939-165X.2011.00287.x(246 цитирований)

95. Hammer Ø., Harper D.A.T., Ryan P.D. PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis // Palaeontologia Electronica, 2001; 4(1): 9pp. http://palaeo-electronica.org/2001_1/past/issue1_01. htm(12439 цитирований).

96. Pike N. Using false discovery rates for multiple comparisons in ecology and evolution // Methods Ecol. Evol. 2011; 2(30: 278–282. doi: 10.1111/j.2041210X.2010.00061.x (330 цитирований).

97. Ho J., Tumkaya T., Aryal S., Choi H., ClaridgeChang A.MovingbeyondPvalues:Everydaydataanalysiswith estimation plots // Nature Methods. 2019; 16(7): 1548-7105. DOI: 10.1038/s41592-019-0470-3

98. Abramson, J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential // Epidemiol. Perspect. Innov. 2011; 8(1):1-9. DOI: 10.1186/1742-5573-8-1 (504 цитирования).

6.1. Фармакогенетика амисульприда

Амисульприд (АМС) — АПI генерации (ААП) из семейства замещенных бензамидов, используемый для лечения шизофрении[1]. АМС показал высокую эффективность при лечении негативных симптомов у пациентов с шизофренией [2].Впервые АМС был синтезирован в 1990-х годах французской фармацевтической компанией SanofiAventis, срок действия патента истек к 2008 году. На данный момент препарат продается во многих странах, но не разрешен в Канаде, США и Японии [3].

Как и другие бензамидные АП, такие как сульпирид, АМС связан с высоким риском повышения уровня пролактина в крови, что потенциально может привести к нарушению менструального цикла, к гинекомастии у мужчин, к секреции грудного молока, не связанной с грудным вскармливанием, к нарушению фертильности, к импотенцией, к боли в груди. Как в низких, так и в высоких дозах АМС обычно не вызывает серьезных НР. В сравнительных исследованиях АМС показал частоту возникновения ЭПС, сходную с таковой у плацебо, и ниже, чем у галоперидола, флупентиксола или флуфеназина. Нейроэндокринные НР редко регистрируются при приеме АМС в низких дозах и в дозахболее 600 мг/сут. Бессонница и возбуждение при приеме препарата возникают редко [4].Терапия АМС может приводить к увеличению массы тела, однако препарат значительно реже вызывает НР, чем другие АП [5, 6].

Хотя АМС является одним из наиболее эффективных АПпри лечении шизофрении, ответ на терапию у многих пациентов с шизофренией остается неудовлетворительным [7]. Более того, специалистам сложно предсказать реакцию на лечение, поскольку для проявления эффекта и НРможет потребоваться до 6–8 недель [8]. Поэтому многие исследования направлены на определение предикторов эффективности терапии, включая большое количество фармакогенетических исследований безопасности и эффективности АМС [9, 10].

Механизм действия

Специфический механизм действия АМС в настоящее время до конца не изучен. Предполагается, что АМС преимущественно связывается с рецепторами дофамина D2/D3 в лимбических структурах ГМ. В высоких дозах АМС выступает в

качестве антагониста постсинаптических рецепторов D2/D3, что приводит к снижению передачи дофамина, а низкие дозы преимущественно блокируют пресинаптические рецепторы D2/D3, что приводит к усилению передачи дофамина [11]. Терапевтическая активность АМС при лечении дистимии и негативных симптомов шизофрении обусловлена тем, что он блокирует пресинаптические дофаминовые D2-рецепторы, которые регулируют высвобождение дофамина в синапс. Блокируя D2-рецепторы, АМС увеличивает концентрацию дофамина в синапсе. Повышенная концентрация дофамина воздействует на D1-ре- цепторы, что приводитк редукции депрессивных симптомов (при дистимии) и негативных симптомов шизофрении [11].Предполагается, что АМС не имеет аффинности к другим рецепторам, таким как D1-, D4-, D5-рецепторы дофамина, а также к адренергическим, гистаминергическим, серотонинергическим или холинергическим рецепторам [12].

Лекарственные формы

АМС выпускается для перорального приема в виде таблеток по 50 и 200 мг, для парентерального приема в виде ампул по 4 мл. Рекомендуемая пероральная доза АМС при лечении пациентов с преимущественно негативными симптомами шизофрении составляет от 50 до 300 мг/день, а оптимальная доза для этой группы пациентов составляет приблизительно 100 мг/день. При лечении пациентов с преимущественно продуктивными симптомами шизофрении пероральные дозы АМС от 400 до 800 мг/день являются оптимальными. Дозировки до 1200 мг/день были изучены, но увеличение эффективности не регистрировалось в исследовании с диапазоном дозы выше 800 мг/день, вероятно, это связано с повышенной частотой возникновения ЭПС [13].АМС назначается два раза в день. Низкая частота возникновения желудочно-ки- шечной непереносимости, связанной с АМС,

иего длительный период полувыведения могутпозволить принимать препарат один раз в день, даже в высоких дозах. АМС может приниматься независимо от приема пищи. Показано, что прием пищи с высоким содержанием углеводов

ивысоким содержанием воды снижает степень абсорбции АМС [1, 13].

93

Фармакокинетика и фармакодинамика

АМС подвергается минимальному метаболизму, образуя два основных неактивных метаболита [14]. После однократного перорального приема АМС в дозе 50 мг пиковая концентрация

вплазме составляла приблизительно 56 мкг/л через 4 часа. АМС быстро распределяется по тканям (объем распределения 5,8 л/кг) и минимально связан с белками плазмы (17%). Абсолютная биодоступностьАМС составляет ≈50% [14]. АМС выводится главным образом почками, при дозах 50–200 мг у здоровых добровольцев почти 50% внутривенной дозы и 22–25% пероральной дозы выводятся с мочой в виде неизмененного препарата.ФармакокинетикаАМС не изменяется после повторного перорального приема 200 мг/день

втечение 7 дней [15].Элиминация является двухфазной после перорального введения с периодом полувыведения из ПК приблизительно 12 часов. Почечный клиренс у здоровых добровольцев составляет около 20 л/ч [3].

Фармакогенетика

Оценить риск развития НР при Приеме АМС, повысить эффективность, комплаентность и безопасность терапии возможно на основании комплексной оценки фармакогенетического профиля пациента. На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направленияфармакогенетических исследований:

1.Фармакогенетические маркеры фармакоки нетики АМС: ген Р-гликопротеина (ABCB1);

2.Фармакогенетические маркеры безопасности терапии АМС (табл. 1):гены рецептора меланокортина(MC4R), инсулин-индуцированного белка (INSIG2), рецептора серотонина подсемейства 5-НТ2С (HTR2C).

3.Фармакогенетические маркеры эффектив ности терапии АМС (табл. 2): гены белка-1В (ANKS1B), синаптосомально-ассоциированного белка (SNAP25), Р-гликопротеина (ABCB1), рецептора меланокортина(MC4R), дофаминово-

Таблица 1

го рецептора D2(DRD2), рецептора серотонина 5-НТ1А (HTR1А), катехол-О-метилтрансфера- зы(COMT).

1. Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики АМС

АМС не подвергается интенсивному метаболизму и до 25% дозы при пероральном приемевыводится в неизмененном виде почками, в связи с этим исследование геновферментов, задействованных в биотрансформациипрепарата,не проводилось. Продукт гена ABCB1 — белок Р-гликопротеин является одним из важнейших транспортеров ЛС, в частности АМС, через биологические мембраны. ОНВ 1199G>A гена ABCB1 был изучен на клеточной модели. Показано, что рекомбинантные клетки ABCB1-1199A обладали большей чувствительностью к АМС, чем клетки ABCB1wt. Установлено, что носительство аллели ТОНВrs2229109 ассоциировано со сниженным транспортом препарата в клетках LLC-PK1 С[16].

2.Фармакогенетические маркеры безопасности терапии АМС

MC4R Увеличение веса является ограничивающим и частым побочным эффектом АМС. Ген рецептора меланокортина-4 (MC4R) является геном-кандидатом, возможно, влияющим на увеличение веса при приеме АМС. Было установлено, что носительство ОНВ rs489693 и rs17782313 гена MC4R ассоциировано с антип- сихотик-индуцированным увеличением массы тела. Гомозиготные носители аллеля A rs489693 демонстрировали увеличение веса в 2,2 раза по сравнению с носителями СС-генотипа (+1 кг после 4 недель лечения) [5]. Носительство генотипа CC ОНВ rs17782313 связано с повышенным риском увеличения веса при приёме АМС, клозапина, оланзапина, палиперидона, кветиапина или рисперидона по сравнению с генотипами CT + TT [17].

Ген INSIG2 Инсулин-индуцированный ген (INSIG) блокирует внутриклеточный синтез холестерина. Сверхэкспрессия гена приводит к снижению уровня триглицеридов в ПК. Показано, что носительство генотипа ТТ ОНВ rs10490624 не ассоциировано с увеличением веса при лечении АМС, клозапином, оланзапином, кветиапином или рисперидоном у людей с шизоаффективным расстройством и шизофренией по сравнению с носительством генотипом СТ [18].

Ген HTR2C АП, вызывающие АИНВ, демонстрируют высокое сродство к рецепторам 5-HT2C [19], которые участвуют в регуляции расхода энергии посредством активации путей передачи сигналов центрального меланокортина и лептина (LEP) [20]. Наиболее интенсивно исследуемым ОНВгенаHTR2C является -759C/T (rs3813929), который расположен в промоторной области гена и, как было показано,оказывает влияние на экспрессию. Установлено, что носительство генотипа GG ассоциировано свысоким риском развития АИНВ при лечении АМС, клозапином, оланзапином, кветиапином или

Таблица 2

рисперидоном у пациентов с шизоаффективным расстройством и шизофренией по сравнению с генотипами AA + AG [18].

3. Фармакогенетические маркеры

эффективности терапии АМС

АМС показал свою эффективность при терапии расстройств шизофренического спектра, однако часть пациентовне отвечают на терапию данным препаратом [7]. Более того, специалистам сложно предсказать реакцию на лечение АМС, поскольку для проявления эффекта может потребоваться до 6–8 недель [8].

Ген ANKS1BANKS1B является частью большого постсинаптического комплекса, который содержит нейротрансмиттерные рецепторы и белки, связанные как было показано, с развитием шизофрении [21]. При секвенировании экзома были выявлены мутации denovoв генеANKS1B у пациентов с шизофренией [22]. Установлено, что носительство аллелиTОНВrs7968606 ассоциировано с более быстройредукцией позитивных и негативных симптомов, оцененной по шкалеPANSS после 6 недель лечения АМС [10].

Ген SNAP25 Ген синаптосомально-ассоции- рованного белка 25 (SNAP25) является перспективным геном-кандидатом, связанным с ответом на лечение АП. Установлено, что носительство генотипа CT ОНВ rs8636 гена SNAP25 связано с лучшим ответом на АМС [23].

Ген DRD2 Показано, что носительство аллели СОНВ rs1079597 гена, кодирующего белок рецептора дофамина D2 (DRD2), ассоциировано с высокой эффективностьютерапии АМС у пациентов с шизофренией [24].

Ген HTR1A 5HTR1A является подтипом 5НТ-рецепторов, которые служат соматодендритными рецепторами, опосредует тормозя-

щую нейротрансмиссию [25, 26]. Установлено изменение активности этих рецепторов у паци- ентов с шизофренией в направлении снижения уровней связывания 5HTR1А в коре ГМ[27]. У носителей генотипа ТТ ОНВ rs10042486 зарегистрирована высокая эффективность АМСпо сравнению с носителями генотипов СС + CТ [28].

Ген COMT Фермент катехол-O-метилтранс- фераза (СОМТ) участвует в патогенезе психических расстройств. Носители A-аллели (Met) ОНВ rs4680 показывают лучший ответ на терапию АМС по сравнению с носителями альтернативной аллели [29].

1.Sanofi Synthelabo. Solian: summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://emc. medicines.org.uk [Accessed 2004 Mar 17]

2.Furukawa, T.A., Levine, S.Z., Tanaka, S., Goldberg, Y., Samara, M., Davis, J.M., Cipriani, A., Leucht, S., 2015. Initial severity of schizophrenia and efficacy of antipsychotics: participant-level meta-analysis of 6 placebo-controlled studies. JAMA Psychiatry 72, 14–21

3.McKeage, K., &Plosker, G. L. (2004). Amisulpride. CNS Drugs, 18(13), 933–956.

4.Sartorius M, Fleischhacker W.W, Gjerris A, et al. The usefulness and use of second-generation antipsychotic medications. CurrOpin Psychiatry 2002; 15 Suppl. 1: S1-51

5.Malhotra, A.K. (2012). Association Between Common Variants Near the Melanocortin 4 Receptor Gene and Severe Antipsychotic Drug–Induced Weight Gain. Archives of General Psychiatry, 69(9), 904.

6.H. Schoemaker, Y. Claustre, D. Fage, L. Rouquier, K. Chergui, O. Curet, A. Oblin, F. Gonon, C. Carter, J. Benavides and B. Scatton (1997). Neurochemical Characteristics of Amisulpride, an Atypical Dopamine D2/ D3 Receptor Antagonist with Both Presynaptic and Limbic Selectivity. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics January 1997, 280 (1) 83-97

17.Czerwensky, F., Leucht, S., &Steimer, W. (2013). MC4R rs489693: a clinical risk factor for second generation antipsychotic-related weight gain? The International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(09), 2103–2109.

18.Opgen-Rhein, C., Brandl, E. J., Müller, D. J., Neuhaus, A. H., Tiwari, A. K., Sander, T., &Dettling, M. (2010). Association ofHTR2C, but notLEPorINSIG2, genes with antipsychotic-induced weight gain in a German sample. Pharmacogenomics, 11(6), 773–780.

19.Melkersson K.I, Hulting A.L, Brismar K.E: Elevated levels of insulin, leptin and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses. J. Clin. Psychiatry 61, 742–749 (2000).

20.Heisler L.K, Cowley M.A, Tecott L.H et al.: Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine. Science 297(5581), 609–611 (2002).

21.Fernandez, E., Collins, M. O., Uren, R. T., Kopanitsa, M. V., Komiyama, N. H., Croning, M. D., … Grant, S. G. (2009)

22.Targeted tandem affinity purification of PSD 95 recovers core postsynaptic complexes and schizophrenia susceptibility proteins. Molecular Systems Biology, 5, 269.; Tindi, J. O., Chavez, A. E., Cvejic, S., Calvo Ochoa, E., Castillo, P. E., & Jordan, B. A. (2015). ANKS1B gene product AIDA 1 controls hippocampal synaptic transmission

Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet. 2008;371:1085–1097

8.Stern, T. A., Fava, M., Wilens, T. E., & Rosenbaum, J.F. (2015). Massachusetts General Hospital Comprehensive Clinical Psychiatry. Toronto,Canada: Elsevier Health Sciences.

9.Pouget, J. G., Shams, T. A., Tiwari, A. K., & Muller, D. J. (2014). Pharmacogenetics and outcome with antipsychotic drugs. Dialogues in Clinical Neuroscience, 16, 555–566.

10.Kang, S.-G., Chee, I.-S., Lee, K., & Lee, J. (2017). rs 7968606 polymorphism of ANKS1B is associated with improvement in the PANSS general score of schizophrenia

caused by amisulpride. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 32(2), e2562. doi:10.1002/ hup.2562

11. Kasper S. Dopaminergic deficit and the role of amisulpride in the treatment of schizophrenia. IntClinPsychopharmacol; 2002 Dec; 17 Suppl 4: S19-26

12.Scatton B, Claustre Y, Cudennec A, et al. Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. IntClinPsychopharmacol 1997 May; 12 Suppl 2: S. 29-36.

13.Coukell, A. J., Spencer, C. M., & Benfield, P. (1996). Amisulpride. CNS Drugs, 6(3), 237–256.

Neuroscience, 35, 8986–8996.

23.Kang, S.-G., Chee, I.-S., Chang, H. S., Na, K.-S., Lee, K., & Lee, J. (2017). Polymorphism of the SNAP25 gene is associated with symptom improvement in schizophrenic patients treated with amisulpride. Neuroscience Letters, 661, 46–50.

24.Kang, S.-G., Na, K.-S., Lee, H.-J., Chee, I.-S., Lee, K., & Lee, J. (2015). DRD2 Genotypic and Haplotype Variation Is Associated With Improvements in Negative Symptoms After 6 Weeks’ Amisulpride Treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(2), 158–162

25.Lesch K.P, Gutknecht L. (2004) Focus on The 5-HT1A receptor: emerging role of a gene regulatory

variant in psychopathology and pharmacogenetics. Int. J Neuropsychopharmacol 7:381–385

26.Blier P., de Montigny C. (1987) Modification of 5-HT neuron properties by sustained administration of the 5-HT1A agonist gepirone: electrophysiological studies in the rat brain. Synapse 1:470–480

27.Lopez-Figueroa A.L., Norton C.S., LopezFigueroa M.O., ArmelliniDodel D., Burke S., Akil H., Lopez J.F., Watson S.J. (2004) Serotonin 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptor mRNA expression in subjects with major depression, bipolar disorder, and schizophrenia. Biol Psychiatry 55:225–233

28.Crisafulli, C., Chiesa, A., Han, C., Lee, S.-J., Park,

metabolism of amisulpride [in French]. Annales De Psychiatrie 1988; 3 (3) 298-305.

15.Rosenzweig P, Canal M, Patat A, et al. A review of the pharmacokinetics, tolerability and pharmacodynamics of amisulpride in healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 2002 Jan; 17 (1): 1-13.

16.Wang, R., Sun, X., Deng, Y., &Qiu, X. (2018). ABCB1 1199G > A Polymorphism Impacts Transport Ability of P-gp-Mediated Antipsychotics. DNA and Cell Biology, 37(4), 325–329.

association study for 10 genes in patients with schizophrenia: influence of 5HTR1A variation rs10042486 on schizophrenia and response to antipsychotics. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 262(3), 199–205.

29. Chen, C.-Y., Yeh, Y.-W., Kuo, S.-C., Ho, P.-S., Liang, C.-S., Yen, C.-H., … Huang, S.-Y. (2016). Catechol- O-methyltransferase gene variants may associate with negative symptom response and plasma concentrations of prolactin in schizophrenia after amisulpride treatment. Psychoneuroendocrinology, 65, 67–75.

Арипипразол (АРП) – АПII генерации (ААП), производное пиперазинилхинолинона, известен также под торговым названием Абилифай. Впервые процедура синтеза АРП и его антипсихотическая активность были описаны Oshiro с соавт. и запатентованы компанией Otsuko в 1991 г. Патент описывает 7-[(4-фенилпиперазино)-бу- токси] карбостирилы, включая АРП, в качестве антагонистов дофаминергических нейротрансмиттеров [1, 2]. В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 2006 году и применяется в рамках терапии шизофрении и биполярного аффективного расстройства у взрослых пациентов.

FDA одобрило применение АРП для лечения шизофрении в ноябре 2002 года и одобрило АРП для лечения мании при биполярном аффективном расстройстве в сентябре 2004 года. Европейская комиссия одобрила использование АРП в июне 2004 года. В Канаде АРП был одобрен для лечения симптомов шизофрении и острой мании в июле 2009 года [3]. Позже показания к применению АРП были расширены дляназначения при лечении депрессивного расстройства у взрослых пациентов (в качестве дополнительной терапии), раздражительности при расстройствах аутистического спектра и синдрома Жиля де ла Туретта у детей [4]. В настоящее время имеются данные об успешном применении АРП по таким незарегистрированным («off-label») показаниям, как нарушение поведения и ажитация при деменции, нарушение поведения у детей и подростков, расстройства, связанные с нарушенным контролем за импульсивностью, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство (в качестве дополнения к терапии СИОЗС) [5].

АРП демонстрирует относительно благоприятный профиль НР по сравнению с АП I и II генераций, применение которых часто способствует развитию ЭПС или метаболического синдрома. Препарат связан с низкой частотой возникновения ЭПС, увеличения массы тела, сердечно-сосудистых нарушений, гиперпролактинемии, гиперхолестеринемии и нарушением регуляции глюкозы. Метаанализ, проведенный Marder и соавт. (2003), определил, что НР, возникающие при приеме АРП, включают сонливость, тошноту, рвоту, акатизию и головокружение[6]. У детей и подростков применение АРП ассоциировано с увеличением риска развития острой ЭПС с частотой 17% [7]. Также были зафиксированы случаи развития острой дистонии после однократного приема АРП, но данный эффект наблюдался у пациентов, страдающих зависимостью от кокаина [8].

Механизм действия

АРП имеет уникальный фармакологический профиль, может действовать как полный антагонист, умеренный антагонист или частичный агонист рецепторов дофамина D2 (D2R). Эффективность АРП в основном можно объяснить этой комбинацией частичного агонизма/антагонизма в отношении D2-рецепторов и рецепторов серотонина 5-HT1A, а также антагонизма в отношении рецепторов серотонина 5-HT2A[9].

АРП обладает высоким сродством к подтипам D2 и D3-дофаминовымрецепторам, в то время как сродство ограничено или незначительно для подтипов рецепторов дофамина D1 (D1R), D4 (D4R) и D5 (D5R). Среди серотонинергических рецепторов АРП имеет очень высокое сродство к ре-

цепторам 5-HT1A (5-HTR1A), 5-HT2A (5-HTR2A), 5-HT2B (5-HTR2B) и 5-HT7 (5-HTR7). Сродство является умеренным по отношению к рецеп-

торам 5-HT1D (5-HTR1D) и 5-HT2C (5-HTR2C), ограниченным по отношению к рецепторам

5-HT1B (5-HTR1B), 5-HT3 (5-HTR3) и 5-HT6 (5- HTR6) и незначительным по отношению к ре-

цепторам 5-HT1E (5-HTR1E) и 5-HT5 (5-HTR5) [10].АРП обладает умеренным сродством по от-

ношению к адренергическим рецепторам α1A, α1B, α2A и α2C и к гистаминергическим рецепторам H1 (H1R). Соединение также имеет ограниченную

аффинность к рецепторам α2B, β1, β2 и H3. Аффинность незначительна по отношению к холи-

нергическим, глутаматергическим, опиоидным и ГАМК-рецепторам [10].

Лекарственные формы

АРП выпускается в виде таблеток по 2, 5, 10, 15, 20 и 30 мг, таблеток для рассасывания по 10 и 15 мг, раствора для приема внутрь с концентрацией 1 мг/мл и раствора для внутримышечных инъекций 9,75 мг/1,3 мл. Препарат также выпускается в форме пролонга виде порошка для приготовления суспензии с медленным высвобождением по 300 и 400 мг (AbilifyMaintena®, не зарегистрирован в РФ). В Российской Федерации АРП зарегистрирован только в форме таблеток по 5, 10, 15 и 30 мг [11].

Фармакокинетика

Средний период полувыведения АРП составляет около 75 ч после приема внутрь и достигает 94 ч для дегидроАРП, его активного метаболита. Равновесная концентрация достигается в течение 14 дней после начала приема. После приема таблетки максимальная концентрация в ПК достигается в течение 3–5 часов. Биодоступность

97

при приеме препарата в таблетированной форме составляет 87% [12]. В терапевтических концентрациях АРП и дегидроАРП на 99% связываются с белками ПК, главным образом с альбумином. Фармакокинетика АРП, по-видимому, не зависит от возраста, пола или массы тела [13]. Полное насыщение D2-рецепторов было описано для концентраций АРП в ПК, превышающей 100–150 нг/мл у пациентов [14] и 100–200 нг/ мл у здоровых лиц [15]. Наилучшие показатели в плане снижения выраженности симптомов отмечались у пациентов с концентрацией препарата в ПК, составляющей от 150 до 300 нг/мл [16].

АРП в основном метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP2D6 цитохрома P450 (CYP) до дегидроАРП и ряда других метаболитов. В свою очередь дегидроАРП метаболизируется только при участии CYP3A4 и CYP2D6 на несколько компонентов, а полученные метаболиты выводятся с мочой или калом. Из-за этих метаболических особенностей совместное введение АРП с ингибиторами CYP3A4 или CYP2D6 может потенциально влиять на фармакокинетику соединения. Хотя считается, что генотип не влияет на активность CYP3A4, было обнаружено, что генетические варианты CYP2D6 оказывают значительное влияние на плазменные концентрации и ряд других фармакокинетических параметров АРП и его активного метаболита [17]. Системный клиренс АРП существенно снижается за счет параллельного применения антидепрессантов из группы СИОЗС, в частности пароксетина (мощного ингибитора CYP2D6) и флувоксамина (менее сильный ингибитор как CYP2D6, так и CYP3A4). Это особенно актуально, т.к. АРП

Таблица 1

часто используется в сочетании с антидепрессантами при лечении депрессии с психотическими симптомами или при депрессивных симптомах [18].АРП также часто назначают совместно с нормотимиками в рамках схем для лечения биполярного аффективного расстройства [9]. Установлено, что одновременный прием АРП и карбамазепина (индукторCYP3A4) снижает значения Cmax АРП и дегидроАРП и площадь под кривой концентрация — время (AUC) в ПК [19].

Фармакогенетика

В настоящее время имеются следующие основные направления поиска фармакогенетических маркеров эффективности и безопасности АРП.

1.Фармакогенетические маркеры фармакоки нетики АРП (табл. 1): гены ферментов системы цитохрома P450 (CYP2D6) и белка множественной лекарственной устойчивости (ABCB1).

2.Фармакогенетические маркеры эффективно сти и безопасности терапии АРП(табл. 2): гены дегидрохолестеролредуктазы (DHCR7); рецептора дофамина (DRD2/ANKK1); ABCB-переносчика (белка множественной лекарственной устойчивости) (ABCB1); рецептора меланокортина (MC4R);каннабиноидного рецептора(CNR1); фермента, разрушающего эндоканнабиоиды (FAAH), амин-ассоциированного рецептора-6 (TAAR6).

1. Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики АРП

ABCB1 Установлено, что гомозиготное носительство аллели ТABCB1(3435T>C) ассоциировано с увеличением уровня АРП в ПК[20] (табл. 1).