5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

Гены CYP2D6 иCYP2C19При терапии ВНЛ необходимо учитывать риск развития НР для каждого пациента. В исследованиях особое внимание уделяется полиморфным вариантам геновCYP2D6 и CYP2C19. Для носителей генотипов *5/*4, *6/*4, *6/*6 и A/G (rs367543000) гена CYP2D6 и A/G (rs4244285) гена CYP2C19 показан повышенный риск развития НР. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы ВНЛ и частый мониторинг состояния пациента [32, 36].

Ген ABCB1Р-гликопротеин – продукт гена ABCB1 часто является мишенью для изучения оценки риска развития НР при приеме различных препаратов. Для ВНЛ было показано, что носители аллели А (rs2032582) гена ABCB1 имеют повышенный риск развития суицидальных мыслей при приеме препарата [37].

Ген HTR1Bкодирует 5-HT1bсеротониновые рецепторы, широко распространенные по всей ЦНС, особенно в лобной коре, базальных ганглиях, стриатуме и гиппокампе. Установлено, что активация постсинаптических 5-HT1b рецепторов в гиппокампе вызывает облегчение возбуждающей синаптической передачи, которая изменяется при депрессии [52]. Результаты обследования амбулаторных пациентах с депрессивным расстройством продемонстрировали, что у носителей аллели А (rs130058) наблюдается меньший риск развития суицидальных мыслей при приеме ВНЛ. Однако, авторы указывают на необходимость дальнейших широкомасштабных исследований ввиду небольшой выборки [38].

3) Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ВНЛ (табл. 3)

Ген ABCB1кодирует белок Р-гликопротеин, который транспортирует ряд ЛС и других молекул через ГЭБ. Исследование 400 пациентов с диагнозом депрессивное расстройство показало, что носители аллели С (rs2032583), аллели G (rs4148740), аллели А (rs7787082), аллели С (rs11983225) гена ABCB1, принимающие ЛС — субстраты Р-гликопротеина, в частности ВНЛ, имели лучшие шансы на ремиссию, чем носители альтернативных аллелей [39].

Ген HTR2A кодирует 5-HT2A рецепторы серотонина.Предполагается, что изменение общего количества и плотности расположения постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A рецепторов в определённых областях мозга может быть звеном патогенеза депрессии, а сверхстимуляция, которая может возникать при приеме серотонинергических препаратов может вызывать развитие серотонинового синдрома [53]. Показано, что у носителей генотипов A/G и G/G (rs7997012) регистрируется значительная редукция тревожных симптомов при приеме стандартных доз ВНЛ по сравнению с носителями генотипа A/A [40].

Ген COMT Катехол-О-метилтрансфера- за (COMT) – продукт гена COMT – фермент, играющий важную роль в распаде катехоламинов, таких как дофамин, адреналин и норадреналин. COMT катализирует присоединение метильной группы, донором которой служит S-аденозилметионин к катехоламину. У носителей генотипов A/A и A/G(rs4680)регистрируется высокая эффективность терапии ВНЛпо сравнению с генотипом G/G [41].

1.\ KennedyS.H., LamR.W., McIntyreR.S., TourjmanS.V., BhatV., BlierP. etal. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines fortheManagementofAdultswithMajorDepressiveDisorder: Section 3. Pharmacological Treatments // Can J Psychiatry. 2016 Sep; 61(9): 540-60. DOI: 10.1177/0706743716659417;

2.\ Katzman M.A., Bleau P., Blier P., Chokka P., Kjernisted K., Van Ameringen M. et al. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders // BMC Psychiatry. 2014; 14 Suppl 1: S1. DOI: 10.1186/1471-244X-14-S1-S1;

3.\ Pringsheim T., Davenport W., Mackie G., Worthington I., Aube M., Christie S.N. et al. Canadian Headache Society guideline for migraine prophylaxis // Can J Neurol Sci. 2012 Mar; 39 (2 Suppl 2): S1-59. DOI: 10.1017/ s0317167100015109;

4.\ Handley A.P., Williams M. The efficacy and tolerability of SSRI/SNRIs in the treatment of vasomotor symptoms in menopausal women: a systematic review // J Am Assoc Nurse Pract. 2015 Jan; 27(1): 54-61. DOI: 10.1002/2327-6924.12137; 5.\ Gallagher H.C., Gallagher R.M., Butler M., Buggy D.J., Henman M.C. Venlafaxine for neuropathic pain in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 23; (8): CD011091.

DOI: 10.1002/14651858.CD011091.pub2;

6.\ Husbands G.E.M., Yardley J.P., Muth E.A.American Home Products. 2-Phenyl-2-(l-hydroxycycloalkyl or 1 -hy- droxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives. United States patent US 4,535,186. 1985 Aug 13;

7.\ Food and Drug Administration: Center for Drug Evaluation and Research (November 16, 2006). “Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee” (PDF).

8.\ Emslie G.J., Findling R.L., Yeung P.P., Kunz N.R., Li Y. Venlafaxine ER for the treatment of pediatric subjects with depression: results of two placebo-controlled trials // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Apr; 46(4): 479-88. DOI: 10.1097/chi.0b013e31802f5f03;

9.\ Broy P., Berard A. Gestational exposure to antidepressants and the risk of spontaneous abortion: a review // Curr Drug Deliv. 2010 Jan; 7(1): 76-92. DOI: 10.2174/156720110790396508;

10.\ Polen K.N., Rasmussen S.A., Riehle-Colarusso T., Reefhuis J. National Birth Defects Prevention Study. Association between reported venlafaxine use in early pregnancy and birth defects, national birth defects prevention study, 1997-2007 // Birth Defects Res AClinMolTeratol. 2013 Jan; 97(1): 28-35. DOI: 10.1002/bdra.23096;

11.\ Gentile S. The safety of newer antidepressants in pregnancy and breastfeeding // Drug Saf. 2005;28(2):13752. DOI: 10.2165/00002018-200528020-00005;

12.\ Pacchiarotti I., Bond D.J., Baldessarini R.J., Nolen W.A., Grunze H., Licht R.W. et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders // Am J Psychiatry. 2013 Nov; 170(11): 1249-62. DOI: 10.1176/appi.ajp.2013.13020185;

13.\ Khurana R.N., Baudendistel T.E. Hypertensive crisis associated with venlafaxine // Am J Med. 2003 Dec 1; 115(8): 676-7. DOI: 10.1016/s0002-9343(03)00472-8;

14.\ Petit J., Sansone R.A. A case of interdose discontinuation symptoms with venlafaxine extended release // Prim Care Companion CNS Disord. 2011; 13(5). pii: PCC.11l01140. DOI: 10.4088/PCC.11l01140;

15.\ Hosenbocus S., Chahal R. SSRIs and SNRIs: A review of the Discontinuation Syndrome in Children and Adolescents // J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011 Feb; 20(1): 60-7. PubMed PMID: 21286371;

16.\ Haddad P.M. Antidepressant discontinuation syndromes // Drug Saf. 2001;24(3):183-97. DOI: 10.2165/00002018-200124030-00003;

17.\ Campagne DM. Venlafaxine and serious withdrawal symptoms: warning to drivers // MedGenMed. 2005 Jul 6; 7(3): 22. PubMed PMID: 16369248;

18.\ Bymaster F.P., Dreshfield-Ahmad L.J., Threlkeld P.G., Shaw J.L., Thompson L., Nelson D.L. et al.Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo,human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors // Neuropsychopharmacology. 2001 Dec; 25(6): 871-80. DOI: 10.1016/S0893-133X(01)00298-6;

19.\ Meltzer H.Y., Coyle J.T., Bunney Jr W.E. editors. Psychopharmacology. The third generation of progress. New York: Raven Press; 1987.

20.\ Holliday S. M., Benfield, P. Venlafaxine // Drugs. 1995Feb 49(2): 280–294. DOI: 10.2165/00003495- 199549020-00010;

21.\ Sherman DM, Clark JC, Lamer JU, White SA, inventors. EP Patent No., EP0797991B1. Extended release formulation containing venlafaxine. 2004

22.\ Cowen, P. J. (1998). Psychopharmacology. Comprehensive Clinical Psychology, 135–161.

23.\ Sellers EM, Ball SE, Cheung SW, et al. Inhibition by venlafaxine (VF) and other 5HT uptake inhibitors of the polymorphic enzyme CYP2D6 [abstract]. 22nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Honolulu, Dec 13-17, 1993; 163

24.\ Fogelman S.M., Schmider J., Venkatakrishnan K., von Moltke L.L., Harmatz J.S., Shader R.I., Greenblatt D.J. O- and N-demethylation of venlafaxine in vitro by human liver microsomes and by microsomes from cDNA-transfected

191

wine S.F., Jusko W.J., Chiang S.T. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active O-desmethyl metabolite // J ClinPharmacol. 1992 Aug; 32(8): 716-24. DOI: 10.1002/j.1552-4604.1992.tb03875.x;

26.Lindauer A., Siepmann T., Oertel R., Jung A., Ziemssen T., Jaehde U. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of venlafaxine: papillary light reflex as a test system for noradrenergic effects // ClinPharmacokinet. 2008; 47(11): 721-31. DOI: 10.2165/00003088-200847110-00003;

27.Wyeth Laboratories. Effexor (venlafaxine hydrochloride) tablets prescribing information. Philadelphia.Philadelphia PA: 2006 Aug.

(HTR2A) gene polymorphism predicts treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Pharmacogenomics J. 2013 Feb; 13(1): 21-6. DOI: 10.1038/ tpj.2011.47

41.Narasimhan S., Aquino T.D., Multani P.K., Rickels K., LohoffF.W.. Variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Psychiatry Res. 2012 Jun 30; 198(1): 112-5. DOI: 10.1016/j.psychres.2011.12.034;

42.Tzvetkov M.V., Brockmöller J., Roots I., Kirchheiner J. Common genetic variations in human brain-specific tryptophan hydroxylase-2 and response to antidepressant treat-

chloride) extended-release capsules prescribing information. Philadelphia PA: 2006 Aug.

29.Fukuda T., Nishida Y., Zhou Q., Yamamoto I., Kondo S., Azuma J. The impact of the CYP2D6 and CYP2C19 genotypes on venlafaxine pharmacokinetics in a Japanese population // Eur J ClinPharmacol. 2000 May; 56(2): 175-80. DOI: 10.1007/s002280050737;

30.Whyte E.M., Romkes M., Mulsant B.H., Kirshne M.A., Begley A.E., Reynolds C.F. 3rd, Pollock B.G. CYP2D6 genotype and venlafaxine-XR concentrations in depressed elderly // Int J Geriatr Psychiatry. 2006 Jun; 21(6): 542-9. DOI: 10.1002/gps.1522;

31.Eap C.B., Lessard E., Baumann P., Brawand-Amey M., Yessine M.A., O’Hara G., Turgeon J. Role of CYP2D6 in the stereoselective disposition of venlafaxine in humans // Pharmacogenetics. 2003 Jan; 13(1): 39-47. PubMed PMID: 12544511;

32.Shams M.E., Arneth B., Hiemke C., Dragicevic A., Müller M.J., Kaiser R. et al. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine // J Clin Pharm Ther. 2006 Oct; 31(5): 493-502. DOI: 10.1111/j.13652710.2006.00763.x;

506.DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fb02cb;

43.Pu M., Zhang Z., Xu Z., Shi Y., Geng L., Yuan Y. et al. Influence of genetic polymorphisms in the glutamatergic and GABAergic systems and their interactions with environmental stressors on antidepressant response // Pharmacogenomics. 2013 Feb; 14(3): 277-88. DOI: 10.2217/ pgs.13.1;

44.Chua E.W., Foulds J., Miller A.L., Kennedy M.A. Novel CYP2D6 and CYP2C19 variants identified in a patient with adverse reactions towards venlafaxine monotherapy and dual therapy with nortriptyline and fluoxetine // Pharmacogenet Genomics. 2013 Sep; 23(9): 494-7. DOI: 10.1097/ FPC.0b013e328363688d;

45.Van Nieuwerburgh F.C., Denys D.A., Westenberg H.G., Deforce D.L. Response to serotonin reuptake inhibitors in OCD is not influenced by common CYP2D6 polymorphisms // Int J Psychiatry ClinPract. 2009 Nov; 13(1): 345-348. DOI: 10.3109/13651500902903016;

46.Kandasamy M., Srinivas P., Subramaniam K., Ravi S., John J., Shekar R. et al. Differential outcomes from metabolic ratios in the identification of CYP2D6 phenotypes--fo- cus on venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine // Eur J

D.A. Cytochrome P450 2D6 genotype variation and venlafaxine dosage // Mayo Clin Proc. 2007 Sep;82(9):1065-8. DOI: 10.4065/82.9.1065;

34.Fukuda T., Yamamoto I., Nishida Y., Zhou Q., Ohno M., Takada K., Azuma J. Effect of the CYP2D6*10 genotype on venlafaxine pharmacokinetics in healthy adult volunteers // Br J ClinPharmacol. 1999 Apr; 47(4): 450-3. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1999.00913.x;

35.Mikami A., Ohtani H., Hori S., Sawada Y. Pharmacokinetic model incorporating mechanism-based inactivation of CYP2D6 can explain both non-linear kinetics and drug interactions of paroxetine // Int J ClinPharmacolTher. 2013 May; 51(5): 374-82. DOI: 10.5414/CP201798;

36.Chua E.W., Foulds J., Miller A.L., Kennedy M.A. Novel CYP2D6 and CYP2C19 variants identified in a patient with adverse reactions towards venlafaxine monotherapy and dual therapy with nortriptyline and fluoxetine // Pharmacogenet Genomics. 2013 Sep; 23(9): 494-7. DOI: 10.1097/ FPC.0b013e328363688d;

s00228-010-0829-y;

47.Dean L. Venlafaxine Therapy and CYP2D6 Genotype // Medical Genetics Summaries 2015 Jul 27. PubMed PMID: 28520361;

48.Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants

//Pharmacogenomics. 2002 Mar; 3(2): 229-43. DOI: 10.1517/14622416.3.2.229;

49.Waade R.B., Hermann M., Moe H.L., Molden E. Impact of age on serum concentrations of venlafaxine and escitalopram in different CYP2D6 and CYP2C19 genotype subgroups // Eur J ClinPharmacol. 2014 Aug; 70(8): 933-40. DOI: 10.1007/s00228-014-1696-8;

50.Johnson E.M., Whyte E., Mulsant B.H., Pollock B.G., Weber E., Begley A.E., Reynolds C.F. Cardiovascular changes associated with venlafaxine in the treatment of latelife depression // Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Sep; 14(9): 796-802. DOI: 10.1097/01.JGP.0000204328.50105.b3;

51.Veefkind A.H., Haffmans P.M., Hoencamp E. Ven-

jpers P.M., Koek G.H. Depressive effect of an antidepressant: therapeutic failure of venlafaxine in a case lacking CYP2D6 activity // Ann ClinBiochem. 2009 Nov; 46(Pt 6): 527-30. DOI: 10.1258/acb.2009.009003;

38. Perroud N., Bondolfi G., Uher R., Gex-Fabry M., Aubry J.M., Bertschy G. et al.Clinical and genetic correlates of suicidal ideation during antidepressant treatment in a depressed outpatient sample // Pharmacogenomics. 2011 Mar; 12(3): 365-77. DOI: 10.2217/pgs.10.189;

Monit. 2000 Apr; 22(2): 202-8. DOI: 10.1097/00007691- 200004000-00011;

52.Cai X., Kallarackal A.J., Kvarta M.D., Goluskin S., Gaylor K., Bailey A.M. et al. Local potentiation of excitatory synapses by serotonin and its alteration in rodent models of depression // Nat Neurosci. 2013 Apr; 16(4): 464-72. DOI: 10.1038/nn.3355;

53.Aghajanian G.K., Marek G.J. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of pre-

ВРТ, могут одномоментно прекратить его прием без необходимости постепенного понижения дозы [16].

Фармакокинетика

Фармакокинетика ВРТ является линейной и пропорциональной дозе, со средним конечным периодом полувыведения приблизительно 66 ч и стабильными концентрациями в ПК, как правило, достигаемыми в течение 2 недель после регулярного приема. Средняя абсолютная пероральная биодоступность ВРТ составляет 75%. Прием пищи не влияет на кинетику препарата [1].

ВРТ интенсивно метаболизируется, главным образом, путем окисления и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой [17]. Основным метаболитом является 3-метил-4-(2-пи- перазин-1-ил-фенилсульфанил) бензойная кислота [18], которая считается фармакологически неактивной. Другие метаболиты присутствуют в низких концентрациях в ПК и не способны проникать через ГЭБ, поэтому не считаются фармакологически значимыми [19]. Пол не влияет на рабочую концетрацию препарата [18]. Ферменты цитохрома P450, ответственные за метаболизм ВРТ, включают CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2C9,

Таблица 1

CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6 [19]. Наиболее значимым из них является CYP2D6. ВРТ не проявляет значительного ингибирования или индукции ферментов цитохрома P450 и, таким образом, менее подвержен взаимодействию между ЛС [20], хотя может потребоваться корректировка дозы, когда ВРТ вводят совместно с бупропионом (ингибитором CYP2D6 и CYP2B6) или рифампицином (индуктором CYP) [20]. Это свойство ВРТ может быть преимуществом по сравнению с другими антидепрессантами, такими как пароксетин и дулоксетин, которые ингибируют CYP2D6 [21].

Фармакогенетика

Являясь молодым и перспективным препаратом, ВРТ в последние годы стал объектом фармакогенетических исследований. Особое внимание уделяется генам факторов, участвующих

вфармакокинетике препарата. Рядом авторов предложена дозировка ВРТ с поправкой на метаболический профиль пациента. Маркерами

вэтом случая являются полиморфные варианты генов изоформ цитохрома P450 (CYP2D6) и P-гликопротеина (ABCB1). На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска маркеров.

Ген CYP2D6 ВРТ метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, в основном — ферментом CYP2D6 и в меньшей степени — CYP2C19 [19]. Генетические вариации в гене CYP2D6 могут влиять на эффективность воздействия ЛС, в зависимости от того, является ли пациент промежуточным (ПМ), медленным (ММ), быстрым (БМ) или ультрабыстрым (СБМ) метаболизатором препарата [22]. По данным метаанализа однозначным фактом является в два раза большая активность

клиренса ВРТ у БМ по сравнению с ММ. ММ необходима корректировка дозы препарата в меньшую сторону от рекомендованной суточной дозы в указанной пропорции. Показано, что носители генотипа (*1/*1) имеют повышенный клиренс ВРТ по сравнению с носителями минорного генотипа (*4/*4). У ММ регистрируется снижение клиренса ВРТ, поэтому рекомендуется использовать суточную дозу препарата для данной группы пациентов в пределах 10мг/день [23].

Ген ABCB1Роль Р-гликопротеина в кинетике ВРТ на данный момент обсуждается. Invivo, на модели лабораторной мыши (Mus аfficinarum) получены противоречивые результаты. Нокаутные по гену мыши (abcb1ab)демонстриро-

вали в 2.3 раза большую концентрацию ВРТ в структурах ГМ [24]. Тем не менее, в многофакторном анализе ряда препаратов влияние P-гликопротеина на клиренс ВРТ оказался незначительным [25].

1.\ Chen G., Højer A.M., Areberg J., Nomikos G. Vortioxetine: Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions // Clin Pharmacokinet. 2018 Jun; 57(6):673-686. DOI: 10.1007/ s40262-017-0612-7;

2.\ Lomas J., Llewellyn A., Soares M., Simmonds M., Wright K., Eastwood A., Palmer S. The Clinical and Cost Effectiveness of Vortioxetine for the Treatment of a Major Depressive Episode in Patients With Failed Prior Antidepressant Therapy: A Critique of the Evidence // Pharmacoeconomics. 2016 Sep; 34(9):901-12. DOI: 10.1007/s40273-016-0417-9;

3.\ Sanchez C., Asin K.E., Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data // Pharmacol Ther. 2015 Jan;145:43-57. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.07.00;

4.\ Bang-Andersen B., Ruhland T., Jørgensen M., Smith G., Frederiksen K., Jensen K.G. et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder // J Med Chem. 2011 May 12;54(9):3206-21. DOI: 10.1021/jm101459g;

5.\ Pehrson A.L., Sanchez C. Serotonergic modulation of glutamate neurotransmission as a strategy for treating depression and cognitive dysfunction // CNS Spectr. 2014 Apr;19(2):121-33. DOI: 10.1017/S1092852913000540;

6.\ Stahl S.M. Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): blocking 5HT3 receptors enhances release of serotonin, norepinephrine, and acetylcholine // CNS Spectr. 2015; 20(5):455–9. DOI: 10.1017/S1092852915000346;

7.\ Stahl S.M. Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): modifying serotonin’s downstream effects on glutamate and GABA (gamma amino butyric acid) release // CNS Spectr. 2015; 20(4):331–6. DOI: 10.1017/S1092852915000334;

8.\ FDA Approves Brintellix to Treat Major Depressive Disorder. Drugs.com. URL: https://www.drugs.com/ newdrugs/fda-approves-brintellix-major-depressive-disor- der-3918.html; (accessed August 20, 2019);

9.\ Brintellix. European Medicines Agency. URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ brintellix; (accessed January 19, 2016);

10.\ Theunissen E.L., Street D., Højer A.M., Vermeeren A., van Oers A., Ramaekers J.G. A randomized trial on the acute and steady-state effects of a new antidepressant, vortioxetine (Lu AA21004), on actual driving and cognition // Clin Pharmacol Ther. 2013 Jun; 93(6):493-501. DOI: 10.1038/ clpt.2013.39;

11.\ Katona C., Hansen T., Olsen C.K. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder // Int Clin Psychopharmacol. 2012; 27(4):215–23. DOI: 10.1097/YIC.0b013e3283542457;

12.\ McIntyre R.S., Lophaven S., Olsen C.K. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults // Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct; 17(10):1557-67. DOI: 10.1017/S1461145714000546;

13.\ Garnock-Jones KP. Vortioxetine: a review of its use in major depressive disorder. CNS Drugs. 2014 Sep; 28(9):855-74. DOI: 10.1007/s40263-014-0195-x;

14.\ Areberg J., Luntang-Jensen M., Søgaard B., Nilausen D.Ø. Occupancy of the serotonin transporter after administration of Lu AA21004 and its relation to plasma concentration in healthy subjects // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 Apr; 110(4):401-4. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2011.00810.x;

15.\ Stenkrona P., Halldin C., Lundberg J. 5-HTT and 5-HT1A receptor occupancy of the novel substance vortioxetine (Lu AA21004). A PET study in control subjects // Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23(10):1190–8. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2013.01.002;

16.\ Mahableshwarkar A.R., Jacobsen P.L., Chen Y., Simon J.S. A randomised, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study of the efficacy and tolerability of vortioxetine in the acute treatment of adults with generalised anxiety disorder // Int J Clin Pract. 2014 Jan; 68(1):49-59. DOI: 10.1111/ijcp.12328;

17.\ Uldam H.K., Juhl M., Pedersen H., Dalgaard L. Biosynthesis and identification of an N-oxide/N-glucuro- nide metabolite and first synthesis of an N-O-glucuronide metabolite of Lu AA21004 // Drug Metab Dispos. 2011 Dec; 39(12):2264-74. DOI: 10.1124/dmd.111.040428;

18.\ Areberg J., Søgaard B., Højer A.M. The clinical pharmacokinetics of Lu AA21004 and its major metabolite in healthy young volunteers // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 Sep; 111(3):198-205. DOI: 10.1111/j.17427843.2012.00886.x;

19.\ Hvenegaard M.G., Bang-Andersen B., Pedersen H., Jørgensen M., Püschl A., Dalgaard L. Identification of the cytochrome P450 and other enzymes involved in the in vitro oxidative metabolism of a novel antidepressant, Lu AA21004 // Drug Metab Dispos. 2012 Jul; 40(7):1357-65. DOI: 10.1124/dmd.112.044610;

20.\ Chen G., Lee R., Højer A.M., Buchbjerg J.K., Serenko M., Zhao Z. Pharmacokinetic drug interactions involving vortioxetine (Lu AA21004), a multimodal antidepressant // Clin Drug Investig. 2013 Oct; 33(10):727-36. DOI: 10.1007/ s40261-013-0117-6;

21.\ Hiemke C., Hartter S. Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors // Pharmacol Ther. 2000. 85(1): 11–28;

22.\ Stingl J.C., Brockmöller J., Viviani R. Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function // Mol Psychiatry. 2013 Mar; 18(3):273-87. DOI: 10.1038/ mp.2012.42;

195

ulation pharmacokinetic meta-analysis of vortioxetine in healthy individuals // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014 Dec; 115(6):552-9. DOI: 10.1111/bcpt.12256;

chires.2018.11.009;

25. Bundgaard C., Eneberg E., Sánchez C. P-glycopro- tein differentially affects escitalopram, levomilnacipran, vila-

abcb1ab p-glycoprotein is involved in the uptake of the novel antidepressant vortioxetine into the brain of mice //

barrier in vivo // Neuropharmacology. 2016 Apr; 103:104-11. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.12.009.

Дулоксетин (ДЛС) — антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), применяемый для лечения депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, фибромиаглии и невропатической боли [1]. По сравнению с его влиянием на обратный захват серотонина и норадреналина ДЛС слабо ингибирует обратный захват дофамина и имеет низкую аффинность связывания с другими нейротрансмиттерными рецепторами, включая адренергические, мускариновые (неселективные) и гистаминовые H1-рецепторы [2,3].

ДЛС был синтезирован в 80-х годах, но был одобрен в США и Западной Европе только в 2004 году. В конце 1980-х годов компания EliLilly изучала эффекты рацемической смеси 2 энантиомеров (LY227942). Как оказалось, правовращающийся энантиомер LY248686 (ДЛС) обладает большей потентностью к преносчикам моноаминов, чем левовращающийся энантиомер [4, 5]. К моменту официального одобрения использования ДЛС в качестве антидепрессанта в научной литературе были опубликованы результаты единичных исследований. Было показано, что при приеме ДЛС депрессивная симптоматика редуцируется в большей степени, чем при приеме плацебо [6] и флуоксетина [7], но в меньшей степени, чем при терапии кломипрамином [8].

НР, связанные с приемом ДЛС, аналогичны тем, которые регистрируются при применении венлафаксина или СИОЗС. Среди распространенных НРДЛС чаще всего выделяют тошноту и бессонницу. Частота возникновения тошноты 31% при приеме венлафаксина по сравнению с 22% при приеме ДЛС в дозах от 75 до 225 мг и от 40 до 120 мг соответственно [9].Клинические испытания продолжительностью от восьми до девяти недель, в которых изучалось примене-

ние ДЛС при депрессии зарегистрировали у пациентов снижение веса на 0,5кг в группе по сравнению с увеличением веса на 0,2кг в группе плацебо [10,11]. Наблюдение в течении 1 года пациентов, принимающих ДЛС, зарегистрировало у них увеличение веса на 1кг [12]. Проспективное исследование также зарегистрировало у пациентов, принимавших ДЛС, сексуальные дисфункции (основным проявлением которой была мужская аноргазмия). Однако через 6 месяцев в группе лечения значимого увеличения побочных эффектов не наблюдалось по сравнению с группой, получавшей плацебо [13]. Менее чем у 2% пациентов зарегистрирована НР в виде задержки мочи [14].

Механизм действия

ДЛС является мощным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина в нейронах и менее эффективным ингибитором обратного захвата дофамина [12]. ДЛС не обладает значительным сродством к дофаминергическим, адренергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным

иГАМК рецепторам. Механизмы, вовлеченные в терапевтическое действиеДЛС при депрессии

итревоге, не были полностью выяснены. Считается, что дисфункциональная передача сигналов серотонина и норэпинефрина связана с увеличением доступности этих нейротрансмиттеров в синаптической щели, которая, как считается, опосредует терапевтический эффект [15]. Увеличение концентрации серотонина и норэпинефрина в дорсальном роге спинного мозга усиливает подавление болевого синдрома по убыванию за счет активации 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3, α1-адренергических и α2-адре- нергических рецепторов [16]. 5-HT1 и α2-адре- нергические рецепторы связаны с Gi/Go, и их

активация приводит к уменьшению передачи сигналов аденилатциклаза/протеинкиназа A, которая способствует ингибированию активности нейронов [17].

Лекарственные формы

ДЛС доступен для перорального приема в виде капсул с дозировкой действующего вещества 30 и 60мг. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 60мг/сут однократно независимо от приема пищи. В некоторых случаях необходимо увеличить дозу ДЛС с 60 мг/сутки до максимальной дозы 120 мг/сутки в 2 приема.У пациентов с почечной недостаточностью или с нарушением функции печени начальная доза препарата должна быть снижена до 30 мг/сутки [18]. Резкая отмена может привести ксиндрому прекращения приема препарата, проявляющийся чаще головокружением, беспокойством, тошнотой и головной болью. Поэтому дозуДЛСнеобходимо снижать постепенно [11].

Фармакокинетика и фармакодинамика

ДЛС является кислотно-лабильным и требует разработки состава, в котором используются гранулы с энтеросолюбильным покрытием для защиты ДЛС от разложения в кислой среде желудка. Лекарственная форма с отсроченным высвобождением предотвращает растворение в кислой среде желудка, но обеспечивает немедленное высвобождение и быстрое всасывание в тонкой кишке. После перорального приема ДЛС хорошо всасывается со средним временем до достижения максимальной концентрации в ПК (Сmax) через 6 часов после введения. Абсолютная пероральная биодоступность в среднем составляла 50% в диапазоне от 30% до 80% после однократной дозы 60 мг [19].

ДЛС имеет большой кажущийся объем распределения, оцененный между 1640 и 1943л в литературе, что, вероятно, связано с его высокой растворимостью в липидах [19], [20]. Исследования также показали, что он на 96% связан с альбумином и a1-кислым гликопротеином [19]. ДЛС метаболизируется с образованием окислительных и конъюгированных метаболитов.

Таблица 1

Когда 14С-меченный ДЛС перорально вводят здоровым добровольцам, исходное соединение составляет всего 3% от циркулирующей дозы в плазмекрови. Метаболиты ДЛС не являются активными [19].Основной метаболический путь для ДЛС включает окисление нафтильного кольца с последующим конъюгированием в печени. В исследовании 91% радиоактивно меченного ДЛС было восстановлено после перорального введения добровольцам. 72% метаболитов выводится почками, 19%выводится с калом. Окисление ДЛС в печени опосредуется системой цитохрома P450 (CYP). Исследования показали, что CYP1A2 и CYP2D6 являются основными ферментами, ответственными за метаболизмДЛС. Совместное введение мощных ингибиторов CYP1A2 (например, флувоксамин) или CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличить уровень ДЛС в ПК [13].

Фармакогенетика

Для ДЛС на сегодняшний день можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска.

1)Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ДЛС(табл. 1): варианты генов ферментов системы цитохрома Р450 (CYP2D6);

2)Фармакогенетические маркерыбезопасности терапии ДЛС (табл. 2): варианты генов ферментов системы цитохромаР450 (CYP2D6 иCYP2C19);

3)Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ДЛС (табл. 3): варианты генов катехол-O-метилтрансферазы (COMT), ин- терлекина-6 (IL-6), рецептора кортикотро- пин-рилизинг-гормона-1 (CRHR1), рецептора дофамина-3 (DRD3), невральной молекулы межклеточной адгезии-1 (NCAM1).

1) Фармакогенетические маркеры фармакоки-

нетики ДЛС.

ДЛС подвергается метаболизму в печени, образованные метаболиты не являются активными. В связи в этим исследований фармакогенетических аспектов фармакокинетики ДЛС практически не проводилось. Установлена зависимость метаболизма ДЛС от фенотипа фермента CYP2D6 (табл. 1).

Ген CYP2D6ДЛС подвергается окислению главным образом CYP1A2 и в меньшей степени CYP2D6 с последующим метилированием или конъюгацией и почечной экскрецией конъюгированных метаболитов.Показано, что метаболизм ДЛС был выше у пациентов с фенотипом «промежуточных метаболизаторов», чем у «экстенсивных метаболизаторов». Однако в исследовании нет указания на конкретный генотип пациентов [21].

2. Фармакогенетические маркеры безопасности терапии ДЛС

Для многих ЛС показано, что фармакогенетические аспекты могут оказывать влияние на развитие НПР. Однако, исследований в этой области для ДЛС не проводилось. Есть лишь одно исследование, где ДЛС представлен в качестве

одного из нескольких препаратов (табл. 2).

Гены CYP2D6 и CYP2C19 Влияние низкой или высокой активности CYP2D6 и CYP2C19 на уровни различных антидепрессантов в ПК и развитие НР было продемонстрировано неоднократно [23,

Таблица 2

24]. У пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, принимающих различные ЛС, в том числе и ДЛС не было установлено связи между частотой и степенью выраженности НПР и носительством полиморфных вариантов генов CYP2D6 и CYP2C19 (табл. 2) [22].

3) Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ДЛС (табл. 3)

Ген COMT Ген катехол-O-метилтрансфера- зы (COMT) расположен на хромосоме 22q11 и его продукт катализирует перенос метильной группы из S-аденозилметионина в катехоламины, включая нейротрансмиттеры дофамин, адреналин и норадреналин. В европеоидной популяции у пациентовс депрессивным расстройствомно- сителей генотипа G/G ОНВ rs165599 гена COMT зарегистрированазначимо большая чувствительность к ДЛС по сравнению с носителями генотипа А/А [25].

Ген IL-6 Уровень IL-6 в ПК является биомаркером фармакорезистентностной депрессии [28]. Кроме того, лечение противовоспалитель-

ными интерферонами увеличивает риск и возникновения депрессии [29,30]. Показано, что носители аллели T ОНВ rs2066992 гена IL-6 лучше отвечают на терапиюДЛС, чем носители альтернативной аллели. Однако, исследователи указывают на ограниченность полученных данных и признают необходимость дальнейших исследований влияния носительства данного полиморфного варианта на эффект приема антипсихотиков на большей выборке [26].

Ген CRHR1\ Продукт гена CRHR1 – рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона-1 связывает кортикотропин-рилизинг-гормон (медиатор эндокринных, вегетативных, поведенческих и иммунных реакций на стресс). На небольшой выборке пациентов показано, что наличие носительство полиморфного вариантагенаCRHR1(rs4792888) у пациентов с генерализованным тревожным расстройством ассоциировано с эффективностью терапииДЛС [27].

Ген DRD3\ Дофаминовые рецепторыD2 и D3 присутствуют не только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину, но и пресинаптических [31]. В нескольких работах была показана ассоциация носительства полиморфных вариантов генов DRD с развитием

болезни Паркинсона [32].Также установленаассоциация носительства генотипа А/А (rs167770) гена DRD3 с высокой эффективностью терапииДЛС у пациентов с депрессивным расстройством по сравнению с носительством генотипа A/G и G/G. У носителей генотипов А/А и A/G ОНВ rs963468 регистрируется лучший ответ на терапию ДЛС по сравнению с пациентами – носителями генотипа GG.У пациентов, страдающих генерализованным тревожным расстройством, с генотипом С/ТОНВ (rs324023)выявлена низкая эффективность терапииДЛС по сравнению с пациентами, имеющими генотипС/С и Т/Т [27].

Ген NCAM1\ NCAM1 является членом суперсемейства иммуноглобулинов молекул клеточной адгезии и участвует в миграции клеток, синаптогенезе и синаптической пластичности. Уровни экспрессии гена NCAM1продолжительно вовлечены в патогенез депрессии и механизм действия антидепрессантов, поскольку показано, что уровень экспрессии данного гена ниже у пациентов с депрессией [33].Уносителей генотипов С/С и С/Т ОНВ rs2303377 гена NCAM1 с депрессивным расстройством зарегистрирована низкая эффективность терапииДЛС по сравнению с носителями генотипа Т/Т [26].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.\ The American Society of Health-System Pharmacists. Duloxetine. Retrieved 2018-12-24;

2.\ Bymaster F.P., Dreshfield-Ahmad L.J., Threlkeld P.G., Shaw J.L., Thompson L., Nelson D.L. et al. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors // Neuropsychopharmacology. 2001 Dec; 25(6): 871-80. DOI: 10.1016/S0893-133X(01)00298-6;

3.\ Gahimer J., Wernicke J., Yalcin I., Ossanna M.J., Wulster-Radcliffe M., Viktrup L. A retrospective pooled analysis of duloxetine safety in 23,983 subjects

//Curr Med Res Opin. 2007 Jan; 23(1): 175-84. DOI: 10.1185/030079906X162719;

4.\ Knadler M.P., Lobo E., Chappell J., Bergstrom R. Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions

//ClinPharmacokinet. 2011 May; 50(5): 281-94. DOI: 10.2165/11539240-000000000-00000;

5.\ Doyle J.J., Casciano J., Arikian S., Tarride J.E., Gonzalez M.A., Casciano R. A multinational pharmacoeconomic evaluation of acute major depressive disorder (MDD): a comparison of cost-effectiveness between venlafaxine, SSRIs and TCAs // Value Health. 2001 Jan-Feb; 4(1): 16-31. DOI: 10.1046/j.1524-4733.2001.004001016.x;

6.\ Detke M.J., Lu Y., Goldstein D.J., Hayes J.R., Demitrack M.A. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebocontrolled trial // J Clin Psychiatry. 2002 Apr; 63(4): 308-15. DOI: 10.4088/jcp.v63n0407

7.\ Goldstein D.J., Mallinckrodt C., Lu Y., Demitrack M.A. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial // J Clin Psychiatry. 2002 Mar; 63(3): 225-31. DOI: 10.4088/jcp.v63n0309;

8.\ Joubert A.F., du Plessis A.D., Faries D., Gagiano C.A. High placebo response rate versus clinical impression with the new antidepressant duloxetine // Biol. Psychiatry. 1997. Vol. 42, Suppl. 1. P. 229. DOI: 10.1016/S0006- 3223(97)87841-9

9.\ PDR Staff. Physicians’ Desk Reference. 62nd ed. Montrale(NJ): Thomson Healthcare Inc.; 2008. P. 1791– 1798.

10.\ Rynn M., Russell J., Erickson J., Detke M.J., Ball S., Dinkel J. et al. Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: a flexible-dose, progressive-titration, placebo-controlled trial // Depress Anxiety. 2008; 25(3): 182-9. DOI: 10.1002/da.20271;

11.\ Hartford J., Kornstein S., Liebowitz M., Pigott T., Russell J., Detke M. et al. Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from a placebo and active-controlled trial // IntClinPsychopharmacol. 2007 May; 22(3): 167-74. DOI: 10.1097/YIC.0b013e32807fb1b2;

12.\ Gupta S., Nihalani N., Masand P. Duloxetine: review of its pharmacology, and therapeutic use in depression and other psychiatric disorders // Ann Clin Psychiatry. 2007 AprJun; 19(2): 125-32. DOI: 10.1080/10401230701333319;

13.\ Lantz R.J., Gillespie T.A., Rash T.J., Kuo F., Skinner M., Kuan H.Y., Knadler M.P. Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of duloxetine in healthy human subjects

199