5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

ют специфические места связывания препарата, которые включают такие мозговые структуры, как гиппокамп, кора ГМ и мозжечок [1, 32].

Было показано связывание ЛВТ со специфическим сайтом синаптических везикул, который был идентифицирован в 2003 году как гликопротеин синаптических везикул SV2A, содержащийся в сером веществе ГМ и спинного мозга. Посредством этого связанный с синаптическими пузырьками ЛВТ регулирует их динамику и выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, регулируя эпилептическую активность нейрона [2, 4, 7, 33]. Белок SV2A является интегральным 12-трансмембранным белком, который экспрессируется в секреторных везикулах нейронов [33, 34, 35]. Роль SV2A белка на сегодняшний день до конца не изучена, однако показана его роль в развитии нейродегенеративных, психических расстройств и неврологические заболевания, включая некоторые формы эпилепсии [36, 37, 38].

SV2 является частью семейства белков, суперсемейства основных посредников, многие из которых действуют в качестве переносчиков сахаров, аминокислот и других компонентов. Имеет три изоформы SV2A, SV2B и SV2C, наиболее хорошо изучена первая изоформа. Было идентифицировано 14 остатков SV2A, которые влияли на связывание рацетамов с белком SV2A на животной модели [4, 33, 39, 40]. Основными областями ГМ, где располагается SV2A, является кора ГМ, гипоталамус и стриатум, в меньшем количестве

вмозжечке и таламусе, полностью отсутствует

вядре тройничного и лицевого нервов [4, 41]. Синтезируется гликопротеин SV2A в нейронах как тормозного, так и возбуждающего типа [4].

Противоэпилептический эффект ЛВТ осуществляется за счет связывания с SV2A гликопротеином. Это было показано в исследовании негативного модулятора SV2A USB0255, который устранял противосудорожный эффект ЛВТ [4]. Снижение эффектов ЛВТ отмечалось также

висследовании с гетерозиготными SV2 нокаунтными (+/-) животными, у которых его количество было снижено примерно на 50%, редукция приступов у них была достигнута добавлением вальпроевой кислоты [4, 42].

Другим механизмом действия ЛВТ является модуляция ГАМК-ергических и глициновых рецепторов, которые снижают возбудимость нейрона, причем ГАМК-ергическое взаимодействие является главным механизмом торможения в ГМ, обеспечивающим лечебный эффект многих ПЭП. Тормозной эффект ГАМК и глицина осуществляется в значительной мере за счет активации притока ионов хлора внутрь нейрона, чем достигается эффект тормозной гиперполяризации. В блокаде притока хлоридов в ГАМК-ергических и глици-

нергических рецепторах участвуют цинк и R-кар- болины. ЛВТ является единственным ПЭП, который противодействует блокирующему притоку ионов хлора, эффекту цинка и R-карболинов, тем самым он восстанавливает приток хлоридов через ГАМК- и глициновые рецепторы и приводит к усилению торможения в нейронах [7, 43].

Помимо активации тормозных эффектов в мозге ЛВТ блокирует в культуре ткани эпилептические разряды, вызванные бикуллином и активацией NMDA-рецепторов, не влияя при этом на нормальное проведение возбуждения [7, 44]. Избыточный приток ионов кальция внутрь клетки, приводящий к ее избыточной импульсной активности, является механизмом эпилептического возбуждения, а также влечет пластическое эпилептогенное перерождение нейронов и их эксайтотоксическую гибель. ЛВТ специфически тормозит высоковольтные кальциевые каналы N-типа и частично P/Q-типа, в отличие от других ПЭП, блокирующих Т-каналы. Это действие ЛВТ приводит к сокращению амплитуды и длительности вызываемых интрацеллюлярным притоком ионов кальция пароксизмальных деполяризационных сдвигов, характерных для эпилептических нейронов [7, 45]. За счёт блокирования кальциевых каналов P/Q-типов происходит снижение перехода Ca+2 в пресинаптическую терминаль, что значительно снижает выброс нейротрансмиттера

– глутамата, за счет чего происходит модулирование синаптической активности [31]. На культуре ткани CA1 области гиппокампа показали достоверное снижение пароксизмальных деполяризационных сдвигов и эпилептических спайковых разрядов нейронов под влиянием ЛВТ, обусловленных снижением тока в вольтаж-зависимых калиевых каналах [7, 46].

Одним из механизмов эпилептогенеза и возникновения лекарственно-устойчивой эпилепсии является изменение генной экспрессии, возникающее по механизму киндлинга в нейронах, подвергающихся возбуждению посредством эпилептической афферентации. Gu J. и соавт. (2004) исследовали действие ЛВТ на модели эпилепсии, вызванной киндлингом амигдалы на животной модели. Снижение киндлинг эффекта под влиянием ЛВТ сопровождается снижением генной экспрессии в эпилептогенных нейронах [1, 47, 48]. Исследования суммарной спайковой эпилептиформной активности в культуре ткани высокоэпилептогенной гиппокампальной зоны CA3 показали уникальную способность ЛВТ подавлять эпилептическую синхронизацию нейронов в отличие от других ПЭП, использовавшихся в тех же экспериментах [7, 49, 50, 51]. При экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии было показано, что ЛВТ уменьшает объем

инфаркта на треть, что связывают с нейропротекцией в отношении эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов в зоне ишемии [1, 7, 48, 52].

ЛВТ модулирует опосредованные AMPA-ре- цепторами токи на культивируемых корковых нейронах. Отмечается гетерогенная чувствительность к ЛВТ в разных областях мозга. Это свидетельствует о том, что препарат способен взаимодействовать с некоторыми субъединицами AMPA, которые по-разному экспрессируются

вГМ [13, 53, 54]. Под влиянием ЛВТ снижается выработка в стриатуме транскрипционного фактора deltaFosB, образующегося в результате альтернативного сплайсинга мРНК гена FOSB. Известно, что активация deltaFosB посредством фосфорилирования Ser27 повышает чувствительность нейронов прилежащего ядра к дофамину, стимулирует формирование новых дендритных шипиков и поисковую активность как в норме, так и у лиц с различными видами зависимости. Приём ЛВТ может усугублять предсуществующий дефицит дофамина или его эффектов [3].

ЛВТ участвует в модуляции серотонергических и α2-адренергических сигнальных путей, а также μ-опиоидных рецепторов [27, 55]. ЛВТ повышает экспрессию xСТ (цистен/глутаматный транспортер) в астроцитах с последующим увеличением содержания глутамина в дофаминергических нейронах, за счет чего возможен нейропротективный эффект на модели болезни Паркинсона [56]. ЛВТ показал эффективность

влечении дискинезии, что объясняется его способностью к снижению гиперсинхронизации нейронов [57].

Особенности терапевтического лекарственного мониторинга ЛВТ

По данным на сегодняшний день метаболизм, ЛВТ происходит непосредственно в крови, в основном за счёт гидролиза [19, 60, 61]. Поэтому не рекомендуется транспортировать образцы ЛВТ в виде цельной крови для выполнения ТЛМ. При необходимости проведения ТЛМ предпочтительно брать сыворотку крови в связи с тем, что концентрации не изменяются со временем (до 7 дней) из-за отсутствия β-эстеразной активности, которая присутствует в цельной крови [19]. Учитывая снижение уровня ЛВТ в ПК во время беременности, необходимо проведение ТЛМ по триместрам [22, 27, 28].

Фармакогенетика

Практически идеальный фармакологический профиль препарата позволяет его использовать пациентам с различными формами эпилепсии, с различной сопутствующей патологией. НР при приеме ЛВТ встречаются в 30% случаев [13]. НР

со стороны ЦНС являются агрессия, раздражительность, гипервозбудимость и сонливость, они часто являются причиной отмены высокоэффективного препарата в отношении редукции приступов [13]. В связи с отсутствием дозозависимого эффекта развития данных НР [13, 62, 63], их связывают с индивидуальными особенностями пациента, а именно с носительством ОНВ генов, участвующих в фармакодинамике ЛВТ [13]. Поиск генетических предикторов их развития является актуальной задачей персонализированной медицины, современной неврологии и эпилептологии. В настоящее время исследуются следующие маркеры - гены дофаминергического, серотонинергического, норадреналинергического обмена; SV2А гликопротеина.

Гены дофаминергического обмена Установлено, что импульсивные и склонные к агрессии пациенты более предрасположены к появлению НР в ответ на приём ЛВТ [13]. К ЛВТ-ин- дуцированным поведенческим НР относится реактивно-импульсивный фенотип агрессии, который развивается в результате утраты тормозного самоконтроля, призванного подавлять вспышки гнева [64]. Молекулярно-генетической основой формирования данного типа агрессии являются особенности функционирования ферментов, вовлечённых в регуляцию синаптической активности нейротрансмиттера дофамина: дофамин-β-гидроксилазы (монооксигеназы, конвертирующей дофамин в норэпинефрин) и катехол-О-метилтрансферазы, осуществляющей деградацию дофамина посредством О-метили- рования [13, 65]. Степень выраженности эффектов дофамина зависит также от количества и чувствительности пре- и постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов, что в свою очередь определяется уровнем экспрессии кодирующего их гена DRD2. Показано, что изменения на уровне дофаминовых D2-рецепторов обнаруживаются при расстройствах, характеризующихся импульсивностью и реактивно-импуль- сивной агрессией: синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), различные формы зависимости, включая патологическое влечение к азартным играм [13, 66].

Гены норадреналинергического обмена Несомненный интерес вызывает изучение вклада в формирование ЛВТ-индуцированных поведенческих расстройств генетически детерминированных особенностей функционирования норадренергической медиаторной системы, одним из ключевых компонентов которой является натрий-зависимый транспортёр норадреналина

– трансмембранный гликопротеин, состоящий из 617 аминокислотных остатков и принадлежащий к семейству натрий- и хлорид-зависимых

301

транспортёров нейротрансмиттеров. Данный белок, кодируемый геном SLC6A2 (локализован в позиции16q12.2), осуществляет обратный захват норэпинефрина и перемещение последнего в пресинаптическую терминаль, регулируя тем самым интенсивность и продолжительность сигнальной трансдукции. Наиболее изученным является ОНВ rs3785143 гена SLC6A2, представляющий собой транзицию C>T. Локализация в 1 интроне предопределяет влияние данного ОНВ на уровень транскрипционной активности гена. Известно, что носительство аллели T ассоциировано со склонностью к развитию СДВГ и особенно выражено у девочек. У мальчиков с СДВГ с преобладанием гиперактивности и комбинированным типом расстройства регистрируется ассоциация носительства ОНВ rs3785143 гена SLC6A2 с агрессивным поведением [13, 68].

Гены серотонинергического обмена Немаловажную роль в формировании поведенческого фенотипа играют и генетические особенности серотонинергической медиаторной системы, важным компонентом которой является триптофангидроксилаза – фермент, катализирующий присоединение OH-группы к 5-гидрокситрипто- фану на начальных этапах синтеза серотонина. Как нейромедиатор, серотонин ослабляет эмоции страха и агрессии, а также обеспечивает пластичность нервной системы и является важным нейротрофическим фактором. Кинурениновая ветвь метаболизма триптофана включает кинуренин (токсичный для нервной системы эндогенный конвульсант, подавляющий в ГМ серотонинергические процессы), кинурениновую кислоту (мощный нейропротектор, эндогенный антагонист NMDA-рецепторов) и ксантуреновую кислоту, оказывающую противоположное действие [69]. Показано, что снижение уровня триптофана в ПК может приводить к аффективным расстройствам, при этом у пациентов с депрессией обнаруживается высокий уровень его токсичных метаболитов – кинуренина и ксантуреновой кислоты [70]. Есть данные о подавлении серотониновой ветви метаболизма триптофана при расстройствах аутистического спектра [69]. Установлено, что носительство аллели 779T интронного ОНВ rs1799913 гена TPH1, кодирующего триптофангидроксилазу, ассоциировано с более высоким уровнем проактивной агрессии, направленной на достижение определённой цели и характеризующейся отсутствием эмпатии и чувства вины [13, 71], а гомозиготное носительство аллели G среди европейцев испанского происхождения в 14 раз повышает риск развития зависимости от героина [72]. Локализованный в 7 интроне ОНВ rs1799913, представляющий собой трансверсию G>T, формирует гаплотип с ОНВ

rs1800532. Показано, что носительство аллели 218Т ОНВ rs1800532 коррелирует с более частым ощущением и внешним выражением неспровоцированного гнева [13].

Определённое влияние на формирование поведенческих расстройств могут оказывать генетические особенности строения и функции серотониновых рецепторов. Одним из наиболее изученных является функциональный, локализованный в промоторной области ОНВ rs6311 гена HTR2A, кодирующего широко представленный в ЦНС постсинаптический серотониновый рецептор 2A типа. Замена цитозина на тимин (C>T) в положении -1438 ассоциирована со сниженной экспрессией более длинной изоформы 5’-нетранслируемой области мРНК рецептора HTR2A. В свою очередь протяжённый 5’-не- транслируемый участок (5’-UTR) по сравнению с короткой изоформой обеспечивает более эффективную трансляцию белка. Носительство аллели -1438T ассоциировано со сниженной продукцией серотонинового рецептора [73]. Носительство аллели T ОНВ rs6311 гена HTR2A расценивается как фактор, снижающий риск суицида. Носительство аллели -1019C функционального ОНВ rs6295, локализованного в промоторной области гена HTR1A и представляющего собой трансверсию C>G, связано со значительным снижением риска антисоциального поведения [13].

Ген SV2 локализован на длинном плече хромосомы 1 в локусе 21.2, это примерно 14.565 п.н., кодирует мРНК 4353 п.н. с 13 экзонами, что переводится в 82,6 кДа белок, состоящий из 742 аминокислот [4, 74]. Изменения специфических аминокислот в белке SV2A могут оказывать различное влияние на связывание бриварацетама и ЛВТ [33, 75]. Идентифицировано 3 аминокислоты (K694, I273 и S294), изменения в которых приводят к утрате эффекта модулятора связывания ЛВТ, но не влияют на модуляцию связывания бриварацетама. Установлено, что носительство вариантов: F277A, W300F, Y462A, F658A, I663A, W666A и D670A гена UCB1244283 ассоциировано с изменением связывания рацетама, бриварацетама и ЛВТ [16]. Носительство ОНВ гена SV2 может приводить к некоторым формам эпилепсии. В этом случае прием пациентами ЛВТ может способствовать развитию новых форм эпилептических приступов. Наличие замены C на T в положении 1708 (c.1708C>T), приводящей к замене аминокислоты аргинина на цистеин в положении 570 (p. Arg570Cys), ассоциировано с развитием новых типов эпилептических приступов у пациентов с эпилепсией. При возникновении эпилептических спазмов и миоклонических приступов у пациентов на фоне приёма ЛВТ, необходимо рекомендовать проведение молеку-

лярно-генетического исследования ОНВ в гене SV2 [76]. Наличие замены аргинина на глутамин в положении 383 (R383Q), обусловленной изменением в экзоне 5 гена SV2A, ассоциировано с развитием фармакорезистентной эпилепсией, гиперкинезами, микроцефалией, задержкой развития и задержкой роста. Изменения в кодирующей последовательности гена SV2 вызывают медленную нейротрансмиссию, снижение уровня ГАМК в гиппокампе, судороги [77].

Ген HLA Была выявлена ассоциация носительства HLA-A*11:01 с развитием повышенной раздражительности и агрессией. Это позволяет рассматривать данный вариант как фактор ри-

ска развития НР. Анализ In silico показал, что молекула ЛВТ связывается в кармане P1 пептидсвязывающей канавки HLA-A с относительно более сильным сродством, чем с другими подтипами антигенов HLA [78]. Также в нескольких исследованиях было показано, что молекулы ЛВТ могут напрямую взаимодействовать с молекулами HLA и запускать непредсказуемые иммунные реакции [79]. С другой стороны, Hu F.Y. и соавт. (2016) не выявили ассоциации между развитием кожных реакций и генами HLA класса I и класса II, включая HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DQB1 [80].

1.\ Калинин В.В. Препарат леветирацетам (кеппра) в эпилептологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. № 3. С. 74–77.

2.\ ЛебедеваЛ.В.Возможностиприменениякеппры (леветирацетама) при различных неврологических заболеваниях // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2008. №2. С. 49–56.

3.\ Du H., Nie S., Chen G., Ma K., Xu Y., Zhang Z. et al. Levetiracetam ameliorates L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats inducing critical molecular changes in the striatum // Parkinson’s Dis. 2015; 2015:253878. doi: 10.1155/2015/253878.

4.\ Löscher W., Gillard M., Sands Z.A., Kaminski R.M., Klitgaard H. Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Ligands in the Treatment of Epilepsy and Beyond // CNS Drugs. 2016 Nov; 30(11):1055-1077. doi:10.1007/s40263-016-0384-x.

5.\ Власов П.Н., Наумова Г.И., Дрожжина Г.Р. Новые противоэпилептические препараты. Качественная клиническая практика. 2008. № 3. С. 12–28.

6.\ Klitgaard H., Verdru P. Levetiracetam: the first SV2A ligand for the treatment of epilepsy // Expert Opin Drug Discov. 2007; (2):1537–45. doi:10.1517/17460441.2.11.1537.

7.\ Зенков Л.Р. Кеппра в лечении эпилепсии. М.: Пресс-сервис, 2007.

8.\ Patsalos P.N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics // Pharmacol Ther.2000; 85:77–85. doi:10.1016/s0163-7258(99)00052-2.

9.\ Deyn D.P.P., Kabatu H., D’Hooge R., Mori A. Protective effect of ucb L059 against postural stimulation-induced seizures in EL mice // Neuroscience.1992. №19 (2). С. 187–192.

10.\ Gower A.J., Hirsch E., Boehrer A., Noyer M., Marescaux C. Effects of levetiracetam, a novel antiepileptic drug, on convulsant activity in two genetic rat models of epilepsy // Epilepsy. 1995; 22, 207–213. doi.:10.1016/0920- 1211(95)00077-1.

11.\ Löscher W., Hönack D. Profile of ucb L059, a novel anticonvulsant drug, in models of partial and generalized epilepsy in mice and rats // Eur J Pharmacol.1993; 232, 147– 158. doi:10.1016/0014-2999(93)90768-d.

12.\ Klitgaard H., Matagne A., Nicolas J.M. Brivaracetam: rationale for discovery and preclinical profile of a selective SV2A ligand for epilepsy treatment // Epilepsia. 2016; 57(4):538–548. doi:10.1111/epi.13340.

13.\ Helmstaedter C., Mihov Y., Toliat M.R. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for

psychiatric side effects of levetiracetam // Epilepsia. 2013; 54(1):36-44. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03603.x

14.\ Ben-Menachem E., Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-se- lected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group // Epilepsia. 2000; 41:1276–1283. doi:10.1111/j.1528-1157.2000.tb04605.x.

15.\ Berkovic S., Knowlton R., Leroy R., Schiemann J., Falter U. Placebocontrolled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy // Neurology. 2007; 69:1751– 1760. doi:10.1212/01.wnl.0000268699.34614.d3.

16.\ Wood M.D., Sands Z.A., Vandenplas C., Gillard M. Further evidence for a differential interaction of brivaracetam and levetiracetam with the synaptic vesicle 2A protein // Epilepsia. 2018; 59(9):e147-151. doi.org/10.1111/epi.14532.

17.\ Patsalos P.N., Berry D.J., Bourgeois B.F., Cloyd J.C., Glauser T.A., Johannessen S. I. et al. Antiepileptic drugs - best practice guidelines for therapeutic drug monitoring:a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies // Epilepsia. 2008; 49(7):1239–1276. doi:10.1111/j.15281167.2008.01561.x.

18.\ Patsalos P.N. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam // Clin Pharmacokinet.2004; 43:707–724. doi:10.2165/00003088-200443110-00002.

19.\ Patsalos P.N., Ghattaura S., Ratnaraj N., Sander J.W. In situ metabolism of levetiracetam in blood of patients with epilepsy // Epilepsia. 2006; 47:1818–1821. doi:10.1111/ j.1528-1167.2006.00819.x.

20.\ Johannessen S.I., Helde G., Brodtkorb E. Levetiracetam concentrations in serum and breast milk at birth and during lactation // Epilepsia. 2005; 46:775–777. doi:10.1111/ j.1528-1167.2005.54804.x.

21.\ Glauser T.A., Mitchell W.G., Weinstock A., Bebin M., Chen D., Coupez R. et al. Pharmacokinetics of levetiracetam in infants and young children with epilepsy // Epilepsia. 2007; 48:1117–1122. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01090.x.

22.\ Pellock J.M., Glauser T.A., Bebin E.M., Fountain N.B., Ritter F.J., Coupez R.M. et al. Pharmacokinetic study of levetiracetam in children // Epilepsia. 2001; 42:1574–1579. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.41300.x.

23.\ Leppik I.E., Rarick J.O., White J.R., Tran T.A., Walczak T.S., Gumnit R.J. Doses and serum concentrations of levetiracetam in the elderly // Epilepsia. 2003; 44(8):158.

303

24.Tomson T., Palm R., Kallen K., Ben-Menachem E., Soderfeldt B., Danielsson B. et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation // Epilepsia. 2007; 48:1111–1116. doi:10.1111/ j.1528-1167.2007.01032.x.

25.Mazzucchelli I., Onat F.Y., Ozkara C., Atakli P., Specchio L.M., La Neve A. et al. Changes in the disposition of oxcarbazepine and its metabolites during pregnancy and the puerperium // Epilepsia. 2006; 47:504–509. doi:10.1111/ j.1528-1167.2006.00459.x.

26.Tomson T. Gender aspects of pharmacokinetics of new and old AEDs: Pregnancy and breast-feeding // Therapeutic Drug Monitoring. 2005; 27:718–721. doi:10.1097/01. ftd.0000179843.63515.8f.

27.Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Егорова А.Т., Бочанова Е.Н., Веселова О.Ф., Кантимирова Е.А. и др. Эпилепсия и беременность: монография. М.: Изд-во Медика, 2014. 142 с.

28.Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А. Тератогенез

противоэпилептических препаратов: обзор литературы и собственные наблюдения // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014. №2. С. 61–70.

29.Дмитренко Д.В. Профилактика врожденных пороков развития у плода с учетом фармакогенетических особенностей метаболизма антиэпилептических препаратов и наследственных нарушений фолатного цикла // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. № 1. С. 31–39. doi:10.14412/2074-2711-2014- 1S-31-38.

30.Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Эффективность и

переносимость леветирацетама (препарат Кеппра®) в лечении эпилепсии: обзор литературы // Русский журнал детской неврологии. 2015. № 10 (2). С. 38–53. doi:10.17650/2073-8803-2015-10-2-38-53.

39.Shi J., Anderson D., Lynch B.A., Castaigne J.G., Foerch P., Lebon F. Combining modelling and mutagenesis studies of synaptic vesicle protein 2A to identify a series of residues involved in racetam binding // Biochem Soc Trans. 2011; 39:1341–1347. doi:10.1042/bst0391341.

40.Vogl C., Tanifuji S., Danis B., Daniels V., Foerch P., Wolff C. et al. Synaptic vesicle glycoprotein 2A modulates vesicular release and calcium channel function at peripheral sympathetic synapses // Eur J Neurosci. 2015 Feb;41(4):398-

409.doi:10.1111/ejn.12799.

41.Finnema S.J., Nabulsi N.B., Eid T., Detyniecki K., Lin S.F., Chen M.K. et al. Imaging synaptic density in the living human brain // Sci Transl Med. 2016 Jul; 20;8(348). doi: 10.1126/scitranslmed.aaf6667.

42.Kaminski R.M., Gillard M., Leclercq K., Hanon E., Lorent G., Dassesse D. et al. Proepileptic phenotype of SV2A-deficient mice is associated with reduced anticonvulsant efficacy of levetiracetam // Epilepsia. 2009; 50:1729– 1740. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02089.x.

43.Dooley M., Plosker G.L. Levetiracetam. A review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures // Drugs. 2000; 60: 871-893. PMID: 11085199.

44.Blais L., Sheehy O., StHilaire J.M., Bernier G., Godfroid P., LeLorier J.J. Economic evaluation of levetiracetam as an addon therapy in patients with refractory epilepsy // Pharmacoeconomics. 2005; 23: 493-503. PMID: 15896100.

45.Privitera M. Efficacy of levetiracetam: a review of three pivotal clinical trials // Epilepsia. 2001; 42 (Supp.4.): 3135. PMID: 11564123.

46.Mancuso M., Galli R., Pizzanelli C., Filosto M., Siciliano G., Murri L. Antimyoclonic effect of levetiracetam in MERRF syndrome // J Neurol Sci. 2006; 243: 9799. doi:10.1016/j.jns.2005.11.021.

47.Gu J., Lynch B.A., Anderson D., Klitgaard H, Lu S,

hibits glutamate transmission through presynaptic P/Q-type calcium channels on the granule cells of the dentate gyrus // Br J Pharmacol. 2009 Dec; 158(7):1753-62. doi:10.1111/ j.1476-5381.2009.00463.x.

32.Noyer M., Gillard M., Matagne A., Hénichart J.P., Wülfert E. The novel antiepileptic drug levetiracetam (UCB L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes // Eur J Pharmacol. 1995; 286: 137—146. PMID: 8605950.

33.Löscher W, Hönack D. Profile of ucb L059, a novel anticonvulsant drug, in models of partial and generalized epilepsy in mice and rats // European Journal of Pharmacology.1993; 232: 147-158. doi:10.1016/0014-2999(93)90768-d.

34.Janz R., Sudhof T.C. SV2C is a synaptic vesicle protein with an unusually restricted localization: anatomy of a synaptic vesicle protein family // Neuroscience. 1999; 94:1279–1290. doi:10.1016/s0306-4522(99)00370-x.

tively modifies kindlinginduced alterations in gene expression in the temporal lobe of rats // Eur J Neurosci. 2004; 19: 334-345. doi:10.1111/j.0953-816x.2003.03106.x

48.Löscher W., Hönack D., Rundfeldt C. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy

//J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284 (2): 474—479. PMID: 9454787

49.Martin P., Guth C. Unusual devastating selfinjurious behaviour in a patient with a severe learning disability: treatment with citalopram // Psychiatr. Bull. 2005; 29. 108 – 110. doi:10.1192/pb.29.3.108.

50.Klitgaard H., Pitkanen A. Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on levetiracetam // Epileptic Dis. 2003; 5 (1): S9—S16. doi:10.2147/NDT.S1655.

51.Margineanu D.C., Klitgaard H. Inhibition of neuro-

lips-Farfan B.V., Carmona-Aparicio L., Gómez-Lira G. Synaptic vesicle protein 2A: basic facts and role in synaptic function

//Eur J Neurosci. 2013; 38:3529–3539. PMID: 24102679.

36.Heurling K., Ashton N.J., Leuzy A., Zimmer E.R., Blennow K., Zetterberg H. et al. Synaptic vesicle protein 2A as a potential biomarker in synaptopathies // Mol Cell Neurosci. 2019 Jun; 97:34-42. doi:10.4016/46733.01.

37.Bartholome O., Van den Ackerveken P., Sánchez Gil J., de la Brassinne Bonardeaux O., Leprince P., Franzen R. et al. Puzzling out synaptic vesicle 2 family members functions // Front. Mol. Neurosci.2017; 10, 148. doi:10.3389/fnmol.2017.00148.

classical antiepileptic drugs // Pharmacol Res. 2000; 42: 281—285. doi:10.1006/phrs.2000.0689.

52.Hoppen T., Sandrieser T., Rister M. Successful treatment of pharmacoresistent continuous spike wave activity during slow sleep with levetiracetam// Eur J Pediatr. 2003; 162: 5961. doi:10.1007/s00431-002-1100-z.

53.Carunchio I., Pieri M., Ciotti M.T., Albo F., Zona C. Modulation of AMPA receptors in cultured cortical neurons induced by the antiepileptic drug levetiracetam// Epilepsia. 2007; 48: 654–662. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00973.x.

54.Ozawa S., Kamiya H., Tsuzuki K. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system // Prog Neuro-

8.5. Фармакогенетика топирамата

Топирамат (ТПР) относится к антиконвульсантам второго поколения, наряду с ламотриджином, леветирацетамом, окскарбазепином. По химической природе ТПР является сульфатзамещенным моносахаридом с некоторой активностью в отношении карбоангидразы [1]. Клиническое применение препарата началось в 1995 году, сначала как дополнительного ПЭП, а позже в качестве моно- и комбинированной терапии для лечения практически всех типов эпилептических приступов, эпилептических энцефалопатий: синдромов Веста, Леннокса-Гасто, Драве, Ретта [2, 3]. ТПР используется в лечении других неврологических заболеваний, таких как идиопатическая внутричерепная гипертензия, невропатическая боль, постгерпетическая невралгия, эссенциальный тремор, тики, синдром Туретта [4, 5, 6, 7].

ТПР обладает нормотимическим действием, что обусловлено его воздействием на ГАМКергическую и глутаматергическую системы, поэтому он используется также для лечения психических нарушений: биполярного аффективного расстройства, посттравматического стрессового расстройства. Однако в качестве монотерапии депрессии и мании ТПР используется крайне редко [8]. Кроме того, ТПР с 2004 года применяется для профилактики мигрени [9], имеет положительное влияние при лечении болезней зависимости, в т.ч. зависимости от алкоголя и никотина [10, 11]. У пациентов, принимающих ТПР, отмечается дозозависимое снижение массы тела. Так, в США препарат зарегистрирован для лечения ожирения и расстройств пищевого поведения [12]. Наиболее распространенными НР являются сонливость, усталость, когнитивные расстройства, нарушения зрения и нефролитиаз. При острой передозировки регистрируются головокружение, возбуждение, мидриаз, генерализованные эпилептические приступы и метаболический ацидоз [13].

Механизм действия

Механизмы, лежащие в основе противоэпилептической активности ТПР, до сих пор изучены недостаточно. ТПР – сульфамат-замещен- ное производное природной моносахаридной D-фруктозы, имеет структуру, отличную от других известных ПЭП, ассоциируется с широким спектром противоэпилептической активности в исследованиях in vitro и на животных. Противоэ-

пилептическое влияние ТПР на нейроны реализуется через активацию ГАМКергической и блокаду глутаматергической систем, отвечающих соответственно за базовые процессы торможения

ивозбуждения в ЦНС. Активация ГАМКергической системы осуществляется путем положительной избирательной модуляции рецепторов ГАМК-А. ТПР активирует бензодиазепиновый

ибарбитуратный сайты ГАМК-А, открывая по- тенциал-зависимые каналы для тока ионов хлора

ибикарбонатов [14]. Одновременно ТПР блокирует потенциал-зависимые каналы для тока ионов натрия и кальция, в результате чего инактивируются глутаматные рецепторы: каинатный и АМРА [15]. Также ТПР реализует свое действие через селективное влияние на карбоангидразу, блокируя CA II и CA IV. Данные ферменты имеют неспецифический антидиуретический эффект за счет деактивации карбоангидраз почек. В результате чего, снижается образование ликвора

ивнутричерепное давление [16].

Лекарственные формы

На Российском фармакологическом рынке ТПР представлен следующими торговыми наименованиями: Топирамат (25, 50 и 100 мг); То- пирамат-алси (25, 50 и 100 мг); Топирамат канон (25, 50 и 100 мг); Тореал таблетки (25, 50 и 100 мг); Макситопир таблетки (25, 50 и 100 мг); Топсавер таблетки (25, 50 и 100 мг); Топалепсин (25, 50 и 100 мг); Топамакс капсулы (15, 25 и 50 мг) и таблетки (25 и 100 мг) мг (https://grls.rosminzdrav.ru).

Фармакокинетика

ТПР при пероральном приеме имеет высокую биодоступность – 81–95%. Максимальная концентрация ТПР 1,73–28,7 мкг/мл достигается через 2–4 часа после первоначального введения. Препарат имеет линейную фармакокинетику, и его концентрация в ПК нарастает прямо пропорционально дозе. Постоянные значения концентрации ТПР в ПК достигаются через 5–8 дней. Сопутствующий прием пищи вызывает изменения в скорости абсорбции, но в минимальных количествах. Препарат имеет низкую связь с белками ПК – 15–41% [17].

ТПР элиминируется из организма почками, причем более 80% дозы препарата обнаруживается без изменений в моче. Оставшиеся 20–30% препарата подвергаются печеночному метаболизму через глюкуронидирование, гидроксилирование и гидролиз. Доля метаболизируемой дозы ТПР увеличивается до 50–70% у пациентов, получающих фермент-индуцирующие ПЭП (например, карбамазепин и фенитоин). Показатель клиренса ТПР у детей выше, чем у взрослых, а у пациентов, получающих фермент-индуцирую-

щие ПЭП, выше чем у пациентов, не получающих такие ПЭП [18].

Период полувыведения составляет 19–23 часа, при комбинированной терапии с фермент-инду- цирующими ПЭП скорость полувыведения сокращается до 12–15 часов [19]. ТПР является мягким ингибитором изофермента 2C19 цитохрома P450 (CYP2C19) и мягким индуктором изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4). ТПР не влияет на фармакокинетику сопутствующих ПЭП, но фармакокинетика ТПР зависит от совместно принимаемых фермент-индуцирующих ПЭП. Фермент-инду- цирующие ПЭП, такие как карбамазепин или фенитоин, увеличивают клиренс и снижают концентрацию ТПР в ПК [20, 21]. В настоящее время единственное взаимодействие, наблюдаемое в результате индукции ТПР, – это взаимодействие с этинилэстрадиолом. ТПР в высоких дозах (> 200 мг/сут) увеличивает оральный клиренс этинилэстрадиола в оральных контрацептивах. Из-за этой зависимости от дозы возможные взаимодействия

Таблица 1

между ТПР и оральными контрацептивами должны оцениваться в соответствии с используемой дозировкой ТПР. Также в суточной дозе 200 мг/сут и более ТПР обладает фармакокинетическим взаимодействием с литием, пропранололом и метаболитом амитриптилина [20].

Фармакогенетика

НР чаще регистрируются на ранних этапах лечения, в период титрования суточной дозы, и самостоятельно проходят у большинства пациентов при более медленном наращивании ТПР до терапевтически эффективной дозы [22]. Однако из-за вариабельного ответа пациентов на терапию ТПР встал вопрос о поиске генов-кандидатов для персонализированного подхода к ведению данной группы пациентов [23, 24, 25]. В настоящее время выделяют следующие основные направления поиска фармакогенетических маркеров:

1. Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ТПР: ген карбоангидраза 12 (CA12);

2. Фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности терапии ТПР (табл. 1): гены альфа-2 субъединица вольтаж-зависимого натриевого канала (SCN2A), субъединица 4 каинатного рецептора (GRIK1), карбоангидразы (CA12), инсулинового рецептора (INSR), альфа-1 субъединицы ГАМК-рецептора (GABRA1), альфа 1, 2, 3 субъединиц ГАМК-рецептора (GABRA1, GABRA2, GABRA3).

1. Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики ТПР

Ген CA12 Известно, что ингибиторы карбоангидразы, ТПР и зонисамид могут вызывать метаболический ацидоз у некоторых пациентов. Гены, кодирующие основные изоферменты карбоксиангидразы почек (II, IV и XII) рассматриваются как фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности терапии ТПР. Установлено, что уровни бикарбоната в ПК были связаны с носительством ОНВ гена карбоксиангидразы XII типа rs2306719 и rs4984241 [26].

2.Фармакогенетические маркеры эффективности

ибезопасности терапии ТПР

Ген GRIK1 Носительство ОНВ (rs2832407) в интроне 9 гена GRIK1, влияющего на глутаматергическую нейротрансмиссию, ассоциировано с выраженностью НР, вызванных ТПР, и с уровнем ТПР в ПК [28]. ТПР в дозе 200 мг/день сокращает количество дней тяжелого пьянства и увеличивает период ремиссии у пациентов с алкогольной зависимостью. Терапия ТПР снижала употребление алкоголя только у гомозиготных носителей аллели С rs2832407*C ОНВ (rs2832407) гена GRIK1, кодирующего субъединицу GluK1 каинатного рецептора [31].

Гены INSR и HNF1A Клинический ответ на ТПР может сильно варьировать у пациентов с ожирением. Изучено носительство ОНВ 480 ге- нов-кандидатов у пациентов с ожирением. Варианты, предиктивные для индуцированной ТПР потери веса, были идентифицированы и дополнительно протестированы в независимой репликативной когорте пациентов с ожирением и диабетом второго типа. Был идентифицирован гаплотип гена INSR, носительство которого может способствовать дифференциальной потере веса, вызванной ТПР. У носителей и неносителей гаплотипа гена INSR зарегистрировано снижение массы тела на 9,1% и 7,0% соответственно. Идентифицирован ОНВ гена HNF1A, носительство которого может быть связано с изменением массы тела при приеме ТПР. Наиболее значимо связан с ответом на ТПР для лечения ожирения экзонный ОНВ (rs55834942) гена HNF1A [29].

Гены GABRA Как было описано ранее, через активацию ГАМКергической системы ТПР оказывает свое влияние на тормозные процессы в ЦНС. Носительство генотипа TT rs511310 (GABRA2) и генотипа GG rs6883877 (GABRA1) ассоциировано с лучшим ответом на терапию ТПР [30]. У пациентов с генотипом AA гена INSR, кодирующего инсулиновый рецептор, регистрируется низкая эффективность терапии ТПР по сравнению с гетерозиготными носителями генотипа AC или CC [29].

Гены SCN1A, SCN2A и SCN3A Исследование ассоциации эффективности ПЭП с носительством полиморфных вариантов генов, кодирующих вольтаж-зависимые натриевые каналы, и экспрессией нейрональной мРНК выявило связь ОНВ SCN2A IVS7-32 A>G с ответом на противоэпилептическую терапию [27].

1.Walker M.C., Sander J.W. Topiramate: a new antiepileptic drug for refractory epilepsy // Seizure. 1996 Sep; 5(3):199-203. doi:10.1016/s1059-1311(96)80036-7.

2.Mikaeloff Y., de Saint-Martin A., Mancini J., Peudenier S., Pedespan J.M., Vallée L. et al. Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syndromes

//Epilepsy Res. 2003; 53(3). 225-232. doi:10.1016/s0920- 1211(03)00028-7.

3.Grosso S., Franzoni E., Iannetti P. Efficacy and safety of topiramate in refractory epilepsy of childhood: longterm follow-up study // J Child Neurol. 2005; 20(11). 893-897. doi:10.1016/s0022-510x(05)80552-0.

4. Celebisoy N., Gokcay F., Sirin H., Akyurekli O. Treatment of idiopathic intracranial hypertension: topiramate vs acetazolamide, an open-label study // Acta Neurol Scand. 2007; 116(5):322–327. doi:10.3410/f.1109283.565297.

5.Bendaly E.A., Jordan C.A., Staehler S.S., Rushing D.A. Topiramate in the treatment of neuropathic pain in patients with cancer // Support Cancer Ther. 2007; 4(4):241–

246.doi:10.3816/sct.2007.n.021.

6.Zalialova Z.A., Latypova G.R. Topiramate in the treatment of essential tremor // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2008;108(11):39–42. Russian. PMID 19008799.

7.Lyon G.J., Shprecher D., Coffey B., Kurlan R. Tourette’s Disorder // CurrTreat Options Neurol. 2010; 12(4):274–286. doi:10.1007/s11940-010-0073-x.

8.Hussain M.Z., Chaudry Z.A., Hussain S. Topiramate in treatment refractory bipolar depression // Bipolar Disord. 2001; 3 (1). doi:10.1016/s0924-977x(01)80161-9.

9.Le K., Yu D., Wang J., Ali A.I., Guo Y. Is topiramate effective for migraine prevention in patients less than 18 years of age? A meta-analysis of randomized controlled trials // J Headache Pain. 2017 Dec; 18(1):69. doi:10.1186/s10194-017-0776-4.