5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

Бупропион - антидепрессант, основным механизмом действия которого является торможение обратного захвата дофамина и норадреналина, но, кроме того, он также является неконкурентным антагонистом Н-холинорецепторов (в основном – подтипа α3β4). Препарат официально зарегистрирован во многих странах как средство лечения никотиновой зависимости. Результаты фармакогенетических исследований эффективности и переносимости бупропиона при синдроме зависимости от никотина весьма обширны

– поэтому вкратце перечислим только наиболее важные результаты. Так, было установлено, что на эффективность и переносимость терапии табакокурения бупропионом влияют варианты генов цитохромов CYP2B6 и CYP2A6, участвующих в катаболизме ксенобиотиков, генов н-холино- рецепторов (CHRNB2 rs2072661), D2-рецепторов дофамина (DRD2,- 141 Ins/Del, и intron 8 VNTR и C957T), белка обратного захвата дофамина из

ёма кокаина, тормозящего обратный захват данного нейромедиатора, приводит к избыточному накоплению дофамина в синаптической щели, что, в свою очередь, вызывает, вместо эйфории, неприятные ощущения – нервозность, дисфорию и акатизию [16]. В нескольких исследованиях было показано, что ОНВ гена дофамин-бе- та-гидроксилазы (DBH C-1021T (rs1611115)) ассоциирован с уровнем активности данного энзима, причём гомозиготы ТТ, имеющие более низкую активность DBH, лучше отвечают на терапию зависимости от кокаина дисульфирамом, возможно, в силу того, что для ингибирования дофамин-бета-гидроксилазы у данных пациентов достаточного меньшего количества дисульфирама [10, 15, 30, 48].

2. Генная инженерия в терапии химических зависимостей

решить проблему низкой приверженности терапии, до сих пор не увенчались успехом, что обусловило появление в России большого количества шарлатанских методов лечения алкоголизма, в основе которых лежит эксплуатация широко распространённых среди больных алкоголизмом мифов о том, что существуют методы, позволяющие на длительное время сформировать непереносимость человеком алкоголя (препараты «капсула», «торпедо», «имплантат эсперали» и проч.). Все эти методы, являющиеся, по сути, не чем иным как наукообразно декорированным шаманством [3], отражают, тем не менее, запрос большого количества больных с синдромом зависимости от алкоголя и, в особенности, их близких на методы, вызывающие долгосрочную сенсибилизацию к этанолу. Реальную перспективу создания таких методов открывают недавние исследования в области молекулярной генетики и генной инженерии. Так, недавно было показано [24, 26], что однократное введение крысам другой shRNA, блокирующей процессинг информационной РНК, кодирующей альдегиддегидрогеназу, и, тем самым, синтез этого энзима, вызывает длительное (более месяца) снижение потребления этанола крысами. Одна из крупных фармацевтических компаний, как недавно сообщалось, проводит активные исследования в данном направлении [17].

2.3. РНК дофаминовых рецепторов. В исследованиях с применением функционального ядерного магнитного резонанса, выполненных нынешним директором Национального Института Наркоманий США (NIDA), Норой Волков, и её коллегами было убедительно продемонстрировано, что при многих видах химических зависимостей (от алкоголя, опиоидов, кокаина, амфетамина) происходит значительное снижение количества определённого подтипа дофаминовых рецепторов (D2-рецепторов) в субструктурах системы награды мозга [47]. Напротив, введение в мозг крыс с помощью специального вирусного вектора информационной РНК, кодирующий D2-рецептор и, за счёт этого, значительно увели-

чивающее на длительное время его количество в нейрональной мембране, вызывало существенное снижение потребления алкоголя алкоголь-зави- симыми крысами [46]. Данные результаты можно рассматривать в качестве первых шагов на пути к патогенетической терапии алкоголизма.

Выводы:

Система фармакогенетических маркеров может быть использована для построения полигенных предиктивных систем для предварительного прогноза эффективности и переносимости в рамках персонализации фармакотерапии аддиктивной патологии.

Методы генной инженерии могут являться новым перспективным подходом к патогенетичеcкой терапии болезней зависимости.

Хотя фармакогенетика болезней зависимости

– сравнительно молодая наука, насчитывающая едва ли два с половиной десятилетия. Полученные за это время результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что эффективность и переносимость ЛС, применяемых для лечения химических зависимостей, ассоциирована с полиморфными вариантами генов, определяющими процессы катаболизма лекарств в организме, вовлечёнными как в действие самих лекарственных препаратов, так и ПАВ, вызывающих зависимость, а также с генами, регулирующими функционирование системы награды мозга (в первую очередь – дофаминергической нейротрансмиссии и системы эндогенных опиоидных нейропептидов), их связывания со специфическими рецепторами нейрональной мембраны. Данное обстоятельство – прекрасное свидетельство конгруэнтности современных научных представлений о нейробиологических механизмах развития химических зависимостей, механизмах действия препаратов для их терапии, а также о молекулярных механизмах функционирования генома, которое не может не доставить глубокого эстетического удовольствия учёному, посвятившему свою жизнь исследованиям в данной области науки!

Кибитов А.О., Бродянский В.М., Рыбакова К.В., Соловьва М.Г., Скурат Е.П., Чупрова Н.А. и др. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии алкогольной зависимости прегабалином – модулятором систем ГАМК и глутамата // Вопросы наркологии. 2018; (10-11): 101-150. eLIBRARY ID: 36709744. [Kibitov A.O., Brodyansky V.M., Rybakova K.V., Soloviova M.G., Skurat E.P., Chuprova N.A. et al. Pharmacogenetic markers of the effectiveness of alcohol dependence therapy with pregaba-

lin, a modulator of GABA and glutamate systems // Voprosy narkologii. 2018; (10-11): 101-150. eLIBRARY ID: 36709744. (In Russ.)]

Крупицкий Е.М. Применение фармакологических средств для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов при алкоголизме: зарубежные исследования // Вопросы наркологии. 2003; (1): 51-61. eLIBRARY ID: 17890424. [Krupitsky E.M. The use of pharmacological agents to stabilize remissions and prevent relapse in alcohol-

ism: foreign studies // Voprosy narkologii. 2003; (1): 51-61. eLIBRARY ID: 17890424. (In Russ.)]

Крупицкий Е.М. Краткосрочное интенсивное психотерапевтическое вмешательство в наркологии с позиций доказательной медицины // Неврологический вестник. 2010; 42(3): 25-27. eLIBRARY ID: 15235734. [Krupitsky E.M. Short-term intensive psychotherapeutic intervention in narcology from the standpoint of evi- dence-based medicine // Nevrologicheskiy vestnik. 2010; 42(3): 25-27. eLIBRARY ID: 15235734. (In Russ.)]

Крупицкий Е.М., Кибитов А.О., Блохина Е.А., Вербицкая Е.В., Бродянский В.М., Алексеева Н.П. и др. Стабилизация ремиссий у больных опийной наркоманией имплантом налтрексона: фармакогенетический аспект // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015: 115(4): 14-23. doi: 10.17116/jnevro20151154214-23. [Krupitsky E.M., Kibitov A.O., Blokhina E.A., Verbitskaya E.V., Brodyansky V.M., Alekseeva N.P. et al. Stabilization of remissions in patients with opium addiction Naltrexone implant: pharmacogenetic aspect // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2015: 115(4): 14-23. doi: 10.17116/jnev- ro20151154214-23. (In Russ.)].

Крупицкий Е.М., Рыбакова К.В., Скурат Е.П., Михайлов А.Д., Незнанов Н.Г. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения прегабалина для лечения синдрома зависимости от алкоголя // Вопросы наркологии. 2017; (8): 81-82. eLIBRARY ID: 30114356. [Krupitsky E.M., Rybakova K.V., Skurat E.P., Mikhailov A.D., Neznanov N.G. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effectiveness of the use of pregabalin for the treatment of alcohol dependence syndrome // Voprosy narkologii. 2017; (8): 81-82. eLIBRARY ID: 30114356. (In Russ.)]

Addolorato G., Mirijello A., Leggio L. Alcohol addiction: toward a patient-oriented pharmacological treatment // Expert Opin Pharmacother. 2013; 14(16): 2157-2160. doi: 10.1517/14656566.2013.834047.

Anton R.F., Oroszi G., O’Malley S., Couper D., Swift R., Pettinati H. et al. An evaluation of μ-opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response in the treatment of alcohol dependence: results from the Combined Pharmacotherapies and Behavioral Interventions for Alcohol Dependence (COMBINE) study // Arch Gen Psychiatry. 2008; 65(2): 135-144. doi:10.1001/archpsyc.65.2.135

Arias A.J., Armeli S., Gelernter J., Covault J., Kallio A., Karhuvaara S. et al. Effects of opioid receptor gene variation on targeted nalmefene treatment in heavy drinkers // Alcohol Clin. Exp Res. 2008; 32(7): 1159-1166. doi:10.1111/j.15300277.2008.00735.x.

Attilia F., Perciballi R., Rotondo C., Capriglione I., Iannuzzi S., Attilia M.L. et al. Pharmacological treatment of alcohol use disorder. Scientific evidence // Riv Psichiatr. 2018; 53(3): 123-127. doi:10.1708/2925.29414.

Bhaduri N., Mukhopadhyay K. Correlation of plasma dopamine β-hydroxylase activity with polymorphisms in DBH gene: a study on Eastern Indian population // Cell Mol Neurobiol. 2008; 28(3):343-350. doi:10.1007/s10571-007-9256-8.

Clarke T.K., Crist R.C., Ang A., Ambrose-Lanci L.M., Lohoff F.W., Saxon A.J. et al. Genetic variation in OPRD1 and the response to treatment for opioid dependence with buprenorphine in European-American females // Pharmacogenomics J. 2014; 14(3): 303. doi: 10.1038/tpj.2013.30.

Correa Filho J.M., Baltieri D.A. A pilot study of full-dose ondansetron to treat heavy-drinking men with drawing from alcohol in Brazil // Addict Behav. 2013; 38(4): 2044–2051. doi:10.1016/j.addbeh.2012.12.018.

Crist R.C., Phillips K.A., Furnari M.A., Moran L.M., Doyle G.A., McNicholas L.F. et al. Replication of the pharmacogenetic effect of rs678849 on buprenorphine efficacy in African– Americans with opioid use disorder // Pharmacogenomics J. 2019; 19(3): 260. doi: 10.1038/s41397-018-0065-x.

Del Re A.C., Maisel N., Blodgett J., Finney J. The declining efficacy of naltrexone pharmacotherapy for alcohol use disorders over time: A multivariate meta-analysis // Alcohol Clin Exp Res. 2013; 37(6): 1064–1068. doi:10.1111/ acer.12067.

Deinum J., Steenbergen-Spanjers G.C.H., Jansen M., Boomsma F., Lenders J.W.M., van Ittersum F.J. et al. DBH gene variants that cause low plasma dopamine β hydroxylase with or without a severe orthostatic syndrome // J Med Genetics. 2004; 41(4): e38-e38. doi:10.1136/jmg.2003.009282.

Gaval-Cruz M., Weinshenker D. Mechanisms of disul- firam-induced cocaine abstinence: antabuse and cocaine relapse // Mol Interv. 2009; 9(4): 175. doi: 10.1124/mi.9.4.6.

Harris J.F., Micheva-Viteva S., Li N., Hong-Geller E. Small RNA-mediated regulation of host–pathogen interactions // Virulence. 2013; 4(8): 785-795. doi:10.4161/viru.26119.

Johnstone E.C., Yudkin P.L., Hey K., Roberts S.J., Welch S.J., Murphy M.F. et al. Genetic variation in dopaminergic pathways and short-term effectiveness of the nicotine patch // Pharmacogenetics. 2004; 14(2): 83-90. doi:10.1097/00008571-200402000-00002.

Johnson B.A., Roache J.D., Javors M.A., DiClemente C.C., Cloninger C.R., Prihoda T.J. et al. Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: A randomized controlled trial // JAMA. 2000; 284(8): 963–971. doi:10.1001/jama.284.8.963.

Johnson B.A., Ait-Daoud N., Bowden C.L., DiClemente C.C., Roache J.D., Lawson K. et al. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: A randomised controlled trial // Lancet. 2003; 361(9370): 1677–1685. doi:10.1016/s0140- 6736(03)13370-3.

Johnson B.A., Rosenthal N., Capece J.A., Wiegand F., Mao L., Beyers K. et al. Topiramate for treating alcohol dependence: A randomized controlled trial // JAMA. 2007; 298(14): 1641–1651. doi:10.1001/jama.298.14.1641.

Johnson B.A., Ait-Daoud N., Seneviratne C., Roache J.D., Javors M.A., Wang X.Q. et al. Pharmacogenetic approach at the serotonin transporter gene as a method of reducing the severity of alcohol drinking // Am J Psychiatry. 2011; 168(3): 265-275. doi:10.1176/appi.ajp.2010.10050755.

Johnson B.A., Seneviratne C., Wang X.Q., Ait-Daoud N., Li M.D. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the treatment of alcohol dependence using the 5-HT(3) antagonist ondansetron // Am J Psychiatry. 2013; 170(9): 1020–1031. doi:10.1176/appi. ajp.2013.12091163.

Israel Y., Quintanilla M.E., Karahanian E., Rivera Meza M., Herrera Marschitz M. The “first hit” toward alcohol reinforcement: role of ethanol metabolites // Alcohol Clin Exp Res. 2015; 39(5): 776-786. doi: 10.1111/acer.12709.

Karahanian E., Quintanilla M.E., Tampier L., Rivera-Me- za M., Bustamante D., Gonzalez-Lira V. et al. Ethanol as a prodrug: brain metabolism of ethanol mediates its reinforcing effects // Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35(4): 606-612. doi:10.1111/j.1530-0277.2011.01439.x.

Karahanian E., Rivera-Meza M., Tampier L., Quintanilla M.E., Herrera-Marschitz M., Israel Y. Long term inhibition of ethanol intake by the administration of an aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH 2) coding lentiviral vector into the ventral tegmental area of rats // Addict Biol. 2015; 20(2): 336-344. doi:10.1111/adb.12130.

Karpyak V.M., Biernacka J.M., Geske J.R., Jenkins G.D., Cunningham J.M., Rüegg J. et al. Genetic markers associated with abstinence length in alcohol-dependent subjects treated with acamprosate // Transl Psychiatry. 2014; 4(10): 1-7. doi:10.1038/tp.2014.103.

Kiefer F., Witt S.H., Frank J., Richter A., Treutlein J., Lemenager T. et al. Involvement of the atrial natriuretic peptide transcription factor GATA4 in alcohol dependence, relapse risk and treatment response to acamprosate // Pharmacogenomics J. 2011; 11(5): 368. doi:10.1038/tpj201051.

323

King D.P., Paciga S., Pickering E., Benowitz N.L., Bierut L.J., Conti D.V. et al. Smoking cessation pharmacogenetics: analysis of varenicline and bupropion in placebo-controlled clinical trials // Neuropsychopharmacology. 2012; 37(3): 641. doi:10.1038/npp.2011.232.

Köhnke M.D., Zabetian C.P., Anderson G.M., Kolb W., Gaertner I., Buchkremer G. et al. A genotype-controlled analysis of plasma dopamine β-hydroxylase in healthy and alcoholic subjects: evidence for alcohol-related differences in noradrenergic function // Biol Psychiatry. 2002; 52(12): 1151-1158. doi:10.1016/S0006-3223(02)01427-0.

Kranzler H.R. Armeli S., Tennen H., Covault J., Feinn R., Arias A.J. et al. A double-blind, randomized trial of sertraline for alcohol dependence: moderation by age of onset and 5-HTTLPR genotype // J Clin Psychopharmacol. 2011; 31(1):

22.doi:10.1097/JCP.0b013e31820465fa.

Kranzler H.R., Covault J., Feinn R., Armeli S., Tennen

H., Arias A.J. et al. Topiramate treatment for heavy drinkers: moderation by a GRIK1 polymorphism // Am J Psychiatry. 2014; 171(4): 445-452. doi:10.1037/a0037309.

Krupitsky E., Rybakova K., Skurat E., Mikhailov A., Neznanov N. Pregabalin reduces smoking and drinking in alcohol dependent subjects // Eur Neuropsychopharmacol. 2019; 29(1): S176-S177. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.11.300.

Latt N., Conigrave K., Saunders J., Marshall E.J., Nutt D. (eds.) Addiction Medicine. Oxford; Oxford University Press: 2009. ISBN-13: 9780199539338.

Morley K.C., Luquin N., Baillie A., Fraser I., Trent R.J., Dore G. et al. Moderation of baclofen response by a GABAB receptor polymorphism: results from the BacALD randomized controlled trial // Addiction. 2018; 113(12): 2205-2213. doi:10.1111/add.14373.

Munafo M.R., Elliot K.M., Murphy M.F., Walton R.T., Johnstone E.C. Association of the mu-opioid receptor gene with smoking cessation // Pharmacogenomics J. 2007; 7(5): 353–361. doi:10.1038/6500432.

Mutschler J., Abbruzzese E., Witt S.H., Dirican G., Nieratschker V., Frank J. et al. Functional polymorphism of the dopamine β-hydroxylase gene is associated with increased risk of disulfiram-induced adverse effects in alcohol-depen- dent patients // J Clin Psychopharmacol. 2012; 32(4): 578580. doi:10.1097/JCP.0b013e31825ddbe6.

Ooteman W., Michael N., Koeter M., Verheul R., Schippers G., Houchi H. et al. Predicting the Effect of Naltrexone and Acamprosate in Alcohol-dependent Patients Using Phenotypic, Endophenotypic and Genetic Indicators // Behav Genetics. 2007; 37(6): 781-782. doi:10.1111/j.13691600.2009.00159.x.

Oslin D.W., Berrettini W., Kranzler H.R., Pettinati H., Gelernter J., Volpicelli J.R. et al. A functional polymorphism of the μ-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients // Neuropsychopharmacology. 2003; 28(8): 15461552. doi:10.1038/1300219.

Oslin D.W., Leong S.H., Lynch K.G., Berrettini W., O’Brien C.P., Gordon A.J. et al. Naltrexone vs placebo for the treatment of alcohol dependence: a randomized clinical trial // JAMA psychiatry. 2015; 72(5): 430-437. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.3053.

Ray L.A., Miranda Jr R., MacKillop J., McGeary J., Tidey J.W., Rohsenow D.J. et al. A preliminary pharmacogenetic investigation of adverse events from topiramate in heavy drinkers // Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17 (2): 122. doi:10.1037/a0015700.

Rubio G., Martinez-Gras I., Manzanares J. Modulation of impulsivity by topiramate: Implications for the treatment of alcohol dependence // J Clin Psychopharmacol. 2009; 29(6): 584-589. doi:10.1097/JCP.0b013e3181bfdb79.

Salloum N.C., Buchalter E.L., Chanani S., Espejo G., Ismail M.S., Laine R.O. et al. From genes to treatments: a systematic review of the pharmacogenetics in smoking cessation // Pharmacogenomics. 2018; 19(10): 861-871. doi:10.2217/pgs-2018-0023.

Seneviratne C., Johnson B.A. Advances in medications and tailoring treatment for alcohol use disorder // Alcohol Res. 2015; 37(1): 15. doi:10.0000/www.ncbi.nlm.nih.gov/ PMC44.

Sturgess J.E., George T.P., Kennedy J.L., Heinz A., Müller D.J. Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments // Addict Biol. 2011; 16(3): 357-376. doi:10.1111/j.1369-1600.2010.00287.x.

Thanos P.K., Volkow N.D., Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G. et al. Overexpression of dopamine D2 receptors reduces alcohol self administration // J Neurochemistry. 2001; 78(5): 1094-1103. doi:10.1046/j.14714159.2001.00492.x.

Volkow N.D., Wang G.J., Fowler J.S., Tomasi D., Telang F., Baler R. Addiction: decreased reward sensitivity and increased expectation sensitivity conspire to overwhelm the brain’s control circuit // Bioessays. 2010; 32(9): 748-755. doi: 10.1002/bies.201000042.

Zabetian C.P., Anderson G.M., Buxbaum S.G., Elston R.C., Ichinose H., Nagatsu T. et al. A quantitative-trait analysis of human plasma–dopamine β-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism at the DBH locus // Am J Hum Genet. 2001; 68(2): 515-522. doi:10.1086/318198.

Акампросат (АКМ) — ЛС, являющееся одним из немногих препаратов, одобренных препаратов, применяемых совместно с психосоциальной терапией алкоголизма. АКМ облегчает и продлевает период удержания у пациентов с алкогольной зависимостью. Препарат использовался в Европе, США и других странах в течение многих лет и недавно был одобрен в Японии [1]. АКМ использовался для лечения алкогольной зависимости у более чем 1,5 миллиона пациентов с момента его появления в Европе в 1989 году и в настоящее время применяется в большинстве стран [2, 3]. На сегодняшний день его эффективность была зарегистрирована в 23 двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных в 15 разных странах [4].

Ряд исследований показывает, что АКМ может оказывать нейропротекторное действие [5, 6]. Например, сообщалось, что АКМ ингибировал нейротоксичность, вызванную аноксией, в модели инсульта на животных [5]. Нейропротекция может быть особенно важной в лечении алкогольной зависимости, учитывая потенциальное влияние хронического воздействия этанола и абстиненции на выживаемость нейронов [7, 8]. Профиль безопасности АКМ довольно благоприятный. Важно отметить, что алкогольная зависимость и синдром отмены от алкоголя имеют сложную клиническую картину, и соответственно, сложно дифференцировать нарушения, вызванные приемом алкоголя и НР лекарств как таковых. НР, связанные с АКМ, обычно бывают легкими и преходящими. Сообщается, что НР с малой вероятностью возникнут после первых 4 недель лечения. Единственным НР, о котором чаще сообщалось в исследованиях, была легкая и преходящая диарея [9].

Механизм действия

АКМ представляет собой синтетическое соединение с химической структурой, аналогичной гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) [10]. Механизм действия АКМ не был полностью выяснен, отчасти потому, что сложная нейробиология алкогольной зависимости также не изучена до конца [11]. Множество доклинических данных свидетельствует о том, что АКМ может взаимодействовать с (возбуждающим) глутаматом и

(тормозным) нейромедиатором ГАМК, восстанавливая дисбаланс между нейронным возбуждением и торможением, возникающим при хроническом воздействии алкоголя [11]. В частности, АКМ может модулировать глутаматергическую передачу через воздействие на рецепторы N-ме- тил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) и метаботропный глутаматный рецептор-5 (mGlu5) [12, 13], а также может оказывать косвенное модулирующее действие на передачу рецептора GABAA [11]. Было показано, что АКМ ослабляет гиперглутаматергическую активность и уменьшает количество выпитого этанола у мышей, которые потребляли чрезмерное количество этанола [14, 15]. АКМ также снижает уровень глутамата (оцениваемый с помощью магнитно-резонансной спектроскопии) в ГМ алкоголь-зависимых пациентов [16].

Лекарственные формы

АКМ доступен для перорального приема в виде таблеток с дозировкой действующего вещества 333 мг, выпускаемых под торговым названием «Campral». Пациентам с массой тела более 60 кг назначают по 2 таблетки препарата 3 раза/ сут (утром, днем и вечером). Пациентам с массой тела менее 60 кг препарат назначается 4 раза/ сут (2 таблетки утром и по одной таблетке днем и вечером). Продолжительность рекомендуемого периода лечения — 1 год, а минимальный период приема — 15 дней. Не рекомендуется принимать АКМ пациентам, старше 65 лет, беременный и кормящим женщинам, пациентам со значительной дисфункцией работы печени и почек [17].

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность АКМ после перорального приема составляет примерно 11% [17]. Пиковые концентрации в ПК (Cmax) достигаются через 3 и 8 ч после введения дозы 666 мг. Стабильные концентрации АКМ достигаются через 7 дней. Сопутствующая пища снижает биодоступность АКМ примерно на 20%. Фармакокинетика препарата не зависит от одновременного приема алкоголя [18, 19]. Несмотря на свою гидрофильность, АКМ проникает через ГЭБ [20, 21]. Предполагаемый объем распределения АКМ после внутривенного введения составляет 72–

325

Ген GATA4 Белок GATA4 является членом семейства цинковых пальцев ДНК-связываю- щих белков, которые распознают GATA, консенсусную последовательность в промоторах нескольких генов [27, 28]. Роль GATA4 в рецидивирующем поведении зависимых от алкоголя заслуживает более пристального внимания, так как GATA4 представляет собой транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию предсердного натрийуретического пептида (ANP) [29], который принимает участие в патогенезе абстиненции и рецидива алкоголизма [30]. Установлено, что АКМ эффективен в отношении стабилизации ремиссии. Он действует в основном через глутаматергические механизмы, но точный механизм действия на уровне рецепторов остается неясным [31]. ANP также влияет на эффекты, опосредованные глутаматом. Например, внутрицеребровентрикулярное введение ANP у мышей

салкогольной зависимостью приводит к ослаблению опосредованных глутаматом судорог, тогда как введение антисыворотки против ANP потенцирует судорожную активность [32]. В исследовании 2011 года было показано, что носительство ОНВ GATA4 (rs13273672) было связано

срецидивом у пациентов, получавших АКМ, но не в группе налтрексона или плацебо. По истечении 90 дней лечения рецидив заболевания был

зарегистрирован у меньшего числа пациентов с генотипом АА, чем у пациентов с генотипами АG или GG [24].

Ген GRIN2B кодирует NR2B-субъединицу глутаматного NMDA-рецептора. Экспрессия гена GRIN2B в областях мозга человека, вероятно, обратно коррелирует с экспрессией транскрипционных факторов NeuroD и NeuroG. Известно, что эти факторы играют активную роль в развитии нервной системы у людей [33] и действуют как в качестве активаторов транскрипции, так и репрессоров [34]. Консенсусный сайт делеции по аллели T (rs2058878) в указанном исследовании был ассоциирован с более коротким периодом воздержания от алкоголя у их носителей. Нарушение связывания фактора транскрипции с областью, содержащей rs2058878, и последующие изменения в экспрессии GRIN2B могут являться механизмом, обуславливающим ассоциацию между носительством ОНВ rs2058878 и длительностью поддержания трезвости. Было показано, что носительство минорной аллели A ОНВ rs2058878 также было связано с более длительным удержанием больных алкоголизмом в ремиссии в течение первых 3 месяцев лечения АКМ [25].

Ген GABRB2 Рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-А представляет собой муль-

Plosker G. L. Acamprosate: A Review of Its Use in Alcohol Dependence // Drugs. 2015; 75(11): 1255–1268. doi:10.1007/s40265-015-0423-9.

Mason B.J. Treatment of alcohol-dependent outpatients with acamprosate: a clinical review // The Journal of Clinical Psychiatry. 2001; 62(20):42–48. PMID: 11584875.

“FDA Approves New Drug for Treatment of Alcoholism”. FDA Talk Paper. Food and Drug Administration. 2004-07-29. Archived from the original on 2008-01-17. Retrieved 2009- 08-15.

Mark T.L., Kassed C.A., Vandivort-Warren R., Levit K.R., Kranzler H.R. Alcohol and opioid dependence medications: prescription trends, overall and by physician specialty // Drug and Alcohol Dependence. 2009; 99(1-3):345–349. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2008.07.018.

Engelhard K., Werner C., Lu H., Möllenberg O., Zieglgänsberger W., Kochs E. The neuroprotective effect of the glutamate antagonist acamprosate following experimental cerebral ischemia. A study with the lipid peroxidase inhibitor u-101033e // Anaesthesist. 2000; 49(9):816–821. doi: 10.1007/s001010070054.

Adde-Michel C., Hennebert O., Laudenbach V., Marret S., Leroux P. Effect of acamprosate on neonatal excitotoxic cortical lesions in in utero alcohol-exposed hamsters // Neuroscience Letters. 2005; 374(2):109–112. doi: 10.1016/j. neulet.2004.10.037.

Davidson M., Wilce P. Chronic ethanol treatment leads to increased ornithine decarboxylase activity: implications for a role of polyamines in ethanol dependence and withdrawal // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 1998; 22(6): 1205–1211. PMID: 9756034.

Davidson M., Shanley B., Wilce P. Increased NMDA-in- duced excitability during ethanol withdrawal: a behavioural and histological study // Brain Research. 1995; 674(1): 91– 96. doi: 10.1016/0006-8993(94)01440-s.

Rosenthal R.N., Gage A., Perhach J.L., Goodman A.M. Acamprosate: safety and tolerability in the treatment of alcohol dependence // Journal of Addiction Medicine. 2008; 2(1): 40–50. doi:10.1097/ADM.0b013e31816319fd.

Mason B.J., Heyser C.J. Acamprosate: A prototypic neuromodulator in the treatment of alcohol dependence // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010. 9(1): 23-32. PMID: 20201812.

Kalk N.J., Lingford-Hughes A.R. The clinical pharmacology of acamprosate // British Journal of Clinical Pharmacology. 2014; 77(2): 315–23. doi:10.1111/bcp.12070.

Spanagel R., Vengeliene V. New pharmacological treatment strategies for relapse prevention // Current Topics in Behavioarl Neurosciences. 2013; 13:583–609. doi: 10.1007/7854_2012_205.

Harris B.R., Prendergast M.A., Gibson D.A., Rogers D.T., Blanchard J.A., Holley R.C. et al. Acamprosate inhibits the binding and neurotoxic effects of trans-ACPD, suggesting a novel site of action at metabotropic glutamate receptors // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 2002; 26(12):1779–93. doi: 10.1097/01. ALC.0000042011.99580.98.

Mann K., Kiefer F., Spanagel R., Littleton J. Acamprosate: recent findings and future research directions // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 2008; 32(7):1105–10. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00690.x.

Spanagel R., Pendyala G., Abarca C., Zghoul T., San- chis-Segura C., Magnone M.C. et al. The clock gene Per2 influences the glutamatergic system and modulates alcohol consumption // Nature Medicine. 2005; 11(1):35–42. doi: 10.1038/nm1163.

Umhau J.C., Momenan R., Schwandt M.L., Singley E., Lifshitz M., Doty L. et al. Effect of acamprosate on magnetic resonance spectroscopy measures of central glutamate in detoxified alcohol dependent individuals: a randomized controlled experimental medicine study // Archives of General Psychiatry. 2010; 67(10):1069–77. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.125.

Saivin, S., Hulot, T., Chabac, S., Potgieter, A., Durbin, P., Houin, G. Clinical Pharmacokinetics of Acamprosate // Clinical Pharmacokinetics. 1998; 35(5), 331–345. doi:10.2165/00003088-199835050-00001.

Durbin P., Hulot T., Chabac S. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of acamprosate: an overview. Acamprosate in relapse prevention of alcoholism. Proceedings of the 1st Campral-symposium ESB RA Stuttgart. Germany, Springer, 1995: 47-64.

Lipha. Camprul, prescribing information. European summary of product characteristics. Lyon, France. 1995.

Durbin P.H., Belleville M., Chabac S. Evidence of acamprosate penetration into the rat brain [abstract] // Behav Pharmacology. 1995; 6:620. doi: 10.1097/00008877- 199508000-00039.

Chabenat C., Chretien P., Daoust M., Moore N., Andre D., Lhuintre J. et al. Physicochemical. pharmacological and pharmacokinetic study of a new GABAergic compound. calcium acetylhomotaurinate // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. 1988; 10(5): 311-7. PMID: 3398647.

Campral (acamprosate calcium) delayed-release tablets: US prescribing information. 2012. http://pi.actavis.com/ data_stream.asp?product_group=1928&p=pi&language=E. Accessed 2015 May 18.

Wilde M.I., Wagstaff A.J. Acamprosate. A review of its pharmacology and clinical potential in the management of alcohol dependence after detoxification // Drugs. 1997; 53(6):1038–1053. doi: 10.2165/00003495-199753060- 00008.

Kiefer F., Witt S.H., Frank J., Richter A., Treutlein J., Lemenager T., Mann K., et al. Involvement of the atrial natriuretic peptide transcription factor GATA4 in alcohol dependence, relapse risk and treatment response to acamprosate // The Pharmacogenomics Journal. 2010; 11(5):368–374. doi:10.1038/tpj.2010.51.

Karpyak V.M., Biernacka J.M., Geske J.R., Jenkins G.D., Cunningham J.M., Rüegg J., Choi D.S., et al. Genetic markers associated with abstinence length in alcohol-dependent subjects treated with acamprosate // Translational Psychiatry. 2014; 4(10):453–453. doi: 10.1038/tp.2014.103.

327

ся почками, пациенты с нарушенной функцией почек подвергаются особому риску накопления даже при терапии малыми дозами [18, 19].

Механизм действия

БКЛ является агонистом ГАМК-Б-рецепто- ров и структурно представляет собой 4-хлорфе- нил-ГАМК [20]. БКЛ представляет собой рацемическую смесь и действует на рецепторы ГАМК в ЦНС, препятствуя высвобождению возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат и аспартат, путем ингибирования поглощения кальция, необходимого для их высвобождения [21,22]. БКЛ действует на чувствительные к бикукуллину ГАМК-А рецепторы, которые широко распространены в ЦНС; активность этих рецепторов вызывает НР, особенно летаргию. БКЛ, вероятно, оказывает терапевтическое действие при спастичности через L-энантиомер, который действует на нечувствительные к бикукуллину рецепторы ГАМК-Б [23,24]. БКЛ не оказывает прямого влияния на скелетную мускулатуру [20].

Лекарственные формы

БКЛ доступен для перорального приема в виде таблеток с дозировкой действующего вещества 10 и 25 мг, выпускается под торговым названием «Баклосан», а также для интратекального применения в виде раствора с содержанием действующего вещества 0,5мг/мл, выпускающегося под торговым названием «Лиорезал». Начальная доза БКЛ составляет 5-15 мг/сут, которая делится на один или три приема, а затем дозу препарата увеличивают на 5 мг каждые три дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза БКЛ для взрослых составляет 60-75 мг/сут. Более высокие суточные дозы БКЛ, до 100 мг/сут, следует назначать только пациентам в стационаре [25].

Таблица 1

Фармакокинетика

БКЛ может быть более эффективным, если его вводить интратекально. Уровни БКЛ в спинномозговой жидкости после перорального введения, как правило, составляют менее 12 нг/мл [26]. Установлено, что у пациентов, получающих постоянную интратекальную инфузию 400 пг/ сут, уровни БКЛ в СМЖ составляют 380 нг/мл - примерно в 30 раз выше, чем уровни, достигнутые после перорального приема [27]. БКЛ при пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Пиковая концентрация в ПК наступает через 1–3 часа после приема внутрь. БКЛ проникает через ГЭБ, и концентрации в СМЖ составляют около 12% от концентрации в ПК. Связывание с белками ПК составляет около 30% [28]. БКЛ слабо элиминируется печеночным метаболизмом (менее 20% пероральной дозы), что приводит к выработке двух неактивных метаболитов: дезаминированной и глюкуронидной форм БКЛ [29]. Период полувыведения БКЛ составляет приблизительно 5 часов [30]. Этот период может увеличиться до 35 часов при передозировке. Приблизительно от 70 до 80% дозы выводится с мочой в основном в виде неизмененного ЛС [31].

Фармакогенетика

Ген GABBR1 ГАМК-рецепторы экспрессируются на дофаминергических и ГАМКергических нейронах и являются метаботропными, связываются с G-белками и модулируют синаптическую передачу через внутриклеточные эффекторные системы [34]. Посмертные исследования мозга людей с алкогольной зависимостью продемонстрировали подавление экспрессии гена субъединицы-1 гена GABAB-рецептора (GABBR1) [35]. Показано, что у носителей генотипа СС наблюдается большая частота рецидива при приеме БКЛ, чем у носителей альтернативных генотипов [32] (табл. 1).