5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

cognitive dysfunctions and therapeutic response to atypical antipsychotics in patients with schizophrenia // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2003; 124B(1):1-5. doi:10.1002/ajmg.b.20045.

120.HwangR., Zai C., Tiwari A., Müller D.J., Arranz M.J., Morris A.G. et al. Effect of dopamine D3 receptor gene polymorphisms and clozapine treatment response: exploratory analysis of nine polymorphisms and metaanalysis of the Ser9Gly variant // Pharmacogenomics J. 2009; 10(3):200-218. doi:10.1038/tpj.2009.65.

121.Barlas I.O., Cetin M., Erdal M.E., Semiz U.B., Basoglu C., Ay M.E. et al. Lack of association between

DRD3 gene polymorphism and response to clozapine in Turkish schizoprenia patients // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2009; 150B(1):56-60. doi:10.1002/ajmg.b.30770.

122.Malhotra A.K., Goldman D., Buchanan R.W., Rooney W., Clifton A., Kosmidis M.H. et al. The dopamine D3 receptor (DRD3) Ser9Gly polymorphism and schizophrenia: a haplotype relative risk study and association with clozapine response // Mol Psychiatry. 1998; 3(1):72-75. doi:10.1038/ sj.mp.4000288.

123.Shaikh S., Collier D., Kerwin R. Homozygosity at the DRD3 does not influence response to clozapine // Schizophrenia Research. 1995; 1(15):48. doi:10.1016/0920- 9964(95)95154-2.

124.Pinto J., Freitas P., Nunes F., Granjeiro P., Santos L., Machado R. Prevalence of polymorphisms in the ANKK1, DRD2, DRD3 genes and metabolic syndrome in refractory schizophrenia // Rev Lat Am Enfermagem. 2018; 26(0). doi:10.1590/1518-8345.2222.2983.

125.Hwang R., Tiwari A.K., Zai C.C., FelskyD., Remington E., Wallace T. et al. Dopamine D4 and D5 receptor gene variant effects on clozapine response in schizophrenia: Replication and exploration // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2012; 37(1): 62-75. doi:10.1016/j.pnpbp.2011.11.018.

126.Cai J., Zhang W., Yi Z., Lu W., Wu Z., Chen J. et al. Influence of polymorphisms in genes SLC1A1, GRIN2B, and GRIK2 on clozapine-induced obsessive–compulsive symptoms // Psychopharmacology. 2013; 230(1): 49–55. doi:10.1007/s00213-013-3137-2.

127.Zai C.C., Tiwari A.K., Chowdhury N.I., Brandl E.J., Shaikh S.A., Freeman N. et al. Association Study of GABAA α2 Receptor Subunit Gene Variants in Antipsychotic-Associated Weight Gain // Journal of Clinical Psychopharmacology.2015; 35(1): 7–12. doi:10.1097/jcp.0000000000000261.

128.Chowdhury N.I., Tiwari A.K., Souza R.P., Zai C.C., Shaikh S.A., Chen S. et al. Genetic association study between antipsychotic-induced weight gain and the melanocortin-4 receptor gene // The Pharmacogenomics Journal.2012; 13(3): 272–279. doi:10.1038/tpj.2011.66.

129. Woodward N., Jayathilake K., Meltzer H. COMT val108/158met genotype, cognitive function, and cognitive improvement with clozapine in schizophrenia // Schizophr Res. 2007; 90(1-3):86-96. doi:10.1016/j. schres.2006.10.002.

130.Bosia M., Lorenzi C., Pirovano A., Guglielmino C., Cocchi F., Spangaro M., et al. COMT Val158Met and 5-HT1A-R -1019 C/G polymorphisms: effects on the negative symptom response to clozapine // Pharmacogenomics. 2015; 16(1):35-44. doi:10.2217/pgs.14.150.

131.Zhang Y., Chen M., Chen J., Wu Z., Yu S., Fang Y. et al. Metabolic syndrome in patients taking clozapine: prevalence and influence of catechol-O-methyltransferase genotype // Psychopharmacology.2014; 231(10): 2211– 2218. doi:10.1007/s00213-013-3410-4.

132.Ellingrod V., Grove T., Burghardt K., Taylor S., Dalack G. The effect of folate supplementation and genotype on cardiovascular and epigenetic measures in schizophrenia subjects // NPJ Schizophr. 2015; 1(1). doi:10.1038/ npjschz.2015.46.

133.Ellingrod V.L., Taylor S.F., Dalack G., Grove T.B., Bly M.J., Brook R.D. et al. Factors Associated With Metabolic Syndrome in Bipolar and Schizophrenia Subjects Treated With Antipsychotics // Journal of Clinical Psychopharmacology.2012; 32(2): 261–265. doi:10.1097/ jcp.0b013e3182485888.

134.KwonJ.S.,JooY.H.,NamH.J.,LimM.,ChoE.Y.,Jung M.H. et al. Association of the Glutamate Transporter Gene SLC1A1 With Atypical Antipsychotics–Induced Obsessivecompulsive Symptoms // Arch Gen Psychiatry. 2009; 66(11): 1233. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2009.155.

135.Xu M., Xing Q., Li S., Zheng Y., Wu S., Gao R. et al. Pharacogenetic effects of dopamine transporter gene polymorphisms on response to chlorpromazine and clozapine and on extrapyramidal syndrome in schizophrenia

//Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2010; 34(6): 1026-1032. doi:10.1016/j. pnpbp.2010.05.017.

136.Zhang C., Zhang Y., CaiJ., Chen M., Song, L. Complement 3 and metabolic syndrome induced by clozapine: a cross-sectional study and retrospective cohort analysis // The Pharmacogenomics Journal.2015; 17(1): 92–97. doi:10.1038/tpj.2015.68.

137.Monteleone P., Milano W., Petrella C., Canestrelli B., Maj M. Endocannabinoid Pro129Thr FAAH Functional Polymorphism But Not 1359G/A CNR1 Polymorphism Is Associated With Antipsychotic-Induced Weight Gain // Journal of Clinical Psychopharmacology.2010; 30(4): 441– 445. doi:10.1097/jcp.0b013e3181e742c5.

138.Ellingrod V., Grove T., Burghardt K., Taylor S., Dalack G. The effect of folate supplementation and genotype on cardiovascular and epigenetic measures in schizophrenia subjects // NPJ Schizophr. 2015; 1(1). doi:10.1038/ npjschz.2015.46.

139.Ellingrod V.L., Taylor S.F., Dalack G., Grove T.B., Bly M.J., Brook R.D. et al. Risk Factors Associated With Metabolic Syndrome in Bipolar and Schizophrenia Subjects Treated With Antipsychotics // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2012; 32(2): 261–265. doi:10.1097/ jcp.0b013e3182485888.

140.Ellingrod V.L., Miller D.D., Taylor S.F., Moline J., Holman T., Kerr J. Metabolic syndrome and insulin resistance in schizophrenia patients receiving antipsychotics genotyped for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C/T and 1298A/C variants // Schizophrenia Research. 2008; 98(1-3): 47–54. doi:10.1016/j.schres.2007.09.030.

141.van Winkel R., Rutten B.P., Peerbooms O., Peuskens J., van Os J., De Hert M. MTHFR and risk of metabolic syndrome in patients with schizophrenia // Schizophrenia Research. 2010; 121(1-3): 193–198. doi:10.1016/j.schres.2010.05.030.

142.Athanasiou M.C., Dettling M., Cascorbi I., Mosyagin I., Salisbury B.A., Pierz K.A. et al. Candidate Gene Analysis Identifies a Polymorphism inHLA-DQB1Associated With Clozapine-Induced Agranulocytosis // The Journal of Clinical Psychiatry.2010; 72(04): 458–463. doi:10.4088/ jcp.09m05527yel.

143.LeggeS.E., Hamshere M.L., Ripke S., Pardinas A.F., Goldstein J.I., Rees E. et al. Genome-wide common and rare variant analysis provides novel insights into clozapineassociated neutropenia // Molecular Psychiatry. 2017; 23(1): 162–163. doi:10.1038/mp.2017.214.

144.Zhang X.Y., Tan Y.L., Zhou D.F., Haile C.N., Cao L.Y., Xu Q. et al. Association of Clozapine-Induced Weight Gain With a Polymorphism in the Leptin Promoter Region in Patients With Chronic Schizophrenia in a Chinese Population

//Journal of Clinical Psychopharmacology. 2007; 27(3): 246–251. doi:10.1097/jcp.0b013e3180582412.

145.Kang S.H., Lee J.I., Han H.R., Soh M., Hong, J.P. Polymorphisms of the leptin and HTR2C genes and clozapineinduced weight change and baseline BMI in patients with

chronic schizophrenia // Psychiatric Genetics.2014; 24(6): 249–256. doi:10.1097/ypg.0000000000000053.

146.\ Yevtushenko O.O., Cooper S.J., O'Neill R., Doherty J.K., Woodside J.V., Reynolds G.P. Influence of 5-HT2C receptor and leptin gene polymorphisms, smoking and drug treatment on metabolic disturbances in patients with schizophrenia // British Journal of Psychiatry.2008; 192(06): 424–428. doi:10.1192/bjp.bp.107.041723.

147.\ Opgen-Rhein C., Brandl E.J., Müller D.J., Neuhaus A.H., Tiwari A.K., Sander T. et al. Association ofHTR2C, but notLEPorINSIG2, genes with antipsychotic-induced weight gain in a German sample // Pharmacogenomics.2010; 11(6): 773–780. doi:10.2217/pgs.10.50.

148.\ Gregoor J.G., van der Weide J., Mulder H., Cohen D., van Megen H.J., Egberts A.C. et al. Polymorphisms of the LEPand LEPR Gene and Obesity in Patients Using Antipsychotic Medication // Journal of Clinical Psychopharmacology.2009; 29(1): 21–25. doi:10.1097/ jcp.0b013e31819359be.

149.\ Brandl E.J., Frydrychowicz C., Tiwari A.K., Lett T.A.P., Kitzrow W., Büttner S. et al. Association study of polymorphisms in leptin and leptin receptor genes with

antipsychotic-induced body weight gain // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2012; 38(2): 134–141. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.03.001.

150.\ Gregoor J.G., Weide J.V.D., Loovers H.M., Van Megen H.J., Egberts T.C., Heerdink E.R. Polymorphisms of the LEP, LEPR and HTR2C gene: obesity and BMI change in patients using antipsychotic medication in a naturalistic setting // Pharmacogenomics. 2011; 12(6): 919–923. doi:10.2217/ pgs.11.40.

151.\ Rajagopal V., Sundaresan L., Rajkumar A.P., Chittybabu C., Kuruvilla A., Srivastava A.et al. Genetic association between the DRD4 promoter polymorphism and clozapine-induced sialorrhea // Psychiatric Genetics. 2014; 24(6):273-276. doi:10.1097/ypg.0000000000000058.

152.\ Südhof T.C. Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease // Nature. 2008; 455(7215): 903. doi:10.1038/nature07456.

153.\ Zill P., Baghai T. C., Zwanzger P., Schüle C., Minov C., Riedel M. et al. Evidence for an association between a G-protein-β3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment // European Neuropsychopharmacology. 2000; 10: 253. doi:10.1016/s0924-977x(00)80216-3.

ОЛП является его неадекватная концентрация вПК, возникающая при соблюдении рекомендованной стандартной дозировки [12]. Среди пациентов существует выраженная неоднородность в фармакокинетических показателях, таких как период полувыведения, клиренс ОЛП и AUC.

Механизм действия

КонкретныймеханизмАПактивностиОЛПна данный момент полностью не изучен. ОЛП обладает большей аффинностью к 5-HT2A рецептору по сравнению с D2-рецептором [13]. Блокирует M3-холинорецепторы, обуславливая этим спектр метаболических НР (в т.ч. АП-индуцированный сахарный диабет) [14]. Проявляет сравнительно низкую аффинность к 5-HT1A, ГАМК, β-адре- норецепторам, а также к бензодиазепиновому сайту связывания рецептора ГАМК [15]. Антагонизм к H1-гистаминовым рецепторам обуславливает выраженную седацию, а также способствует развитию АИНВ. Последний, кроме того, может быть обусловлен блокадой 5-HT2C и D2 рецепторов[16]. Наряду с кветиапином ОЛП способен нормализовать нейтротрансмиссию дофамина, быстро диссоциируя от D2-рецепторов [17]. Аналогичным образом способен воздействовать на 5-HT2A-рецепторы коры лобной доли, смягчая негативную симптоматику [18].

Лекарственные формы

ОЛП – бледно-желтое кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде. Назначают внутрь в таблетированной (2,5, 5, 7,5, 10, 15 или 20 мг) и ородисперсной таблетированной (5, 10, 15 или 20 мг) форме. Присутствует также пролонгированная инъекционная форма для внутримышечного введения (ОЛПпамоат), характеризующаяся замедленным периодом полувыведения (до 30 дней) [19, 20].

Фармакокинетика

ОЛП имеет линейный фармакокинетический профиль и после ежедневного приема достигает стабильной концентрации в ПК примерно через неделю. Абсорбция ОЛП не зависит от приема пищи, биодоступность составляет 60–65% [19]. Фармакокинетический профиль ОЛП характеризуется достижением пиковой концентрации в ПК(156,9 нг/мл) приблизительно через 6 часов после перорального приема [20].ОЛП на 93% связан с белками ПК. Основными белками для связывания ОЛП являются альбумин и гликопротеин альфа-1 [17].

Около 40% от введенной дозы ОЛП метаболизируется при первом прохождении через печень, в основном за счет активности УДФ-глю- куронилтрансферазы и системы цитохрома P450

[15]. Из системы CYP основными ферментами, принимающими участие в биотрансформации, являются CYP1A2 и CYP2D6. В рамках метаболизма первой фазы основными циркулирующими метаболитами ОЛП, составляющими приблизительно 50–60% от этой фазы, являются 10-N-глюкуронид-ОЛП и 4’-N-дизметил-ОЛП (ДМО), которые в свою очередь не обладают фармакологической активностью. CYP2D6 катализирует образование 2-OH-ОЛП, а флавинсодержащая монооксигеназы (FMO) отвечает за N-окисление ОЛП. На втором этапе метаболизма ОЛП происходит реакция конъюгации, катализируемая УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT1A4). Период полувыведения от 21 до 54 часов, в среднем составляет 30 часов у БМ после однократного приема внутрь. ОЛП экскретируется с мочой (до 53%) и калом (30%) [21].

Фармакогенетика

Оценить риск развития вышеперечисленных НР, повысить эффективность, безопасность и приверженность к терапии возможно на основании комплексной оценки фармакогенетического профиля пациента. ОЛП является одним из наиболее изучаемых АП с позиции персонализированной медицины. На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска:

1. Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ОЛП (табл. 1): геныглутатион-S-транс- феразы(GSTM3), изоформцитохромаP450

(CYP3A5, CYP3A43, CYP1A2, CYP1A1, CYP2D6, CYP2C9), флавинсодержащей монооксигеназы (FMO1, FMO3), УДФ-глюкуронозилтрансфера- зы (UGT1A4), анкиринового повтора или про- теинкиназы-PKK2(ANKK1), рецептора ароматических углеводородов, или арил-рецептора (AHR), и NR2B-субъединицы NMDA-рецепто- ра(GRIN2B);

2. Фармакогенетические маркеры безопасности терапии ОЛП (табл. 2): гены УДФ-глюкуро- нозилтрансферазы (UGT1A1), лептина (LEP), рецептора дофамина-2 (DRD2), анкиринового повтора, или протеинкиназы-PKK2(ANKK1), бета-субъединицы G-белка 3 (GNB3), рецептора серотонина 2С-подтипа (HTR2C), переносчика серотонина (SLC6A4), промеланин концентрирующего гормона(PMCH), каннабиноидного рецептора-1(CNR1), рецептора желудочного ингибирующего полипептида(GIPR), проглюкагона(GCG), рецептора глюкагон-по- добного пептида (GLP1R), γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPARG), метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), домен-TBC1(TBC1D1), β-3 адренорецептора (ADRB3).

3. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ОЛП (табл. 3): гены рецептора дофамина-2 (DRD2), рецептора серотонина 1А-подтипа(HTR1A), гликопротеинасинаптических пузырьков-2C(SV2C), белка, регулирующего сигнальную активность G-белков (RGS4), ABCB1-переносчика или белка множественной лекарственной устойчивости(ABCB1), холин ацетил-трансферазы(CHAT), интерлейкина 1α (IL1A).

1. Фармакогенетические маркеры

фармакокинетики ОЛП

Для ОЛП характерна особо широкая вариабельность как в путях метаболизма, так и в фармакокинетических показателях среди пациентов. На данный момент известно более 7 альтернативных метаболических путей. В зависимости от их соотношения и активности, период полувыведения ОЛП может индивидуально варьировать от 21 ч до 60 ч [23].

Таблица 1

Ген CYP1A1, CYP1A2 и AHRВ метаболизме ОЛП частично принимает участие изоформацитохрома CYP1A2, индукция синтеза которого опосредована арил-рецептором, именуемым также ядерным рецептором ароматических углеводородов. Данный цитохром опосредует деметилирование ОЛП, поэтому в представленном ниже исследовании основным исследуемым параметром было количественное соотношение 4’N-дезметил-ОЛП (ДМО) и ОЛП в ПК [32]. Среди представителей европеоидной популяции, получавших долговременную монотерапию ОЛП, для носителей гаплотипов rs2470893 (T)–rs2472297 (T)–rs762551 (A) гена CYP1A была обнаружена ассоциация с повышенными значениями соотношения ДМО/ОЛП, а также с меньшей концентрацией ОЛП в ПК. Для гомозиготных носителей аллели С по rs4410790 гена AHR, исключая курящих пациентов, было выявлено повышенное в 1,7 раза значение соотношения ДМО/ОЛП по сравнению с носителями аллели T и гомозиготных по rs2472297 (C) [32]. Сопоставимые результаты были получены LaikaB. и соавт. для rs762551 (табл. 1) [31].

Ген CYP3A5, GSTM3 иGRINB2 В метаболизме ОЛП изоформацитохромаCYP3A5 не является основной, тем не менее носительство полиморфных вариантовданного гена имеет влияние на фармакокинетику препарата. Так, в европеоидной популяция среди здоровых волонтеров была обнаружена ассоциация носительство аллели *1 с увеличением AUC [33]. Там же для фермента, обеспечивающего процесс конъюгации восстановленного глутатиона с ОЛП, была показана ассоциация с пониженным значением клиренса препарата для носительства аллели *B, значимо отличающимся от такового по сравнению с носителями генотипа *A/*A. Установлена ассоциация повышенного значения пиковой концентрации ОЛП в ПК и AUC с носительством аллели *T гена, кодирующего NR2B-субъединицу рецептора глутамата (GRIN2B). Для последнего также показана связь с риском возникновения шизофрении, когнитивными способностями и трофической функцией ГМ [34].

Гены FMO1 и FMO3 Invitro была показана первостепенная роль флавин-содержащей моноксигеназы в окислении ОЛП в N-оксид-ОЛП [35]. Это послужило поводом для проведения дальнейших исследований invivo. Среди представителей европеоидной популяции была обнаружена ассоциация аллели FMO1*6 c повышенной концентрацией (скорректирована по весу тела) ОЛП в ПК. Данный эффект усиливался в случае носительства ОНВFMO1 rs7877C>T у пациентов зависимых от табака. В случае гомозиготного носительства аллели GОНВ rs2266780A>G гена FMO3 у пациентов изменялась лишь концентрация N-оксида-ОЛП [23].

Ген CYP2D6 В приведенных выше исследованиях CYP2D6 вместе с CYP1А2 были указаны как основные изоформы цитохрома, играющие роль в биотрансформации ОЛП [15]. Тем не менее большинство ассоциативных исследований не выявили значимой разницы в концентрации ОЛП в ПК между ММ и БМ [26, 27, 29]. Связи носительства ОНВ представленного гена с эф-

Таблица 2

фективностью терапии ОЛП также не найдено [28]. Однако ОНВCYP2D6 все же могут рассматриваться как маркеры безопасности терапии ОЛП: носительство CYP2D6 *1/*3 и *1/*4 генотипов в исследовании ассоциировано с повышенным риском развития АИНВ [12].

Ген UGT1A4 Среди представителей европеоидной популяции была показана роль носительства ОНВUGT1A4 142T>G: в случае замены нуклеотида T, у носителей представленного ОНВ концентрация ОЛП в ПК была снижена на 25%. Стоит отметить, что влияние внешних факторов, в т.ч. курения, оказывало меньшее влияние на концентрацию ОЛП в ПК [30].

Ген CYP3A43 Влияние даннойизоформы на клиренс и концентрацию ОЛП в ПК на данный момент обсуждается. Было показано, что среди представителей европеоидной популяции преобладает носительство АА генотипа (95%) ОНВ rs472660, тогда как для афроамериканских пациентов был характерен генотип GG. При этом носительство первого ассоциировано с повышенным значением клиренса ОЛП [24]. В исследовании SöderbergM. M. и соавт. ассоциации с уровнем ОЛП в ПК для носительства данногоОНВ найдено не было [25].

2.Фармакогенетические маркеры безопасности терапии ОЛП

Во вступительной части главы для ОЛП были указаны наиболее распространенные НР. Условно можно выделить 3 группы фармакогенетических маркеров, вызванных приемом ОЛП: ОНВ, ассоциированные с АИНВ, гиперпролактинемией и вегетососудистыми НР.

Фармакогенетические маркерыОЛП-индуци- рованного набора веса ОЛП чаще других ААП способен вызывать ожирение и АП-индуциро- ванный сахарный диабет [51]. Среди факторов риска, помимо возраста, пола и длительности терапии ОЛП, значительный вклад вносит генетическая предрасположенность. В первую очередь речь идет о нарушении пищевого поведения и энергетического обмена (табл. 2).

Лептин является одним из регуляторов энергетического обмена и липогенеза. ОЛП способен снижать продукцию лептина, что в свою очередь приводит к ожирению. Также лептин рассматривается как фактор патогенеза АП-ин- дуцированного сахарного диабета2типа. У пациентов, получающих в течение 6 недель ОЛП

врежиме монотерапии, носительство генотипаGGОНВ rs4731426 было ассоциировано с высоким риском развития АИНВ [36]. Дисфория, обусловленная блокадой дофаминовыхрецепторов, способна негативно влиять на пищевое поведение. Установлено, что носительство аллелиTОНВ rs2440390 и аллелиC rs4436578гена DRD2 ассоциированы сриском развития АИНВ [38, 39]. Эндоканнабиоиды, вырабатывающиеся

влимбической системе, принимают участие в модуляции возбуждения, вызванного дофамином [45]. Среди пациентов, получающих ОЛП, носители генотипа ТТ rs806378 гена каннабиоидного рецептора (CNR1) оказались более предрасположены к развитию АИНВ [45]. Блокада рецепторов серотонина также нарушает пищевое поведение, преимущественно путем стимуляции пищевого рефлекса, обусловленного депривацией центра насыщения. Носительство аллелиСОНВrs2497538гена HTR2C было ассоциировано с высоким риском развития АИНВ [38]. Еще одним регулятором пищевого поведения является меланин-концентрирую- щий гормон [52]. При помощи GWAS-анализа была выявлена ассоциация носительства аллели GОНВrs7973796 гена PMCHс большей предрасположенностью к набору веса во время терапии ОЛП [44].

Помимо нарушения сложных поведенческих реакций, ОЛП также влияет на пластический и энергетический обмен. Ключевую роль в ме-

таболизме глюкозы играет глюкагон и катехоламины, обуславливая своим воздействием на GPCR-рецепторы (рецепторы, сопряжённые с G-белком)активацию деполимеризации гликогена, усиливая липолиз и утилизацию глюкозы. Для ОНВrs4994 гена β-3 адренорецептора была найдена ассоциация носительства генотипаGGс увеличением массы тела [43]. Для ОНВ генов проглюкагона и рецептора глюка- гон-подобного пептида (rs13429709 и rs2268639 соответственно)была показана ассоциация с АИНВ (табл. 2) [47]. Физиологическим антагонистом глюкагона является инсулин. Как говорилось ранее, для ОЛП характерной НР является гипергликемия и сахарный диабет 2 типа, тем не менее механизм развития данныхНР до сих пор остается малоизученным. В контексте данной проблемы изучена роль глюкоза-зави- симого инсулинотропного полипептида, стимулирующего выброс инсулина в β-клетках поджелудочной железы: найдена ассоциация носительства генотипа AA ОНВ rs10423928 гена рецептора данного полипептида (GIPR)с повышенным уровнем инсулина в ПК,носительства аллели А с АИНВ в случае ОЛП [46]. Роль других маркерных ОНВ в развитии АИНВ менее значительна, однако также должна быть учтена (табл. 2).

Фармакогенетическая маркеры ОЛП-инду-

цированной гиперпролактинемии ОЛП вызывает гиперпролактинемию более чем в 10% случаев (очень часто). Галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция имеют патогенетическую связь с дисрегуляцией выработки пролактина [53]. Основной причиной является нарушение регуляции уровня пролактина, опосредованное

блокадой D2-рецепторов. Для носительства аллелей, представленных далее ОНВ гена DRD2 (rs1124493: Т, rs2734841: А, rs6275: А, rs2734842: G и rs6279: G) была продемонстрирована ассоциация с ОЛП-индуцированной гиперпролактинемии. В исследовании принимали участие женщины, получавшие либо монотерапию ОЛП, либо комбинированную с флуоксетином [37, 54].Отдельно стоит обратить внимание на ОНВ промоторного региона гена дофаминового рецептораDRD2, называемого также анкириновым повтором (ANKK1/DRD2). Основным результатом носительства представленного ОНВ является снижение синаптической плотности D2рецепторов. НосительствоОНВ rs1800497 гена ANKK1/DRD2 ассоциировано таким образом с гиперпролактинемией [55], АИНВ [40], токсичностью ОЛП, повышенным риском развития головной боли [42], а также со значением AUC [33].

Фармакогенетические маркеры ОЛП-индуци- рованного вегетососудистых нарушений. У носите-

лей генотипа CYP2C9 *1/*3, или *2/*3, или *3/*6, продемонстрировали большую склонность к гипотонии [33]. С повышенной утомляемостьюпри приеме ОЛП также было ассоциировано носительство аллелейUGT1A1 *1/*28 и *28/28*[33], с головокружением —L-аллелиHTPRL региона ге- на-переносчика серотонина SLC6A4, с головной болью и дистоническими реакциями – генотипа АА rs1800497 ANKK1 [42].

3. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ОЛП

Фармакогенетические маркеры эффективности терапии дебюта шизофрении. Установлено, что носительство аллели СОНВ rs1799978 гена DRD2 ассоциировано с более выраженным ранним наступлением антипсихотического эффекта ОЛП у пациентов с первым психотическим эпизодом [56]. Еще одним маркером эффективного терапевтического ответа является носительство аллелиTrs1076560 данного

1.\ Harvey R.C., James A.C., Shields G.E.A Systematic Review and Network Meta-Analysis to Assess the Relative Efficacy of Antipsychotics for the Treatment of Positive and Negative Symptoms in Early-Onset Schizophrenia //CNS Drugs.2016; 30 (1): 27–39. doi:10.1007/s40263-015-0308-1.

2.\ Pagsberg A.K., Tarp S., Glintborg D., Stenstrøm A.D., Fink-Jensen A., Correll C.U.et al.

3.\ Acute Antipsychotic Treatment of Children and Adolescents With Schizophrenia-Spectrum Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis // Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 2017; 56 (3): 191–202. doi:10.1016/j.jaac.2016.12.013.

4.\ БажинА.А. Справочникпопсихофармакологии. СПб.: СпецЛит, 2009. — 18с. — С. 64. — ISBN 978-5-299- 00399-4.

5.\ “Bipolar disorder: the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care | 1-recommendations | Guidance and guidelines | NICE”. Retrieved 26 July 2016

6.\ Drugbank: https://www.drugbank.ca/drugs/ DB00334#reference-A177014.

7.\ Leucht S., Cipriani A., Spineli L., Mavridis D., Orey D., Richter F, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treat- ments meta-analysis //Lancet. 2013; 382(9896): 951–62. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3.

8.\ Olanzapine, Olanzapine Pamoate Monograph for Professionals - Drugs.com. https://www.drugs.com/mono- graph/olanzapine-olanzapine-pamoate.html.Published 2018. Retrieved December 24, 2018.

9.\ Heilbronn C., Lloyd B., McElwee P., Eade A., Lubman D.I. Trends in quetiapine use and non-fatal queti- apine-related ambulance attendances // Drug and alcohol review. 2013;32(4):405-411.doi:10.1111/dar.12028.

10.\ Opolka J.L., Rascati K.L., Brown C.M., Gibson P.J. Ethnicity and Prescription Patterns for Haloperidol, Risperidone, and Olanzapine // Psychiatric Services. 2004; 55(2), 151–156. doi:10.1176/appi.ps.55.2.151.

11.\ Cerner Multum Incorporated (27 September 2011). “Olanzapine”. Drugs.com

12.\ Ramankutty G.Olanzapine-induced destabilization of diabetes in the absence of weight gain // Acta PsychiatricaScandinavica. 2002; 105(3): 235–236. doi:10.1034/ j.1600-0447.2002.2c257a.x.

13.\ Ellingrod V.L., Miller D., Schultz S.K., Wehring H., Arndt S. CYP2D6 polymorphisms and atypical antipsychotic weight gain // Psychiatric Genetics. 2002;12(1):55-58. doi:10.1097/00041444-200203000-00008.

14.\ Lemke T.L., Williams D.A. (2009) Foye’s Medicinal Chemistry, 6th edition // Wolters Kluwer: New Delhi. ISBN 978-81-89960-30-8.

15.\ Weston-Green K., Huang X.F., Deng C.Second Generation Antipsychotic-Induced Type 2 Diabetes: A Role

for the Muscarinic M3 Receptor // CNS Drugs. 2013; 27 (12): 1069–1080. doi:10.1007/s40263-013-0115-5.

16.\ Lexi-Comp Inc. (2010) Lexi-Comp Drug Information Handbook 19th North American Ed. Hudson, OH: Lexi-Comp Inc. ISBN 978-1-59195-278-7.

17.\ “Medication and Weight Control”

18.\ Thomas K., Saadabadi A. Olanzapine // StatPearls Publishing. 2019; PMID 30422498.

19.\ Сайт, ссылка: https://psychopharmacologyinsti- tute.com/publication/mechanism-of-action-and-pharma- codynamics-of-olanzapine-2161

20.\ Olanzapine, Olanzapine Pamoate Monograph for Professionals - Drugs.com. https://www.drugs.com/mono- graph/olanzapine-olanzapine-pamoate.html.Published 2018. Retrieved December 24, 2018.

21.\ Green W. (2001). Child & adolescent clinical psychopharmacology (3rd ed.) //Lippincott Williams & Wilkins. ISBN:0-7817-5950-1. https://www.drugbank.ca/drugs/ DB00334#reference-A177014

22.\ Drugbank: https://www.drugbank.ca/drugs/ DB00334#reference-A177014.

23.\ Okubo M., Narita M., Murayama N., Akimoto Y., Goto A., Yamazaki H. Individual differences in in vitro and in vivo metabolic clearances of the antipsychotic drug olanzapine from non smoking and smoking Japanese subjects genotyped for cytochrome P4502D6 and flavincontaining monooxygenase 3 // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2016;31(2):83-92. doi:10.1002/hup.2515.

24.\ Söderberg M.M, Haslemo T., Molden E., Dahl M.L. Influence of FMO1 and 3 polymorphisms on serum olanzapine and its N-oxide metabolite in psychiatric patients // The pharmacogenomics journal. 2013;13(6):544-550. doi:10.1038/tpj.2012.47.

25.\ Bigos K.L., Bies R.R., Pollock B.G., Lowy J.J., Zhang F., Weinberger D.R. Genetic variation in CYP3A43 explains racial difference in olanzapine clearance // Molecular psychiatry. 2011; 16(6):620-625.doi:10.1038/mp.2011.38.

26.\ Söderberg M.M., Molden E., Dahl M.L. No influence of CYP3A43 rs472660G> A on steady-state serum olanzapine concentrations in White psychiatric patients // Pharmacogenetics and genomics. 2014; 24(5):272-275. doi:10.1097/fpc.0000000000000041.

27.\ Hägg S., Spigset O., Lakso H., Dahlqvist R. Olanzapine disposition in humans is unrelated to CYP1A2 and CYP2D6 phenotypes // European journal of clinical pharmacology. 2001;57(6-7):493-497.doi:10.1007/s002280100343.

28.\ Carrillo J.A., Herráiz A.G., Ramos S.I., Gervasini G., Vizcaíno S., Benítez J. Role of the smoking-induced cytochrome P450 (CYP) 1A2 and polymorphic CYP2D6 in steadystate concentration of olanzapine // Journal of clinical psychopharmacology. 2003; 23(2):119-127.PMID 12640212.

29.\ Thomas P., Srivastava V., Singh A., Mathur P., Nimgaonkar V.L., Lerer B. et al. Correlates of response to

149