5 курс / Госпитальная педиатрия / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

Глава VII

ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Лекарственная терапия артериальной гипертонии (АГ) обычно комплексная и определяется дифференциацией собственной ги­ пертонической болезни (ГБ) от симптоматических гипертоний.

Для лечения ГБ применяют седативную терапию, трофиче­ ские средства, но главным образом специфические гипотензив­ ные препараты.

Можно выделить четыре основные группы специфических гипотензивных лекарственных средств.

Антиадренергические, т. е. воздействующие на симпатиче cjsyio нервную систему, начиная с ее центрального отдела до периферических симпатических рецепторов.

Вазодилататоры, непосредственно расширяющие артериолы (уменьшая периферическое сопротивление) и/или вены (увеличи­ вая их емкость), а также антагонисты кальция.

Диуретики, уменьшающие объем плазмы крови и изменя­ ющие реактивность сосудистой стенки к симпатическим воздей­ ствиям.

Препараты, влияющие на нейро-гуморальные механизмы, регу­ лирующие кровяное давление, в частности ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II, т. е. действу­ ющие специфически на ренин-ангиотензинную систему.

АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эти средства воздействуют на всю симпатическую нервную систему либо преимущественно на центральную симпатическую активность. По механизмам и месту действия они могут быть ганглиоблокирующими, постганглнеблокирующими, атадреноблокаторами, 0 -адреноблокаторами, а- и р-адреноблокато^ рами либо сложного механизма действия (на ряд звеньев симпатической нервной системы). Для сравнения в табл. 12 представлено агонистическое и антагонистическое влияние ряда препаратов при в/в введении на а- и (3-адренорецепторы.

Средства, воздействующие преимущественно на центральную симпатическую активность

Клонидин, гуанфацин, метилдофа относят к центральным а-агонистам. Они также действуют на преганглионарные симпа­ тические окончания, что приводит к снижению КД в положении лежа, умеренному или выраженному урежению частоты сердеч­ ных сокращений и в начальных стадиях ГБ к снижению

Т абли ц а 12

Влияние некоторых адренергических и антиадренергических препаратов на а- и З-адренорецепторы при внутривенном введении

р2>Э 1

системного сосудистого сопротивления. Сердечный выброс пери­ одически может снижать клонидин (на 1 0 — 12%), а у некоторых больных и метилдофа. Центральные а-агонисты снижают симпа­ тическую импульсацию из ЦНС. В результате уменьшается образование ренина в кжстагломерулярных клетках и снижается концентрация ренина в плазме, слегка снижается уровень альдостерона и норадреналина в плазме крови. Для этих препаратов характерны побочные явления, связанные с их действием на ЦНС: седативный, эффект, сухость во рту, нарушения сна. Кроме того, даже малые дозы препаратов могут вызвать необычную ортостатическую реакцию. Препараты вызывают синдром отмены, напоминающий клинику феохромоцйтомы, с гипертензией, тахикардией, желудочковой аритмией, усилением экскреции с мочой норадреналина, ЭКГ-изменениями, тошнотой, рвотой, бессонницей. Их следует с осторожностью назначать пожилым больным с учетом массы тела и возможности наруше­

с диуретиками); АГ с сопутствующими бронхиальной астмой, сахарным диабетом, нарушением функции почек; 2) контроль за рефлекторной тахикардией, вызываемой вазодилататорами.

П р о т и в о п о к а з а н и я д л я ц е н т р а л ь н ы х а - а г о н и с т о в (общие): 1) несоблюдение больным регулярного режима приема (опасность синдрома отмены); 2) терапия трициклическими антидепрессантами (антагонистическое взаимодей­ ствие); 3) цереброваскулярные заболевания с явлениями затор­

162

моженности; 4) сочетание с препаратами, вызывающими наруше­ ния ска; 5) поражения печени (для метилдопа). Относительные противопоказания: профессии водителя, летчика и др., требу­ ющие быстрой психической и физической реакции.

Клофелин (Clophelinum), клонидин (Chlonidinum) (Кл.). Патен­ тованные названия: гемитон (Haemiton), катапрессан. Химиче­ ское название: 2 -(2 ,6-дихлорфенил-амижУ)-имидазолина гидрохло­ рид. Таблетки по 0,075 и 0,15 мг. Ампулы по 1 мл 0,01% раствора (0,1 мг). Препараты катапрессана пролонгированного действия: таблетки по 2 мг и пластыри по 3 мг (для накожного примене­ ния).

Ф- динамика . Быстрое гипотензивное действие Кл. обус­ ловлено его прямым стимулирующим влиянием на а-рецепторы ЦНС. Однако он только частичный а-адренергический агонист, так как одновременно оказывает значительное а-адрено- блокирующее действие. В ЦНС тормозит симпатическую импульсацию из сосудодвигательного центра в медуллярной суб­ станции и в продолговатом мозге. Торможение симпатической испульсации приводит к понижению АД, урежению сердцеби­ ений, снижению периферического сосудистого и почечного сосудистого сопротивления (почечный кровоток при этом не изменяется). Сердечный выброс часто снижается, но при нагруз­ ке возрастает. Кл. тормозит экскрецию катехоламинов и их метаболитов с мочой. Брадикардия обусловлена как уменьшени­ ем симпатического, так и увеличением вагусного тонуса. Возра­ стание вагусного тонуса приводит к увеличению рефлекторной чувствительности барорецепторов. Кл. уменьшает активность ренина в плазме. Оказывает и седативное действие, связанное с влиянием на ретикулярную формацию головного мозга.

При разовом применении Кл. гипотензивный эффект достига­ ется при в/в введении в течение 20 мин и в большей степени обусловлен (как при парентера^ном, так и* при внутривенном применении) снижением сердечного выброса, а не уменьшением периферического сопротивления (последнее играет некоторую роль при дальнейшем снижении АД). Скорость клубочковой фильтрации обычно снижается, и обязательно уменьшается экскреция натрия. Кл. вызывает быстрое увеличение сопротив­ ления в церебральных сосудах и уменьшение церебрального кровотока (!). Постуральная гипотония при в/в введении Кл. менее выражена, чем после приема гуанетидина.

При длительном применении Кл. АД снижается в меньшей степени, чем после первого введения; сохраняется относительная брадикардик, хотя нет связи частоты сердечных сокращений с концентрацией препарата в крови. Не обнаруживается изменений ни в сердечном выбросе, ни в сосудистом сопротивлении; активность ренина в плазме снижается; сохраняется задержка натрия; увеличивается объем внеклеточной жидкости, что, повидимому, и приводит к поддержанию сердечного выброса. Этим, возможно, и объясняется часто отмечающаяся толеран­ тность к гипотензивному действию Кл., когда он назначается один и не комбинируется с тиазидными диуретиками. Постураль­ ная гипотензия наблюдается, но она несильно выражена. Гипо­ тензивный эффект таблеток Кл. продолжается 2— 24 ч и корре­ лирует с концентрацией его в плазме крови. Монотерапия Кл.

эффективна у 60% больных, а в комбинации с празозином— у 88 % больных. У некоторых больных первые дозы Кл. могут дать Црессорный эффект вследствие стимуляции постсинаптических а 2-адренергических рецепторов на периферии (особенно при больших дозах), а также повышения чувствительности этих рецепторов к норадреналину. Препарат нежелательно сочетать с резерпином, так как он потенцирует вторичные эффекты (сонли­ вость, депрессию). Кл. может вызвать усиление инсулиновой гипогликемии, при этом симптомы гипогликемии маскируются, в связи* с чем необходимо осторожное применение Кл. при склонности к гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом. Однако Кл. способен вызвать и гипергликемию. Следовательно, нужен контроль и коррекция гипогликемизирующей терапии у больных АГ с сахарным диабетом. Кл. способен вызвать ухудшение толерантности к углеводам у больных с «мягкой» гипертензией и сахарным диабетом П типа (получа­ ющим оральные гипогликемические средства), возможно, в связи с его а-агонистическим действием, приводящим к торможению высвобождения инсулина из поджелудочной железы.

Ф- кинетика . Кл. почти на 100% абсорбируется после приема внутрь. Пик концентрации в плазме достигается через 3 —5 ч. Гипотензивный эффект достигается при концентрации

аппликации пластыря с Кл. на кожу рассасывание идет со скоростью 0,1 мг в день, а концентрация препарата через 4 ч равна 0,78лг/мл, через 4 дня—0,89 нг/мл, через 7 дней— 0,78 нг/мл. Период полувыведения после приема обычной таблет­ ки Кл. внутрь составляет 20— 25,5 ч. Продолжительность дей­ ствия от 2 до 24 ч. После приема внутрь 62% препарата экскретируется почками.

Приме не ние . Внутрь — по 0,1 — 2,5 мг/сут в 1 — 2— 3 при­ ема. Начинают с 0,075 —0,1 мг по 2—4 раза в день, затем через каждые 1 — 2 дня, разовую дозу увеличивают на полтаблетки, содержащей 0,075 мг. Отечественный препарат клофелин оказал­ ся эффективным при приеме 3—4 раза в день по 0,075 — 0,15 мг. Суточная доза чаще всего 0,3—0,45 мг, а при стойкой АГ—до 0,6— 2,5 мг. Длительность лечения может быть от 1 мес до 1 года и более. Ввиду возможной задержки натрия в организме Кл. сочетают с приемом диуретиков. Больным среднего и пожилого возраста в связи с возможностью повышенной чув­ ствительности к Кл. лечение начинают с полтаблетки (0,0375 мг). При отсутствии эффекта комбинируют с другими гипотензивны­

денного в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят медленно в течение 3—5 мин. Гипотензивный эффект наблюда­ ется через 3— 6 мин, максимум — через 15— 25 мин и продолжа­ ется 2 — 8 ч.

После парентерального введения во избежание гипотонии в Ортостазе в течение 1V2— 2 ч больной должен находиться в постели. При необходимости парентеральное введение можно повторять 3— 4 раза в день. Возможные комбинации: с диурети­

'164

ками либо с вазодилататорами—гидралазином, миноксидилом, а также с празозином. Лечение нельзя прекращать внезапно, так как это может привести к развитию гипертонического криза. В

эстулик (Estulic), ВS 100-141. Химическое строение: производное гуанетидина, неимидазольное соединение. Таблетки по 1 мг.

Ф-динамика. По механизму действия подобен клонидину, но имеет пролонгированный эффект. Это позволяет назначать Гф. 1 раз в день. Гипотензивный эффект сохраняется через 3—4 дня после отмены. Однако после прекращения приема больших доз Гф. возможно развитие синдрома отмены. Гф. вызывает снижение активности ренина плазмы (АРП), задержку жидкости. Между АРП и гипотензивным эффектом нет корреляции. Гф. урежает частоту сердечных сокращений, особенно при увеличе­ нии дозы. При пероральном приеме не бывает начального гип.ертензивного эффекта свойственного клонидину. Гипотензив­ ный эффект разовой дозы на**инается через 2 —4 ч и продолжа­ ется 8 — 16 ч, но нередко 24 ч. Через 3—6 дней приема Гф. отмечается развитие ранней толерантности к препарату— «ускользание» гипотензивного эффекта. Это требует увеличения дозы. Одновременное назначение тиазидного диуретика, бринальдикса или фуросемида, верошпирона, а также р-адреноблокатора потенцирует действие Гф.

При первичном альдостеронизме вызывает столь резкие снижение КД и брадикардию, что это может быть дифференци­ альным диагностическим тестом. В первые 3—4 дня приема Гф. у ряда больных отмечается особенно выраженный седативный эффект, сонливость и сухость во рту. Поэтому препарат не следует назначать в утренние и дневные часы. У женщин иногда отмечается задержка menses при приеме Гф. на 2—3 нед. Препарат не ухудшает толерантности к углеводам.

Ф-кинетика. Гф. быстро абсорбируется. Абсорбция около 95% от принятой дозы. В связи с отсутствием эффекта «первого прохождения через печень» биоусвояемость почти полная. Мак­ симальная концентрация в крови через 1— 1 V2 ч после принятой дозы. В крови около 64% Гф. связано с белком. Период полуэлиминации (tj/2p) около 18 ч. Гф. элиминирует в основном

прием. Иногда назначают суточную дозу в 2 приема. Максималь­ ная суточная доза 8 мг. Принимать в вечернее время. Можно комбинировать с диуретиками, вазодилататорами и р-адреноблокаторами.

П о к а з а н и я общие (см. выше), а также при сопутствующем сахарном диабете.

165

Химическое название: а-метилдофа, или Ь-а-метил-0-(3,4- дигидрооксифенил)-аланин. Таблетки по 0,25 г. За рубежом выпускается гидрохлористый эфир альдомета— 50 мг/мл (по 5 мл в ампуле) для парентерального введения.

Ф-динамика. Гипотензивное действие обусловлено влияни­ ем на ЦНС. Только L-изомер метилдофа обладает гипотензив­ ным эффектом. Гипотензивное действие Мд. предотвращается введением а-адреноблокирующего средства фентоламина. Как и клонидин, Мд. является стимулятором а-рецепторов в ЦНС и одновременно тормозит симпатическую импульсацию из ЦНС. Мд. снижает АД и несколько замедляет сердечные сокращения. Снижает концентрацию норадреналина в плазме крови, что коррелирует с его гипотензивным эффектом. Максимальный эффект наступает через 4— 6 ч после приема одной дозы внутрь и продолжается 24—48 ч. Даже при в/в введении гипотензивный эффект не выражен в первые 1—2 ч. При курсовом лечении гипотензивный эффект часто наступает на 2—5-й день. Сниже­ ние АД больше выражено у больных с гипертонией, чем у больных с нормальным давлением, что обусловлено уменьшени­ ем сердечного выброса и периферического сопротивления. Удар­ ный объем мало изменяется. Во время физической нагрузки гипотензивный эффект уменьшается. Мд. уменьшает активность ренина в плазме, но, как и многие другие гипотензивные средства, вызывает задержку натрия и воды в организме, уменьшает скорость клубочковой фильтрации в почках. В отличие от адренергических блокаторов ортостатическая гипо­ тензия после приема Мд. мало выражена. Подобно клонидину Мд. может вызвать начальный гипертензивный парадоксальный эффект после цервой дозы. Мд. вызывает седативный эффект, отчетливо выраженный в первые дни, однако он обычно прохо­ дит через 2—3 нед лечения. Препарат может предотвратить подъем температуры при инфекции и вызвать гипотонию. Воз­ можно увеличение лактации у кормящих женщин. Возникнове­ ние толерантности к гипотензивному действию Мд. и даже парадоксальную гипертензию при лечении больных гипертонией объясняют повышением активности барорецепторов. Препарат потенцирует снотворный эффект соответствующих препаратов, а также усиливает депрессию при сочетанном применении с резерпином.

После отмены препарата АД быстро повышается. При

50% Мд. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой наполовину в виде метаболитов: З-О-сульфат метилдопа, глюкуронид дигидрокси-фенилацетона, а-метилдопа, конъюгата с суль­ фатами и др. Из них а-метилдофа обладает гипотензивной активностью. Менее 10% принятой внутрь дозы метаболизируется в метилдофамин и затем в метилнорадреналин. Экскреция неизмененной Мд. выражается в виде биэкспоненциальной кри­ вой. Полупериод p-фазы при приеме внутрь равен 2,1 ±0,7 ч, при в/в введении— 2,8 ±1,3 ч. Максимальная концентрация Мд. в плазме 0,95—2,8 мкг/мл через 2—4 ч после приема. Не отмечено связи между концентрацией Мд. в плазме и гипотензивным

166

эффектом. У лиц с нормальной функцией почек полупериод экскреции первой фазы составляет 1 ч 40 мин — 2 ч; в эту фазу экскретируется 90% лекарства; полупериод второй фазы немного больше. У больных с тяжелой почечной недостаточностью только 50% экскретируется в первую фазу, имеющую период полувыведения 3 /2 ч. При длительном применении Мд. может накапливаться в организме. Мд. и его метаболиты реагируют со стандартными химическими реактивами при тестах на содержа­ ние катехоламинов. Поэтому при наличии препарата в крови и моче могут быть ложноположительные пробы, что приводит к ошибочному диагнозу феохромоцитомы.

Пр именение . Внутрь по 0,25—0,5 г на прием 2—4 раза в день. Обычно начинают с 0,25 г, затем дозу увеличивают через каждые 2—3 дня на 0,25—0,5 г. Суточная доза 750 мг— 3 г в день. Доза менее 0,5 г в день обычно неэффективна. Можно применять Мд. только 1 раз в день. При недостаточном эффекте Мд. в таблетках комбинируют с салуретиками.

П о к а з а н и я , п р о т и в о п о к а з а н и я общие (см. выше).

Ганглиоблокирующие средства

Эти средства блокируют одновременно как симпатические, так и парасимпатические узлы, однако в разной степени, в зависимости от конкретного препарата. В связи с блокадой парасимпатических узлов могут вызвать паралитический илеус, парез желчного пузыря, сухость во рту, нарушения аккомодации и импотенцию. Поэтому их почти никогда не применяют дли­ тельно, а только парентерально при острых ситуациях — гипертонических кризах.

К ганглиоблокирующим препаратам относят бензогексоний, пентамин, камфоний.

При применении ганглиоблокаторов необходимо начинать лечение в стационаре, где подбирают эффективную дозу, опре­ деляют начало и длительность эффекта, переносимость препара­ та. После каждой инъекции больной должен лежать или полуле­ жать с приподнятой головой около 2 ч во избежание ортостати­ ческой гипотонии. Дозу можно постепенно увеличивать, но чаще прибегают к комбинации минимальных доз ганглиоблокаторов с препаратами другого механизма действия. Следует избегать курсового применения препаратов.

Бензогексоний (Benzohexonium) (Б.). Патентованные назва­ ния: гексоний Б. и др. Химическое название: 1,6-6HC-(N- триметиламмоний)-гексана дибензолсульфонат.

Ампулы по 1 мл 2,5% раствора.

Ф-динамика. Гипотензивное действие Б. происходит за счет снижения тонуса артериол и уменьшения общего перифери­ ческого сопротивления вследствие ганглиоблокирующего эффек­ та. Значительно снижается тонус вен и венозное давление, а также давление в легочной артерии и правом желудочке. В результате депонирования крови в расширенных венах брюшной полости и конечностей быстро уменьшается масса циркулиру­ ющей крови. Отсюда ортостатическая гипотония в первые 2 ч после введения препарата. Уменьшение венозного возврата крови

167

приводит к разгрузке сердца, улучшению сократительной функции миокарда, что сопровождается увеличением сердечного выброса. Минутный объем крови также увеличивается. Коронар­ ное кровообращение снижается только при больших дозах препарата. Б. оказывает седативное действие на ЦНС, угнетает функциональное состояние симпатико-адреналовой системы, тор­ мозит функцию щитовидной железы и повышает чувствитель­ ность к инсулину у больных сахарным диабетом.

суточная— 400 мг. Можно повторить инъекции 3—4 раза в день. Дозу подбирают индивидуально в стационарных условиях. Часто Б. комбинируют с салуретиками, гидралазином (апрессином), резерпином.

По к а з а н и я . Гипертонические кризы, резистентные к дру­ гим гипотензивным средствам; гипертонические кризы, сопро­ вождающиеся левожелудочковой недостаточностью, ретинопа­ тией, энцефалопатией или осложнившиеся кровоизлиянием в мозг.

Пр о т и в о п о к а з а н и я . Инфаркт миокарда в острой стадии, тромбоз в системе мозговых артерий (в течение 2 мес), феохромоцитома.

Пентамин (Pentaminum). Патентованные названия: Pendiomid

идр. Химическое название: 3-метил- 1 , 5 - 6 H C - ( N , К-диметил-М- этиламмоний)-3-азапентана дибромид. Ампулы по 1 и 2 мл 5 % раствора.

Ф - динамика см. Бензогексоний.

П р и м е н е н и е . В/м— по 25— 50 мг (0,25—0,5 мл 5% раство­

вводить 3—4 раза в день. В/в — 0,2—0,5 мл 5% раствора предва­ рительно разводят в 2 0 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Инфузию осуществляют медленно.

П р о т и в о п о к а з а н и я см. Бензогексоний.

Камфоний (Camphonium) (Кн.). Патентованные названия: Ostensin, Ostensol и др. Химическое название: М-(диметиламиноп- ропил)-камфидина дийодметилат. Ампулы 1% раствора по 1 мл, таблетки по 0,01 и 0,05 мг.

Ф - динамика см. Бензогексоний.

Применение. В/м— 1 мл 1% раствора. Внутрь начинают с V2 таблетки (0,005 мг) 2 раза в день, далее по 0,01 мг 2 раза в день.

По ка за ни я: , тяжелые гипертонические кризы — в/м; облитерирующий эндартериит— внутрь; в качестве гипотензивного средства таблетки не применяют из-за побочных явлений.

П р о т и в о п о к а з а н и я см. Бензогексоний.

Преимущественно постганглионарные адреноблокаторы

К этой группе относят препараты раувольфии (резерпин и др.), гуанетидин и др. Механизм действия препаратов рауволь­ фии сложный. Их рассматривают не только как преимуществен­ но постганглионарные адреноблокаторы, но и как препараты,

168

воздействующие на вазомоторные центры гипоталамической области и продолговатого мозга. В настоящее время они являют­ ся гипотензивными средствами второго ряда, так как уступают по эффекту диуретикам, p-блокаторам и ряду вазодилататоров (миноксидил и др.).

Резерпин (Reserpinum) (Рп.). Патентованные названия: рауседил (Rausedyl), серпазил (Serpasil) и др. Представляет собой алкалоид, содержащийся в раувольфии (Rauwolfia serpentina). Химическое название: 3,4,5-триметоксибензонат MeTRjipe3epnafa. Таблетки по 0,1 и 0,25 мг. Ампулы по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора (1 или 2,5 мг).

Ф-динамика. Рп. вмешивается в функцию гранул адренер­ гических невронов, разрушая места связи с адренергическими аминами. В результате происходит выход допамина и норадреналина в аксоплазму, где эти амины подвергаются разрушению под воздействием МАО. В итоге создается фармакологическая адре­ нергическая блокада. Серотонин также выходит из мест хране­ ния под влиянием Рп. Препарат, по-видимому, влияет и на синтез катехоламинов. Парасимпатический эффект Рп. несомненен как следствие снижения симпатической активности и проявляется в брадикардии, способности вызвать пептическую язву, повыше­ нии кислотности в желудке, увеличении моторики желудочнокишечного тракта, миозе. Рп. влияет на запасы аминов не только в периферической, но и в ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер. Это также имеет значение в его гипотензивном эффекте. Действие на ЦНС обусловливает и такие нежелатель­ ные явления, как сонливость, депрессию (даже суицидальные поступки при длительном применении препарата). Рп. потенциру­ ет депрессорное действие на ЦНС барбитуратов и алкоголя; предрасполагает к тяжелой гипотензии при хирургических вме­ шательствах и анестезии. Гипотензивный эффект Рп. постепен­ ный—в течение нескольких недель, а после приема парентераль­ но—в течение 2 —4 ч.

Ф- кинетика недостаточно изучена. Рп. хорошо абсорбиру­ ется из желудочно-кишечного тракта.

Приме не ние . Внутрь — начиная с 0,1—0,25 мг/сут после еды и постепенно увеличивая дозу до 0,3—0,5 мг. Дальнейшее увеличение дозы нежелательно из-за возможности развития побочных явлений при длительном применении. После достиже­ ния гипотензивного эффекта через 10— 14 дней дозу можно уменьшить. При отсутствии эффекта в течение 2 нед препарат следует отменить. Гипотензивный эффект можно усилить, ком­ бинируя Рп. с диуретиками, вазодилататорами. В/м или медленно в/в —0,5 или 2,5 мг, редко больше. При показаниях через каждые 4— 12 ч.

П о к а з а н и я . Регулярное лечение гипертензии (путем перорального приема), купирование гипертонических кризов (в/м или в/в введение), тиреотоксикоз (в комбинациях с антитиреотоксическими веществами)— для урежения пульса; сердечная недоста­ точность (легкая форма с тахикардией) — в комбинации с сердеч­ ными гликозидами (прием внутрь).

П р о т и в о п о к а з а н и я . Тяжелая сердечная недостаточ­ ность, брадикардия, нефросклероз, выраженный церебральный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной

169