5 курс / Госпитальная педиатрия / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

П р о т и в о п о к а з а н и я . Тяжелые нарушения проводимости, в том числе синоатриальная блокада, дисфункция синусового узла; выраженная гипотония; нарушение функции печени, почек; недопустимо одновременное назначение ингибиторов МАО.

Этацизин (Ethacizine) (Эц.). Представляет собой диэтиламиновый аналог этмозина. Ампулы по 50 мг, таблетки по 50 мг.

Ф- динамика . Как и этмозин, Эц. уменьшает быстрый входящий натриевый ток. Но если этмозин действует только на ту часть натриевого канала, которая располагается с внешней поверхности клеточной мембраны, то Эц. действует также и на часть ионного канала, которая располагается с внутренней поверхности мембраны и формирует так назывемые инактивационные ворота. Дополнительные места связывания Эц. приводят к более продолжительному угнетению им натриевого тока и к более длительному антиаритмическому действию по сравнению с этмозином. Ингибирование натриевой проводимости и, возмож­ но, блокирование входа ионов кальция по медленным, каналам лежит в основе отрицательного инотропного кардиодепрессивного действия Эц. Антиаритмический эффект сопровождается следующими изменениями: на ЭКГ отмечается увеличение интервала PQ на 17%, уширение комплекса QRS на 25%, которые проходят через 75—90 мин после отмены в/в вливания. КД может снижаться при исходной гипотензии.

Пр им ен ен ие . В/в по 50— 100 мг (1—2 ампулы), предвари­ тельно разведенных в 2 0 ил изотонического раствора натрия хлорида, вводят со скоростью 10 мг/мин в течение 5— 10 мин.

.Оптимальная доза 0,5— 1 мг/кг. При суправентрикулярных арит­ миях достаточно 0,33 мг/кг, при желудочковых— 0,71 мг/кг, но при мерцательной аритмии— 0,93 мг/кг. Внутрь по 50 мг 3 раза в день, максимальная доза 2 00 мг в сутки.

По к а з а н и я . Суправентрикулярные и желудочковые арит­ мии, в том числе экстрасистолии, пароксизмальные и непарок­ сизмальные формы тахикардий, мерцательной аритмии и трепе­ тания предсердий.

Пр о т и в о п о к а з а н и я . Тяжелые нарушения проводимости, выраженная гипотензия, нарушения функции печени и почек.

Калий (Potassium) (К.). Препараты: Kalii chloridum, панан­ гин (Panangin), аспаркам, тромкардин. Kalii chloridum выпускает­ ся в виде порошка и 4% раствора для инъекций в ампулах по 50 мл, Panangin—в виде драже, содержащего 0,158 г калия аспарагината (соответствует 36,2 мг иона калия) и 0,14 г магния аспарагината (соответствует 11,8 мг иона магния), а также ампулы по 10 мл (0,452 г калия аспарагината, т. е. 103,3 мг иона калия, и 0,4 г магния аспарагината, т. е. 33,7 мг иона магния).

Аспаркам— таблетки, содержащие по 0,175 г магния и калия аспарагината.

Ф- динамика . Гиперкалиемия при введении препаратов К. приводит к понижению мембранного потенциала покоя, уменьше­ нию наклона в фазе 4 трансмембранного потенциала сердечных клеток. Тем самым уменьшается скорость проведения в нормаль­ ных миофибриллах. Действие внеклеточного К. на проведение измененных миофибрилл зависит от их состояния. Известно благоприятное действие препаратов К. при дигиталисной инток­ сикации.

110

Пр и м е н е н и е . Калия хлорид относительно редко применя­ ют внутрь в связи с опасными побочными явлениями со стороны как желудка, так и кишечника, даже если его правильно принимают (после еды запивают киселем). При этом необходимо учитывать недостаточное усвоение и быстрое выведение препа­ рата из организма. В/в его продолжают использовать при остром инфаркте миокарда в составе поляризующей смеси, например: а) калия хлорид — 2 г, инсулин— 6 ЕД, 5% раствор глюкозы — 350 мл; б) калия хлорид—4 г, инсулин— 8 ЕД, 10% раствор глюкозы — 250 мл; вводят смесь капельно. Панангин, аспаркам назначают внутрь по 2 —3 драже 3 раза в день; внутривенно панангин вводят по 10 мл (1 ампула) вместе с 20—30 мл изотони­ ческого раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы, либо 10—20 мл панангина разводят 250—500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для капель­ ного вливания в вену (в раствор можно добавлять сердечные гликозиды), либо в виде поляризующей смеси — 50— 80 мл па­ нангина, 6 — 8 ЕД инсулина, 150 мл 10% раствора глюкозы для капельного вливания в вену.

П о к а з а н и я . Аритмии, связанные с электролитными нару­ шениями (гипокалиемией), а также с интоксикацией наперстян­ кой.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Почечная недостаточность. Имипрамин (Imipramine) (Им.). Патентованные названия: ими-

зин, мелипрамин, антидеприн, динаприн, тофранил и др. Химиче­ ское название: К-(3 -диметиламинопропил)-иминодибензила дих­ лорид или 5-(3-диметиламинопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо- (Ь, £)-азепина гидрохлорид. Таблетки по 0,025 г.

Ф- динамика . Им. является представителем трициклических антидепрессантов. По электрофизиологическому действию на миокард близок к хинидину и прокаинамиду. Механизм действия не ясен. Возможно, он замедляет проводимость, препятствует механизму возвратного возбуждения в проводящей системе желудочков. Важное свойство Им.— пролонгированный антиаритмический эффект в течение 12—24 ч. Антиаритмический эффект Им. не коррелирует с концентрацией его в крови и продолжается после разовой дозы 50 мг 6 ч, 75 мг — около 8 ч и после 100 мг— 12 ч.

Ф - кинетика . После приема Им. в крови обнаруживаются также его метаболит дезаметилимипрамин, причем концентрация

последнего может быть больше, чем самого Им. Максимальная концентрация Им. в плазме крови отмечается через 2,6±0,98 ч, а его метаболита— через 2,9±1,0 ч. Стационарное состояние кон­ центрации устанавливается в течение 12 ч. Период t j/2p равен 8,8±3,72 ч. Метаболиты, в первую очередь дезаметилимипрамин, а также гидроксилированные метаболиты, по-видимому, ответ­ ственны за пролонгированный эффект препарата.

П риме не ние . Внутрь: начинают из расчета 1 мг/кг в день в 2 приема. Далее дозу увеличивают каждый день на 1 мг/кг (в 2 приема) до снижения частоты желудочковой экстрасистолии на 80% и более либо до появления побочных реакций. Макси­ мальная доза 5 мг/кг в день.

П о к а з а н и я . Желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

111

П р о т и в о п о к а з а н и я . Острые заболевания печени, почек, кроветворных органов (опасность лейкопении, агранулоцитоза); сахарный диабет; сердечная недостаточность, нарушение прово­ димости сердца; активный туберкулез; расстройство мозгового кровообращения; глаукома; аденома предстательной железы; атония мочевого пузыря.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА П ГРУППЫ

Ко II группе антиаритмических средств относят местные анестетики (лидокаин, тримекаин, пиромекаин, токайнид), близ­ кий к ним препарат мекситил; дифенилгидантоин, аллапинин и зарубежный препарат априндин с длительным периодом полувы­ ведения (в среднем 27,9 ч). По ряду характеристик они суще­ ственно отличаются от препаратов I группы (хинидин, прокаинамид): рефрактерный период уменьшают, а не увеличивают; скорость проведения либо не изменяют (лидокаин), либо повы­ шают (дифенилгидантоин), почти не оказывают отрицательного инотропного действия и т. д. (см. табл. 6).

Лидокаин (Lidocaine) (Л.). Патентованные названия: ксилока­ ин (Xylocaine), лигнокаин (Lignocaine), ксикаин (Xycainum). Хи­ мическое название: 2 ,6 -диметил-Ы,К-диэтиламиноацетанилида гидрохлорид. Ампулы 2 мл 2% раствора (40 мг) для в/в введения,

должительность фазы 2 трансмембранного потенциала, увеличи­ вая наклон кривой в фазах 2 и 3 без значительных изменений максимального потенциала покоя, амплитуды потенциала дей­ ствия. Скорость деполяризации (фаза 0) не изменяется. Однако Л. угнетает фазу 4 деполяризации в волокнах Пуркинье, умень­ шая их автоматизм. Эффективный рефрактерный период укора­ чивается, но меньше, чем продолжительность потенциала действия. Л. увеличивает минимальную разность потенциалов, при которой миофибриллы готовы реагировать на преждевремен­ ную стимуляцию. Это имеет отношение к способности Л. тормозить развитие аритмии по типу «возвратного возбужде­ ния». Л., по-видимому, увеличивает проницаемость мембран для ионов калия. Эти изменения носят циркадный характер — наименьшая проницаемость для ионов калия к 15-му часу, что, возможно, связано с предшествующим циркадным пиком экскре­ ции катехоламинов — пик к 14-му часу. Л. действует на натрие­ вый ток и натриевые каналы с внутренней поверхности клеточ­ ной мембраны, где располагаются так называемые инактивационные ворота. Этим механизмом, а также, возможно, блокировани­ ем входа ионов кальция по медленным каналам объясняют отрицательный инотропный (кардиодепрессивный) эффект препа­ рата в больших дозах. Скорость проведения или не изменена, или может быть увеличена под влиянием Л. Он понижает активность влияния симпатической нервной системы на сердце. Препарат мало влияет на электрофизиологические свойства предсердий, отсюда его неэффективность при предсердных аритмиях. Л. также мало влияет на сердечный выброс; только в больших дозах угнетает проводимость больше в левом, чем в правом, желудочке (возможно, в связи с большими патологиче­

112

скими изменениями в левом желудочке при ИБС) и вызывает

больным в острой стадии инфаркта миокарда. Препарат не уширяет интервалы PR, QRS и QT.

Ф - к и н е т и к а . 1. Принятый внутрь JI. метаболизируется в печени путем деэтилирования и гидролиза и биоусвояемость его очень низкая. В результате 70% принятого внутрь JI. появляется в моче в виде 7-гидрокси-2,6-диметилаланина и 3% в виде неизмененного лекарства. Активность и побочные действия мета­ болитов JI. у людей неизвестны. Только 35% принятого внутрь JI. определяется в системном кровообращении. 2. Терапевтиче­

выше 6 мкг/мл, но иногда и при более низкой, по-видимому, ввиду высокой концентрации метаболитов. Основные метаболи­ ты Л.: моноэтилглицинэксилидид (МЭГЭ) и глицинэксилидид. МЭГЭ обладает антиаритмическими свойствами, его концентра­ ция в плазме крови составляет 15— 36% от концентрации Л. 3. Л. после в/в введения дает биэкспоненциальную кривую. Кинетика Л. протекает по двухкомпартментной модели. Первая, быстрая, фаза отображает комбинированный эффект смеси в сосудистом компартменте, быстрое установление равновесия с тканями

почечной недостаточности и заболеваниях печени. Кажущийся объем распределения в центральном компартменте составляет от 0,44 до 0,77 л/кг у здоровых и уменьшается до 0,3 л/кг при сердечной недостаточности. Следовательно, в крови у больных с сердечной недостаточностью может быть токсический уровень Л. после одного введения из-за уменьшения объема распределе­ ния. Во избежание этого Л. вводят либо медленно, либо уменьшают дозу.

Вторая, медленная, фаза отражает первичный метаболизм Л. в печени и его распределение в организме, а также элиминацию. Константа времени этой фазы равна около 160 мин (t i/2B=98— 108 мин) у здоровых. Эта константа определяет время, необходи­ мое для достижения плато кривой концентрации в крови. После

фармакокинетики, то по принципу суперпозиции (суммации) дополнительная инъекция и постоянная инфузия обеспечивают постоянный терапевтический уровень концентрации препарата в крови. Элиминация Л. после длительной инфузии намного медленнее, чем после введения болюса. Это обусловлено ухуд­ шением экстракции Л. печенью при длительной инфузии. При сердечной недостаточности скорость элиминации Л. снижена (снижение кровотока в печени), что требует назначения меньшей начальной дозы и соответствующей постоянной скорости перфу­ зии. У больных с заболеванием печени и начальная доза, и скорость поддерживающей инфузии должны быть снижены. У

И З

больных с инфарктом миокарда из-за нестабильного состояния гемодинамики введение Л. должно быть осторожным при посто­ янном контроле за признаками токсичности препарата, желатель­ но с определением уровня Л. и его метаболитов в крови. Необходимо иметь в виду, что введение изопротеренола н глюкагона вызывает увеличение кровотока в печени и увеличе­ ние клиренса Л., что может способствовать возобновлению аритмии. Пропранолол уменьшает работу сердца и кровоток в печени, увеличивая тем самым уровень Л. в плазме, что может привести к клиническим признакам токсичности. Фенобарбитал увеличивает клиренс лидокаина в печени. 4. При в/м введении Л.

3—4 мин, так как быстрое введение (10— 30 с) может привести к превышению границы терапевтической концентрации. Вслед за болюсом необходимо наладить постоянную инфузию Л. со

последующей постоянной инфузии в течение первых 20— 30 мин может наблюдаться снижение концентрации Л. ниже терапевти­ ческого уровня. Ввиду того что постоянная терапевтическая концентрация Л. при таком способе достигается не сразу (в отдельных случаях даже через несколько часов), то R. I. Levy и соавт. (1977) предложили метод в/в инфузии JI. в два этапа. Сначала вводят Л. со скоростью 20 мг/мин до достижения общей дозы (в зависимости от массы тела больного): до 6 8 кг— 2 0 0 мг, от 68 до 90 кг— 250 мг и более 90 кг — 300 мг. Далее осуществля­ ют постоянную инфузию с насосом при скорости введения 20 мкг/мин (для больных массой тела свыше 90 кг) в течение нескольких часов. Клинико-фармакологические исследования в ВКНЦ АМН СССР у больных с острым инфарктом миокарда показали эффективность следующей схемы в/в введения, позво­ лившей практически немедленно достичь терапевтической кон­ центрации Л. и поддерживать ее длительно: после в/в болюса 80 мг начинают постоянную инфузию со скоростью 2 мг/мин; на 10-й минуте после начала введения первого болюса на фоне капельной инфузии вводят повторный болюс 40 мг для больных массой тела 70— 90 кг с нормальным клиренсом (рис. 5); каждый

3 мг/мин, то следует сменить раствор Л. в капельнице на другую концентрацию, а не увеличивать количество капель в минуту уже имеющегося раствора в ^капельнице. В противном случае (при увеличении количества капель того же раствора) больному придется ввести чрезмерно большое количество жидкости.

В/м— 250—420 мг в виде 10% раствора (из расчета 3,5— 6 мг/кг) в дельтовидную мышцу. Оптимальный режим в/м введе­ ния, предложенный ВКНЦ АМН СССР,— по 600 мг через каждые 3 ч.

Комбинированное введение— схема, разработанная в ВКНЦ

114

с

Рис. 5. Зависимость концентрации (С) лидокаина в плазме (мкг/мл—ось ординат) от времени (Т) у больных, получающих лидокаин внутривенно по разным схемам введения.

А — верхняя граница терапевтического диапазона; Б — нижняя граница терапевтиче­ ского диапазона; I— 80 мг струйно (болюс) и инфузия со скоростью 2 мг/мин; II— 80 мг струйно (первый болюс), постоянная инфузия со скоростью 2 мг/мин и повторный болюс 40 мг через 10 мин после начала введения первого болюса.

АМН СССР. Она позволяет эффективно и с большим удобством для персонала достичь терапевтической концентрации JI., под­ держивая ее длительное время. Сначала вводят в/в болюс JI. в размере 80 мг (2 % раствора 2 мл) и сразу же в/м 400 мг JI. (10% раствора 4 мл). Затем через каждые 3 ч вводят в/м по 400— 600 мг JI. (10% раствора 4— 6 мл) в течение всего срока лечения.

Внутрь —по 1—2 таблетки (250—50 мг) JI. 3—4 раза в день, однако концентрация препарата в крови обычно бывает низкой, а при увеличении дозы возможны токсические проявления.

П о к а з а н и я . Желудочковая экстрасистолия, особенно в острой фазе инфаркта миокарда; профилактика фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Применение вместе с хинидином; слабость (дисфункция) синусового узла у больных пожилого возраста; II—III степень антрйовентрикулярной блокады, если не введен зонд для стимуляции желудочков. При суправентрикулярных аритмиях JI. не применяют, в частности, из-за риска учащения желудочковых сокращений (при трепетании и мерцат нии предсердий).

Тримекаин (Trimecainum) (Т.). Патентованные названия: мезокаин (Mesocain), Trimecaini hydrochloride. Химическое название:

115

2, 4, 6 -триметиланилида диэтиламиноуксусной кислоты гидрохло­ рид. Ампулы 2 мл 2% раствора.

действие, чем лидокаин. У больных в острой фазе инфаркта миокарда при желудочковой экстрасистолии антиаритмиче­ ский эффект выражен, однако, в меньшей степени, чем у лидо­ каина.

Ф - к и н е т и к а близка по всем параметрам к Ф-кинетике лидокаина. При в/в введении начальный объем распределения Т.

Ф - д ин а ми к а . Подобен лидокаину. Эффективен у больных острым инфарктом миокарда в первые сутки лечения при желудочковых нарушениях ритма и меньше — при суправентрикулярных аритмиях. Пм. не влияет на величину интервалов PQ, QT и QR на ЭКГ.

Ф - к и н е т и к а . После в/в введения описывается по двухкомпартментной модели: период 11/2(3 8 ± 1,6 мин; t j/23 1,68±0,28 ч; объем центрального компартмента или начальный объем распре­ деления (Vc) — 24±4,5 л. Общий клиренс (С1)— 0,90±0,09 л/мин. Быстрая элиминация Пм. связана с быстрым метаболизмом его в печени и зависит от кровотока в печени. При недостаточности кровообращения С1 снижен до 0,59±0,15 л/мин. Антиаритмиче­ ский эффект зависит от концентрации Пм. в крови: хороший (исчезновение аритмии в течение первых 10 мин) при 3,4±0,3 мкг/мл, частичный (урежение желудочковой экстраси­

100 мг (при отсутствии эффекта, но хорошей переносимости первого болюса). Сразу же после первого болюса поддержива­ ющая в/в инфузия со скоростью 3,5— 5 мг/мин при отсутствии признаков недостаточности кровообращения и 2 —3 мг/мин — при

Мексилетин* (Mexiletine) (М.). Патентованные названия: мекситил (Mexitil), Ко-1173. Химическое название: 1-метил-2-(2,6- ксилилокси)-этиламина гидрохлорид. Капсулы по 50 и 200 мг. Ампулы по 250 мг в 10 мл.

Ф - д и н а м и к а напоминает ф-динамику лидокаина. М. угне­ тает максимальную скорость деполяризации, не влияя на продол­ жительность потенциала действия. Оказывает местное анестези­ рующее действие. По сравнению с лидокаином более эффекти­ вен при купировании желудочковой тахикардии, вызванной токсическими дозами сердечных гликозидов. Не влияет на атриовентрикулярную проводимость и только слегка повышает внутрижелудочковую проводимость. Не влияет на частоту серд­ цебиений, ударный и минутный сердечный объемы, другие

116

показатели центральной гемодинамики и периферическое сопро­ тивление.

Ф - кинетика . После приема внутрь М. почти полностью абсорбируется. Пик концентрации в плазме наступает через 2 ч и сохраняется 4 ч, однако абсорбция задерживается и бывает неполной у больных с* инфарктом миокарда при приеме наркоти­ ческих анальгетиков. При суточной дозе 600— 1000 мг поддержи­ вается терапевтичесжая концентрация 0,5—2,5 мкг/мл. При кон­ центрации более 3 мкг/мл часто отмечаются токсические эффек­ ты. Кажущийся объем распределения —более 500 л. Средний период полувыведения М. при приеме внутрь у больных хрониче­ ской ИБС равен 12,1 ±4 ч. После в/в введения М. концентрация его быстро падает. Однако в острой стадии инфаркта миокарда при в/в введении период полувыведения равен 16,7±5,1 ч, что, по-видимому, связано с замедлением элиминации М., которая зависит от состояния кровотока в печени (сниженного в острой стадии инфаркта миокарда), а также от pH мочи (больше при pH 5,0, чем при 8,0). М. подвергается значительному метаболизму. Основные метаболиты: парагидроксимексилетин, гидроксиметилмексилетин и другие метаболиты. Клиренс М. приблизительно

возможно в течение нескольких месяцев. Внутрь по 250 мг через каждые 8 ч. В/в: начальный болюс 150—250 мг в течение 2—5 мин, затем 250 мг в течение 30 мин, 250 мг в течение 2,5 ч, 500 мг в течение 8 ч; поддерживающая инфузия 500— 1000 мг в течение 24 ч.

По к а з а н и е . Желудочковая экстрасистолия.

Пр о т и в о п о к а з а н и я (относительные). Нарушения прово­ димости, брадикардия, гипотония, сердечная, почечная и пече­ ночная недостаточность, паркинсонизм, слабость синусового узла.

Токайнид* (Tocainide) (Т.). Патентованное название: тонокард (Tonocard) и др. Химическое название: 2 амино-М-2,6- диметилфенилаланинамида гидрохлорид. Таблетки 400 и 600 мг.

Ф - динамика . Т. напоминает лидокаин по влиянию на волокна Пуркинье, укорачивает эффективный рефрактерный период и продолжительность потенциала действия, уменьшая потенциал действия. Т. повышает порог фибрилляции желудоч­ ков, слегка ускоряет проведение по атриовентрикулярному узлу. Его преимущество в том, что он не дает значительного отрица­ тельного инотропного эффекта, укорачивает интервал Q— Т, редко дает аритмогенный эффект; не вызывает побочных эф­ фектов при взаимодействии с варфарином, препаратами дигита­ лиса, бета-блокаторами. Т. эффективен при желудочковых экстрасистолиях, в том числе в острой стадии инфаркта миокарда, при желудочковых тахикардиях.

Ф- кинетика . После приема внутрь биоусвояемость Т. 100%. С мочой выделяется в неизмененном виде 45% дозы. Такое же количество препарата метаболизируется в печени. Метаболи­ ты не обладают антиаритмической активностью. Пик концентра­ ции после приема внутрь — через 7г—2 ч. Границы терапевтиче­

117

ской концентрации: 4— 10 мкг/мл. Около 10% Т. связывается с белком. Период полувыведения около 15 ч.

Применение: внутрь по 200—800 мг через каждые 8 ч или по 400— 1000 мг через 12 ч. Максимальная суточная доза 2400 мг.

По к аз а ни я : желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, в том числе при остром инфаркте миокарда.

Пр о т и в о п о к а з а н и я : поражения печени, почек, аллерги­ ческие реакции. Препарат еще недостаточно изучен при длитель­ ном применении.

Аллапинин* (Allapinin) (Ал.)— бромгидрат лаппаконитина из группы сложноэфирных алкалоидов (выделен из дикорастущего многолетнего растения аконита белоустого семейства лютико­ вых). Таблетки 0,05 г.

Ф- динамика . Замедляет проведение импульсов по предсер­ диям и системе Гиса— Пуркинье; не влияет на проводимость по атриовентрикулярному узлу в антеградном направлении; укорачи­ вает эффективный рефрактерный период (ЭРП) и функциональ­ ный рефрактерный период (ФРП) в предсердиях, уменьшает ЭРП и ФРП атриовентрикулярного узла и желудочков; зани­ мает особое место в классе I, отличаясь от препаратов класса 1а и 16.

Антиаритмический эффект Ал. выше, чем этмозина, дизопирамида. При пароксизмах мерцательной аритмии эффективен в 82% случаев, а при пароксизмах наджелудочковой тахикардии в 70%. У больных без сердечной недостаточности не угнетает сократимость миокарда, дает умеренный периферический вазодилатирующий эффект. Можно комбинировать Ал. с сердечными

0,025 г через 8 ч, далее по 0,05 г 3—4 раза в день. Максимальная суточная доза 250 мг. Терапевтическая суточная доза от 75 до 150—200 мг.

По к а з а н и я : желудочковая и наджелудочковая экстраси­ столия; пароксизмы мерцания и трепетания предсердий; парок­ сизмы наджелудочковой тахикардии, в том числе при синдроме WPW.

П р о т и в о п о к а з а н и я : предсердно-желудочковая блокада П—III степени (без кардиостимуляторов); тяжелая печеночная или почечная недостаточность. Осторожно назначать при пред­ сердно-желудочковой блокаде I степени, слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности. Беременным на­ значают только, по жизненным показаниям.

Дифенилгидантоин (Diphenylhydantoin) (Д.). Патентованное название: дифенин (Dipheninum), Dolantin sodium. Химическое название: 5,5-дифенил-гидантоин-натрий. Таблетки по 0,1 г. Ам­ пулы (зарубежный препарат) по 250 мг.

Ф- динамика . Д. изменяет трансмембранный ионный обмен, увеличивая отношения внеклеточного натрия к внутриклеточно­ му; возможно, влияет на трансмембранный обмец кальция, изменяет вызываемый дигиталисом выход калия из миокарда. Противодействует электрофизиологическим изменениям, вызы­ ваемым дигиталисом, новокаинамидом н ишемией. Вызывает

118

увеличение коронарного кровотока. Оказывает прямое противосудорожное действие на ЦНС.

Электрофизиологические свойства Д.: автоматизм синусового узла и предсердия в терапевтических дозах не изменяет (в больших дозах снижает), в системе Гиса— Пуркинье— снижает. Продолжительность потенциала действия в предсердии не изме­

по сравнению с длительностью потенциала действия ЭРП отно­ сительно увеличивается; прерывает механизм «возврата возбуж­ дения». Время проведения импульсов в атриовентрикулярном узле и внутри желудочков увеличивает, если оно было первона­ чально уменьшено. Скорость подъема потенциала действия в предсердии увеличивает (улучшает проводимость). Д. снимает атриовентрикулярную блокаду, вызываемую дигиталисом, одна­ ко при высоких концентрациях ухудшает атриовентрикулярную проводимость. Этот эффект зависит также от уровня калия в крови. На систему Гиса— Пуркинье не влияет при низком мембранном потенциале. Мембранный потенциал покоя в пред­ сердии не изменяет, но при высокой концентрации уменьшает, в желудочках не изменяет. Порог фибрилляции в желудочках не изменяет либо иногда увеличивает ЭКГ-признаки: интервал PR не изменяет либо уменьшает, комплекс QRS не изменяет ширины, интервал QT укорачивает; может вызвать синусовую брадикардию и атриовентрикулярную блокаду (при высоких концентрациях) либо желудочковые аритмии. АД не изменяет либо снижает вследствие уменьшения периферического сосуди­ стого тонуса и ухудшения сократимости миокарда. Сердечный выброс не изменяет либо снижает, конечное диастолическое давление в левом желудочке не изменяет либо увеличивает.

форме, не связанной с белком. Около 35—60% принятого внутрь

Д.экскретируется с мочой, причем только 5%—в неизмененном виде. Метаболизм Д. в основном происходит в печени, где он щдролизуется и конъюгирует с глюкуроновой кислотой и сульфатом, после чего экскретируется с желчью и только небольшая часть— с калом. Период полувыведения зависит от дозы и составляет 8—60 ч. При снижении печеночного кровото­ ка (тяжелая сердечная недостаточность, гипотония) может воз­ никнуть интоксикация от приема обычной дозы Д. Низкая толерантность к Д. отмечена при врожденном ферментном дефиците, а также у больных с гиперлибо гипотиреоидизмом.

Д.нельзя применять с рядом противотуберкулезных препаратов (изониазид, парааминосалициловая кислота), хлорпромазином, хлордиазепоксидом, эстрогенами, дисульфирамом, варфарином, дикумаролом, барбитуратами (влияние на метаболизм Д. и т. п.).

Приме не ние . Внутрь: а) для быстрого достижения тера­ певтического уровня— 1000 мг в первые сутки, затем на 2-й и 3-й день по 500—600 мг, далее поддерживающая доза 300—500 мг; б) в исключительных ургентных случаях иногда дают внутрь

119