5 курс / Госпитальная педиатрия / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

Глава VI

АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В лечении атеросклероза в настоящее время приняты два основных подхода: использование гиполипидемических средств и средств, влияющих непосредственно на сосудистую стенку, в частности на ее проницаемость для липидов, микроциркуляцию.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Применение гиполипидемических средств обосновывается ролью липидов в патогенезе атеросклероза, особенно на первых его стадиях; связью гиперлипидемии, в частности гиперхолестеринемии, с распространенностью ИБС и ряда других атероскле­ ротических заболеваний; существующими научными гипотезами о том, что нормализация уровня липидов может привести к меньшему риску атеросклеротических заболеваний и предполо­ жительно даже к регрессии существующих липидных отложений в пораженных сосудах. Основными классами липидов являются триглицериды, фосфолипиды, эфиры и свободный холестерин, свободные жирные кислоты (СЖК). За исключением СЖК, все остальные липиды находятся в плазме в связи с белком, образуя липопротеиды 4 основных классов: хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеиды низкой плотно­ сти (ЛНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛВП), а также липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП) (табл. 9, 10, 11). Различия в электрофизиологической лабильности и свойствах липопротеидов зависят также от специфических белков, назван­ ных аполипопротеидами (апопротеидами): А-I, А-П, В, С-1, С-2, С-3.

Первичные гиперлипопротеидемии (ГЛП) принято различать по классификации D. S. Fredrickson и R. I. Levy, принятой ВОЗ (1972), на пять типов (см. табл. 9). В практике при назначении гиполипидемических средств чаще всего ориентируются на уров­ ни холестерина и триглицеридов. Наиболее обоснованно исхо­ дить из уровня этих показателей в популяции. Иногда условно за гиперхолестеринемию принимают значения, равные 2 г/л плюс возраст в годах, либо для мужчин среднего возраста— более 2,6 г/л (значительная), либо более 2,2 г/л (умеренная); за гипер­ триглицеридемию— более 1,5 г/л.

Гиполипидемические средства оказывают свое действие пу­ тем изменения синтеза или катаболизма тапидов, уменьшения абсорбции липидов либо жирных кислот из желудочнокишечного тракта, препятствуя кругообороту последних и уча­ стию в эндогенном синтезе липидов или влияя на несколько из указанных механизмов одновременно. Они по-разному влияют на отдельные классы липопротеидов (см. табл. 10).

150

Клофибрат (Clofibratum) (Кт.). Патентованные названия: атромид, атромидин, мисклерон, липамид и др. Химическое назва­ ние: этил-а-(пара-хлорфенокси)-изобутират. Капсулы по 250 и

500мг.

Ф- динамика . Кт. снижает концентрацию триглицеридов в плазме крови, начиная со 2— 5-го дня, максимально на 22%. При этом понижается уровень ЛОНП в течение 2— 5 дней после начала терапии. Однако снижение уровня ЛОНП 'может сопро­ вождаться увеличением содержания ЛНП, т. е. в конечном итоге уровень холестерина сыворотки крови может не понизиться. При длительном применении Кт. в дозе 1,5 г все же вызывает гипохолестеринемический эффект приблизительно на 19— 21%. Механизм действия Кт. не совсем ясен. В печени Кт. усиливает метаболические процессы, в частности катаболизм холестерина

на фоне торможения его синтеза, а также увеличивает экскре­ цию нейтральных стероидов.

Кт. не влияет на синтез ЛОНП в печени. Снижение уровня триглицеридов в плазме крови связано с активацией Кт. липопротеидной липазы в жировой ткани. Установлено, что Кт. улучша­ ет толерантность к глюкозе и снижает секрецию инсулина. Кт. приводит к увеличению внутрисосудистого катаболизма ЛОНП и ЛНП, увеличению содержания холестерина в желчи. Это может вызвать развитие желчнокаменной болезни и повышенный риск развития карциномы. В этой связи Кт. в ряде стран запрещен. Появились безалип * (600 мг/сут); дериваты Кт. с гиполипидемическим действием, которые, может быть, окажутся более безопас­ ными: безофибрат * (по 600 мг/сут в 3 приема), процетофен * (по 300 мг/сут), этофибрат (по 500 мг/сут) и др.

Ф- кинетика . Кт. полностью абсорбируется из кишечника и появляется в крови в деэстерифицированной форме— в виде парахлорфеноксизобутировой кислоты (ПХФБ). Пик концентра­ ции Кт. в плазме отмечается через 4 ч после приема препарата внутрь. В плазме ПХФБ находится в основном в связанном с альбумином состоянии. Биологический период полувыведения ПХФБ 15— 24 ч. ПХФБ экскретируется главным образом с мочой на 60% в виде глюкуронида. Одновременный прием Кт. и холестирамина (см. ниже) слегка задерживает появление пика концентрации Кт. в плазме.

При ме не ни е . По 500 мг 3— 4 раза в день. Кт. назначают только в случае неэффективности диетических мероприятий. Прием Кт. должен быть достаточно длительным без перерывов, в течение многих месяцев и лет, так как отмена препарата вызывает либо возвращение уровня липидов крови к исходному, либо его превышение. Однако длительный прием препарата сопряжен с опасностью развития побочных эффектов.

П о к а з а н и я . Гиперлшшдемия Ш, IV, V типов, возможно, Пб типа.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Нарушения функции печени и почек, пшопротеинемия, беременность; не назначают детям. Осторож­ но применяют вместе с антикоагулянтами, так как Кт. вытесняет кумариновые антикоагулянты из связи с альбумином, вследствие чего повышается концентрация свободных кумариновых соеди­ нений, что может вызвать геморрагические осложнения (необхо­ димо чаще проверять протромбиновый индекс, уменьшать дозу

151

Таб Свойства липопротеидов плазмы и клиничес

*По Fredrickson и Levy

**СЖК—свободные жирные кислоты.

***НТУ —нарушенная толерантность к углеводам.

Кт. при необходимости назначения кумариновых антикоагулян­ тов).

Никотиновая кислота (Acidum nicotinicum) (НК). Патентован­ ные названия: ниацин (Niacin), витамин В 3, витамин PP. Химиче­ ское название: пиридинкарбоновая-3-кислота. Порошки и таблет­ ки по 0,05 г.

Ф - д и н а м и к а . При разных типах гиперлипидемии в случаях применения ежедневно по 3 г НК понижает концентрацию в плазме холестерина через несколько дней максимально на 10— 30%, а концентрацию трцглицеридов — через 4 — 6 ч макси­ мально на 26% и даже 67%. НК тормозит аккумуляцию цАМФ, который является активатором триглицеридной липазы. В ре­ зультате тормозится высвобождение свободных жирных кислот

152

л ица 9 кие проявления гнперлипопротеидемий (ТЛИ)

из жировой ткани, уменьшается образование в печени триглице­ ридов и поступление последних в плазму. Наряду с этим Н К содействует ускоренному выходу из системы кровообращения триглицеридов (из хиломикронов) вследствие активации липопротеидной липазы, которая облегчает транспорт триглицеридов в жировую ткань. Н К снижает синтез ЛНП при II типе гиперлипидемии, что может объяснить гипохолестеринемический эффект препарата. Н К не влияет на синтез холестерина и уровень ЛВП, но снижает уровень ЛНП и ЛОНП в плазме крови. Оказывает прямое расширяющее действие на сосуды в течение ~2 ч. Покраснение кожных покровов не сопровождается увеличением церебрального кровотока. Сосудистый и гипохолестеринемиче­ ский эф ф екты не свойственны никотинамиду, а только НК .

153

Таблица 10 Влияние гиполипидемических средств на липопротеиды

триглицеридов (1,5—. 4 г/л) за счет увели­ чения содержания р- и пре-р-ЛП

154

Однако НК может вызвать одновременное нарушение толеран­ тности к глюкозе, и ухудшение функционального состояния печени. При парентеральном введении НК свойствен короткий фибринолитический эффект. После приема внутрь НК усиливает фибринолиз лишь у больных циррозом печени. Никотинамид не влияет на фибринолитическую активность.

Ф-кинетика. НК хорошо абсорбируется из всех отделов кишечного тракта и при парентеральном введении. Она распреде­ ляется по всем тканям. Основной путь метаболизма НК— образование Ы-метил-2-пиридин-5-карбоксамида и N-MeTwi-4- пиридин-З-карбоксамида. Метаболитом НК являются также пеп­ тид глицин никотиновой кислоты. Свою функцию витамина НК выполняет благодаря превращению в коферменты NAD (никоти­ намидадениннуклеотид) и NADP (никотинамиддинуклеотидфос­ фат), вовлеченные в тканевый обмен большого числа белков. При приеме умеренных терапевтических доз небольшая часть НК появляется в моче в неизмененном виде; после приема больших доз с мочой экскретируется в основном неизмененная НК.

Применение. Во время еды (для уменьшения раздража­ ющего действия на желудок) начинают с дозы 100 мг 3 раза в день, далее через 1—3 нед дозу постепенно увеличивают до

лица 11 мий (ГЛП) и их лечение

155

они чаще дают раздражение желудочно-кишечного тракта; бу­ ферный препарат НК Nicangin * уменьшает раздражимость желу­ дочно-кишечного тракта, но вызывает нарушение функции пече­ ни; пролонгированные препараты (Raniacol *) поддерживают кон­ центрацию Н К в крови, но вызывают раздражение желудочнокишечного тракта и гепатотоксичны.

П о к а з а н и я . Гиперлипидемия П, ГО, IV и V типов.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Для приёма внутрь— повышенная чувствительность к НК. Относительные противопоказания: яз­ венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, подагра, сахарный диабет.

Холестирамин (Cholestyramine) (Ха.). Патентованные назва­ ния: квестран (Questran), Cuemid. Химическое название: хлорид-

кишечнике в комплексы, которые неспособны абсорбироваться

156

лений (см. с. 330).

из кишечника и экскретируются с фекалиями. Известно, что желчные кислоты после абсорбции из кишечника тормозят микросомальную гидролазу печени, которая ограничивает меха­ низм превращения холестерина. В условиях уменьшения абсор­ бции желчных кислот из кишечника катаболизм холестерина и его превращение в желчные кислоты по механизму обратной связи усиливаются, что и приводит к снижению уровня холесте­ рина плазмы. Кроме того, желчные кислоты необходимы для абсорбции из кишечника (кишечно-печеночной реабсорбции) хо­ лестерина. Следовательно, связывание желчных кислот в кишеч­ нике приводит к меньшей абсорбции пищевого холестерина. Однако у многих больных имеет место компенсаторное увеличе­ ние скорости биосинтеза холестерина; это несколько уменьшает гипохолестеринемический эффект Ха.

Ха. оказывает прямое действие на метаболизм ЛНП, увели­ чивая его катаболизм (особенно при II типе гиперлипидемии); может слегка повышать уровень ЛОНП в крови. Ха. может понизить уровень общего холестерина сыворотки на 13,4 — 25% при II типе ГЛП, однако может и повысить уровень холестерина

157

при гиперхолестеринемии, связанной с высоким уровнем ЛОНП или промежуточных липопротеидов. Ха. понижает уровень холе­ стерина в ЛНП на 20,3%. Прекращение приема Ха. приводит к быстрому подъему уровня холестерина в плазме. Ха. не оказы­ вает влияния на ЛВП у взрослых, но умеренно повышает их у детей. Ха. может значительно повысить уровень триглицеридов в плазме.

Ф- кинетика . Ха. не изменяется в желудочно-кишечном тракте и не абсорбируется в нем.

Применение . Ха. принимают до еды 2— 3 раза в день. Суточная доза 16— 32 г. Порошок следует обязательно перед приемом смешать с соком (с мякотью) или другой жидкостью. Детям с гомозиготным II типом ГЛП назначают 750— 1500 мг/кг в день. При На типе гиперлипопротеидемии хороший эффект наблюдается при комбинированном приеме Ха. по 4 г 3 раза в день вместе с пробуколом 500 мг 2 раза в день.

П о к а з а н и я . Гиперлипидемия II типа, особенно НА (т. е. при высоком уровне ЛНП и связанной с ним гиперхолестерине­ мии).

Полиспонин (Polysponinum) содержит сапонины из корневищ диоскореи ниппонской. Таблетки по 0,1 г. Пока отсутствуют достоверные данные клинических исследований, подтвержда­ ющие эффективность препарата.

Цетамифен (Cetamiphenum) представляг собой р-этанол- аминную соль фенилэтилуксусной кислоты. Таблетки по 0,25 г. В настоящее время препарат не применяют в практике лечения атеросклероза и ГЛП.

Линетол (Linaetholum) содержит смесь этиловых эфиров полиненасьиценных жирных кислот и только 9— 11% насыщен­

Арахиден (Arachidenum) —смесь полиненасьиценных жирных кислот из поджелудочной железы и надпочечников крупного рогатого скота. Пока нет данных об эффективности препарата.

Пробукол (Probucol) * (Пб). Химическое название: 4,41— (изопропилиденедитио)-бис-(2,6-ди4-бутилфенол). . Капсулы по 500 мг.

Ф- динамика . Пб. снижает уровень общего холестерина сыворотки крови на 13— 23%. Он несколько угнетает эндоген­ ный синтез холестерина и тормозит его абсорбцию из кишечни­ ка, повышает экскрецию желчных кислот. Пб. влияет на перераспределение холестерина в организме, повышая содержа­ ние его в селезенке, яичниках, яичках, снижая в крови, печени, легких и аорте. Одновременно со снижением уровня общего холестерина Пб. понижает и уровень холестерина в липопротеидах высокой плотности (Хс ЛВП), что рассматривается как неблагоприятное влияние на липидный спектр. Однако по име­ ющимся клиническим наблюдениям с Пб. это не сопровождалось какими-то неблагоприятными клиническими признаками. Пб. повышает экскрецию апопротеида В с ЛНП (ЛНП-В) и тормозит образование апопротеида А-I, что приводит к нежелательному уменьшению А-I в плазме крови. Пб. не влияет на уровень триглицеридов плазмы крови. При длительном приеме Пб.

158

отмечено в 9% «ускользание» гипохолестеринемического эффек­ та в течение 2 лет лечения. Прекращение приема Пб. приводит к возврату к исходному уровню гиперхолестеринемии в течение ближайших 16— 30 нед. У 60% больных с гиперхолестеринемией более 250 мг% можно добиться снижения уровня общего холе­ стерина сыворотки крови на 20% и более. Пб. способен вызвать удлинение интервала QTc на ортогональной ЭКГ.

Ф- кинетика . При приеме 1 г в сутки концентрация Пб. в плазме крови составляет 10,7±6,5 мкг/мл, а при длительном приеме (5х!г года) —до 51 мкг/мл при отсутствии побочных явлений. Между концентрацией Пб. в плазме крови и гипохолестеринемическим эффектом отсутствует корреляция.

Применение . По 500 мг 2 раза в день. При «ускользании» гиперхолестеринемического эффекта дозу можно увеличить до 1,5 г/сут.

По к а з а н и я . Гиперлипопротеидемия НА типа.

П р о т и в о п о к а з а н и я . Желудочно-кишечные заболевания.

АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ДРУГОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ

Пармидан (Parmidinum) — пиридинолкарбамат (Pyridinolcarba­ mate) (ПК). Патентованные названия: ангинин (Anginin), продектин (Prodectin) и др. Таблетки по 250 мг. Подробно представлен в главе IV.

Ф - ди н а ми к а (только антиатеросклеротическое действие): 1) благодаря антибрадикининовому действию тормозит развитие отека в сосудистой стенке; 2) уменьшает адгезию тромбоцитов и лейкоцитов; 3) способствует регенерации эластических волокон гладких мышц в сосудистой стенке в месте отложений холесте­ рина; 4) в эксперименте на холестериновой модели у кроликов тормозит развитие липоидоза аорты; 5) влияет на свертыва­ ющую и антисвертывающую системы крови, понижая коагулиру­ ющие свойства крови. ПК не оказывает гиполипидемического, в частности гипохолестеринемического, действия.

атеросклероза (перемежающаяся хромота, трофические наруше­ ния в конечностях), сопутствующая атеросклеротическая рети­ нопатия (в том числе сочетание с диабетической), сопутству­ ющая этим заболеваниям стенокардия напряжения.

Пр о т и в о п о к а з а н и е (относительное). АГ со склонностью

ккризам.

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Медикаментозные средства гиполипидемического действия назначают только при стабильно высокой гиперлипидемии, под­ твержденной повторными исследованиями уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови и при возможности фенотипирова-

159