5 курс / Паллиативная помощь / Национальное_руководство_по_паллиативной_медицинской_помощи_в_онкологии

МЕТАСТАЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

Метастатическое поражение головного мозга отмечается у 20–40% онкологических больных. Сроки выявления метастазов (обычно – в течение первых трех лет после установления диагноза) зависят от стадии заболевания и биологических особенностей первичной опухоли. В структуре метастатического поражения головного мозга первое место занимает рак легкого — 48%, далее следуют рак молочной железы — 15%, меланома — 9%, рак толстой кишки — 5%, рак почки — 4%. Следует отметить, что благодаря успехам в терапии первичных опухолей, улучшению методов диагностики и визуализации и, как следствие, увеличению общей продолжительности жизни метастатическое поражение головного мозга выявляется в последнее время все чаще.

Паллиативная лучевая терапия проводится сегодня у 70% пациентов с метастазами в головной мозг. На основании результатов двух рандомизированных клинических исследований 3-й фазы, показавших улучшение общей выживаемости при использовании облучения всего головного мозга (ОВГМ) по сравнению с группой наблюдения, был сделан вывод, что лучевая терапия является основным методом лечения метастатического поражения ЦНС.

Показанием к проведению паллиативной лучевой терапии являются:

●нерезектабельный и неоперабельный метастатический очаг в головном мозге;

●множественные (более 4) метастатические очаги в головном мозге;

●отек головного мозга со смещением срединных структур (но не более 10 мм) при невозможности проведения хирургического лечения;

●метастатическое поражение оболочек центральной нервной системы (ЦНС).

При облучении больных с метастатическим поражением головного мозга применяются следующие технологии:

●3D-CRT — трехмерная конформная лучевая терапия;

●статическая (IMRT) и динамическая (RapidArc/VIMAT) лучевая терапия с модуляцией интенсивности;

●SRS/SRT — стереотаксическая радиохирургия и радиотерапия.

Облучение всего головного мозга (ОВГМ) остается стандартной методикой паллиативной радиотерапии пациентов с множественным (более четырех очагов) метастатическим поражением головного мозга (МПГМ): РОД 3 Гр, 5 раз в неделю, 10 фракций, СОД 30 Гр. Риск поздних лучевых повреждений у больных, переживших 9 месяцев, составляет 10% (QUANTEC). При продолжительности жизни более 6 месяцев, а также при проведении лучевой терапии одновременно с химиотерапией целесообразно использовать РОД 2,5 Гр 5 раз в неделю до СОД 37,5 Гр. Наряду с ОВГМ при паллиативном лечении может быть предложена прецизионная стереотаксическая радиотерапия на отдельные очаги поражения– вид лучевой терапии, при которой доза от 24 до 48 Гр подводится за 1–5 фракций, в зависимости от размеров очага и толерантности критических органов. Показаниями к проведению стереотаксической радиотерапии являются: наличие от 1 до 4 метастазов суммарным объемом не более 40 см3, размер наибольшего очага до 3,5 см, хорошая визуализация опухоли при МРТ-исследовании, а также состояние больного по шкале Карновского ≥70% и ожидаемая продолжительность жизни не менее трех месяцев. Относительные противопоказания к лучевой терапии: метастазы в головном мозге с распадом или кровоизлиянием, выраженный перифокальный отек или гидроцефалия, не ответившие на дегидратационную терапию, смещение срединных структур головного мозга на 10 мм и более, выраженная неврологическая симптоматика, не купирующаяся кортикостерои-

40

дами, стойкая дезориентированность пациента и иные состояния, при которых оценка по шкале Карновского не превышает 30 баллов.

Лучевая терапия при наличии перифокального отека проводится на фоне дегидратационной терапии: дексаметазон в суточной дозе от 8 до 24 мг за 2–3 введения; диакарб 250 мг утром, внутрь. При незначительном перифокальном отеке и отсутствии неврологической симптоматики возможно проведение лучевой терапии без назначения кортикостероидов.

Эффективность лучевой терапии на область головного мозга выше в комбинации с рядом препаратов, обладающих с ней синергизмом (темозоламид, топотекан, иммунотерапия, таргетная терапия и др.). При наличии генных мутаций (Her2/neu, Braf, ALK) и отсутствии выраженной общемозговой симптоматики проведение лучевой терапии целесообразно отсрочить (от 1 до 2 месяцев) до реализации положительного эффекта назначенных соответствующих таргетных препаратов, в случае регрессии интракраниальных очагов лучевую терапию следует провести только при их возобновленном росте или появлении новых очагов.

В настоящее время прогностические и предиктивные факторы у больных с метастатическим поражением головного мозга являются специфичными для каждого гистологического типа опухоли. Одной из шкал, которая может быть использована для их оценки, является «специфичная для заболевания шкала прогностической оценки» – Disease-Specific Graded Prognostic Assessment (DS-GPA). Продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением головного мозга зависит от суммации таких прогностических факторов, как: возраст, общее состояние пациента (индекс Карновского), гистологический тип опухоли, наличие генных мутаций в опухолевой ткани, число, локализация, размер и общий объем интракраниальных очагов, наличие канцероматоза оболочек головного мозга, наличие экстраракраниальных метастазов и возможность их контроля (доступность современной лекарственной противоопухолевой терапии) — и может составлять от 3 до 25, а в редких случаях и до 60 месяцев.

МЕТАСТАЗЫ В ПЕЧЕНЬ

Печень является наиболее частой локализацией гематогенного распространения метастатического процесса при различных опухолях. Богато развитая сосудистая система печени – как артериальная, так и венозная (портальная) — формирует благоприятные условия для развития метастазов из циркулирующих в кровотоке опухолевых клеток. У 20–30% всех онкологических пациентов метастатическое поражение печени выявляется при постановке первичного диагноза. В абсолютных показателях наиболее частой причиной развития метастатического поражения печени являются рак молочной железы, колоректальный рак и рак желудка.

Наличие метастазов в печени сегодня далеко не у всех пациентов является препятствием для выполнения хирургического лечения, но практически всегда требует проведения интенсивной системной противоопухолевой терапии, соответствующей гистологическому типу метастазов в печени.

Показанием к проведению паллиативной лучевой терапии являются:

●нерезектабельные и неоперабельные метастазы в печень, не поддающиеся системному воздействию;

●выраженный хронический или острый болевой синдром, слабо поддающийся анальгетической терапии;

41

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

●сдавление крупных желчевыводящих протоков, при невозможности хирургической или трансэндоскопической коррекции;

●рецидивный рост метастатического очага в печени, после ранее проведенных локальных методов (радиочастотная аблация, селиктивная химиотерапия, стереотаксическая лучевая терапия, гипертермия, хирургическое лечение).

В настоящее время лучевая терапия на весь объем печени используется крайне редко (исключением является поражение органа при лимфоме) из-за высокого риска повреждения паренхимы и возникновения печеночной недостаточности при подведении высоких доз ионизирующего излучения.

При проведении локальной паллиативной лучевой терапии в объем облучения включают визуализируемый метастатический очаг и зону вероятной опухолевой инвазии. Используются следующие технологии фотонного облучения: 3D-конформная лучевая терапия; статическое (IMRT) и динамическое (VMAT/RapidArc) облучение с модуляцией интенсивности пучка. Применяют короткие курсы радиотерапии с разовыми очаговыми дозами от 6 до 7,5 Гр, 5 раз в неделю, ежедневно, до суммарных очаговых доз 30–37,5 Гр соответственно. При гипофракционировании биологическую эквивалентную дозу (EQD2) для опухоли и критических тканей рассчитывают на основе LQ модели, сопоставляя полученные данные с таблицами толерантности критических структур. В случае хорошего прогноза общей выживаемости у пациентов с олигометастатическим (до 3 очагов) поражением органа, с размером очагов до 5,0–6,0 см и при отсутствии близко расположенных критических структур целесообразно проведение стереотаксической лучевой терапии высокими дозами на фоне контроля дыхания: РОД 15 Гр, 3 раза в неделю, СОД 45 Гр.

Современная лучевая терапия, даже на фоне неэффективной системной лекарственной терапии у больных с олигометастатическим поражением органа, позволяет достичь 2-летнего локального контроля в 80% случаев.

МЕТАСТАЗЫ В СКЕЛЕТ

Метастазы в скелет являются одним из наиболее частых проявлений прогрессирования онкологических заболеваний. Вероятность их развития при различных злокачественных новообразованиях составляет 40–45%. Рак молочной железы, простаты, щитовидной железы, легкого, почки, саркомы, меланома относятся к наиболее часто метастазирующим в кости опухолям. Паллиативная лучевая терапия наряду с различными вариантами лекарственного и хирургического лечения позволяет купировать болевой синдром, а также другие клинические проявления, связанные с такими осложнениями костных метастазов, как компрессия спинного мозга и периферических нервов, патологические переломы, и обеспечивает локальный контроль метастатических очагов. Выбор облучаемого объема при лечении костных метастазов требует учета ряда факторов: риска побочных эффектов, в том числе связанных с необходимостью сочетания облучения с системной лекарственной терапией, локализации и характера поражения, ожидаемой продолжительности жизни пациента. Зонное (широкопольное) облучение, предполагающее включение в облучаемый объем целой анатомической зоны или большей ее части (одного из отделов позвоночника, половины таза и т.д.), предпочтительнее в случае массивной диссеминации. Локальное облучение применяется при солитарном поражении или компактном расположении отдельных очагов. Используются методики 3D-конформного фракционированного облучения — 30 Гр за 10 фракций, 24 Гр за

42

6 фракций, 20 Гр за 5 фракций, а также однократное облучение в дозе 8 Гр. Однократное облучение ассоциируется с более высокой частотой рецидивов болевого синдрома и меньшей вероятностью достижения полного обезболивающего эффекта. Помимо традиционных методик возможно использование режимов с разовой дозой 6–10 Гр, 1–5 фракций. В последние годы на фоне широкого внедрения в клиническую практику технологий IMRT, IGRT, SBRT все чаще предпочтение отдается прецизионному облучению костных метастазов, включая методики однократного радиохирургического воздействия с дозой 20–24 Гр.

Помимо дистанционной лучевой терапии в лечении метастазов в скелет успешно применяется радионуклидная терапия. Спектр используемых радиофармпрепаратов достаточно широк. Для лечения костных метастазов используются радиофармпрепараты на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 33P, 186Re, 188Re, 177Lu, 90Y, 131I, эффект которых достигается за счет β-излучения. Наиболее часто используемым в клинической практике источником α-излучения является 223Ra, препараты на основе которого применяются в лечении больных кастрационно-резистентным метастатическим раком предстательной железы. Радионуклидная терапия позволяет купировать болевой синдром, оказывает противоопухолевое воздействие на метастатические очаги в скелете, что позволяет снизить риск костных осложнений, затормозить прогрессирование заболевания, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных.

МЕТАСТАЗЫ В ЛЕГКИЕ

Метастатические поражения легких в различные периоды заболевания развиваются у 30–40% больных, страдающих злокачественными новообразованиями. Используемая в прошлом методика тотального облучения легочной ткани в настоящее время не применяется. Стандартом, принятым во всем мире, является прецизионное высокодозное облучение в варианте стереотаксической лучевой терапии (SBRT) или стереотаксической радиохирургии (SRS). Данная методика демонстрирует хорошую эффективность в отношении метастатических поражений легких при невысокой токсичности. Стереотаксическая лучевая терапия может являться альтернативой хирургическому вмешательству, а в ряде случаев единственно возможным методом локального воздействия у больных с единичными метастазами в легких, в частности, при наличии единственного легкого и других противопоказаниях к хирургическому вмешательству. С целью исключения смещения мишени во время сеанса облучения используют системы интрафракционного слежения за опухолью, активного контроля за дыханием пациента. SBRT c контролем дыхания проводится больным с метастатическим поражением легких при следующих условиях: количестве метастазов не более пяти, размерах очага до 5 см, объеме вдоха ≥ 1,0 литра. Используются режимы облучения с суммарной очаговой дозой 26–60 Гр за 1–5 фракций. Уровень локального контроля в течение двухлетнего периода наблюдения составляет 75–95%, при этом не отмечается достоверных отличий в случае использовании SRS (однократного облучения) и SBRT (фракционированного облучения). Частота тяжелых постлучевых повреждений (Grade 3 и более по шкале RTOG/EORTC) не превышает 10% и коррелирует с уровнем дозы. При отсутствии внелегочных очагов диссеминации и контролируемой первичной опухоли общая двухлетняя выживаемость больных после стереотаксической лучевой терапии метастатических поражений легких может достигать 80%.

43

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Литература

1.Хмелевский Е.В. Лучевая терапия при раке молочной железы. – В кн.: Маммология: национальное руководство / Под ред. А.Д. Каприна, Н.И. Рожковой. М.: ГЭОТАР, 2016.

2.Fairchild A., Harris K., Barnes E., et al. Palliative thoracic radiotherapy for lung cancer. A systematic review. J Clin Oncol, 2008, 26, 4001-11

3.Lutz S., Jones J., Chow E. Role of radiotherapy in palliftive care of the patient with cancer, J Clin Oncol, 2014, 32, 2913-19

4.Hennequin C., Bleichner O., Trédaniel J., et al. Long-term results of endobronchial brachytherapy: A curative treatment? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 67(2):425-30

5.Kelly P., Balter P., Rebueno N., et. al. Stereotactic body radiation therapy for patient with lung cancer previously threated with thoracic radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78(5): 1387-93

6.Trovo M., Minatel E., Durofil E., et al. Stereotactic body radiation therapy for re-irradiation of persistent or recurrent non-smoll cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 88(5):1114-9

7.Unger K., Lominska C., Deecen J. et al. Fractionated stereotactic radiosurgery for reirradiation of head-and-neeck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 77(5):1411-19

8.Vargo J., Wegner R., Heron D. Stereotactic body radiation therapy for locally recurrent previously irradiated nonsquamous cell cancer of the head and neeck. Head Neeck, 2012, 34(8), 1153-61

9.Cvik J., Knybel L., Skacelikova E. et al. Hyperstereotactic reirradiation for recurrent head and neck cancer. Strahlenther Oncol, 2016 192(1) 40-46

10.Wurschmidt F., Petersen C., Wahl A., et al. (18F)fluoroethilcoline-PET/CT imaging for radiation treatment planning of recurrent and primary prostate cancer with dose escalation to PET/CTpositive lymph nodes. Radiat Oncol, 2011, 6(1), 44

11.Decaestecker K., De Meerleer G., Lambert B. Repeated stereotactic body radiotherapy for oligometastatic prostate cancer recurrence. Radiat Oncol, 2014, 9(1), 135

12.Moreno., Albach C., Muelas R. Oligometastases in prostate cancer: restaging stage IV cancer and new radiotherapy option. Radiat Oncol, 2014, 9(1), 258

13.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. М., 2016, 236.

14.Siegel, R. L., Miller, K. D., Jemal, A. Cancer statistics 2015, CA Cancer J Clin, 2015, 65

15.Медведев С.В., Ткачев С.И. Рак поджелудочной железы. Терапевтическая радиология. Национальное руководство / Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М., 2018, 15, 155–159.

16.Chuong, M.D., Springett, G.M., Freilich, J.M., et al. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer is e ective and well tolerated, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 86, 516-522

17.Ткачев С.И., Медведев С.В., Знаткова Я.Р., Романов Д.С. и др. Возможности стереотаксической лучевой терапии при паллиативном лечении больных раком поджелудочной железы // Вопросы онкологии, 2015, 61, 1, 121–124.

18.Globocan 2012: Estimate Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http:// Globocan.iarc.fr/Default. Aspx. Accessed 20 Jul 2017.

19.Tey J., Soon Y., Koh W., at al. Palliative radiotherapy for gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017, Apr 11, 8, 15, 25797-25805 doi: 10.18632/oncotarget.15554.

20.Tey J., Zheng H., Soon Y., at al. Palliative radiotherapy in symptomatic locally advanced gastric cancer: A phase II trial. Cancer Med, 2019 Apr;8(4):1447-1458. doi: 10.1002/cam4.2021. Epub 2019 Feb 20.

44

21.Hashimoto K, Mayahara H, Takashima A, et al. Palliative radiation therapy for hemorrhage of unresectable gastric cancer: a single institute experience. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135, 1117

22.Walker M.T., Kapoor V. Neuroimaging of parenchymal brain metastases. In: Raizer J.J., Abrey L.E., ed. Brain Metastasis. 1st ed. New York: Springer; 2007, 31–32

23.Gavrilovic I.T., Posner J.B. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol, 2005, 75, 5–14

24.Patchell R.A., Tibbs P.A., Regine W.F. et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA, 1998, 280, 1485–1589

25.Andrews D.W., Scott C.B., Sperduto P.W., et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet, 2004, 363,1665–1672

26.Медведев С.В., Ткачев С.И., Москвина Е.А., Михина З.П. и др. Комплексное лечение больных с метастатическим поражением головного мозга при раке молочной железы // Вопросы онкологии, 2015, 61, 6, 965–967.

27.Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol, 2012, 30, 419-425

28.Патютко Ю.И., Поляков А.Н., Сагайдак И.В. Выбор объема резекции печени при метастазах колоректального рака // Анналы хирургической гепатологии, 2012, 3, 8–16.

29.Bayon, L. G., Izquierdo M.A., Sirovich I. Role of Kup er cells in arresting circulating tumor cells and controlling metastatic growth in the liver. Hepatology, 1996, 23, 1224-1231

30.Kan, Z., Ivancev K., Lunderquist A. In vivo microscopy of hepatic metastases: dynamic observation of tumor cell invasion and interaction with Kup er cells. Hepatology, 1995, 21, 487-494

31.Ткачев С.И., Медведев С.В., Романов Д.С. и др. Стереотаксическая радиотерапия при метастатическом поражении печени // Анналы хирургической гепатологии. М., 2012, 17, 50–57.

32.Chow R, Hoskin P, Chan S, Mesci A, Hollenberg D, Lam H, DeAngelis C, Chow E. E cacy of multiple fraction conventional radiation therapy for painful uncomplicated bone metastases: A systematic review. Radiother Oncol. 2017 Mar;122(3):323-331.

33.Takahashi T, Nishimura K, Yamano T, Gika M (2014) Role of Palliative Radiotherapy for Bone Metastasis. J Palliat Care Med 4: 171.

34.Бычкова Н.М., Хмелевский Е.В. Особенности метастатического поражения костей при различных первичных опухолях и их значение для дистанционной лучевой терапии // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016, 5(6):12.

35.Spencer KL, van der Velden JM, Wong E, Seravalli E, Sahgal A, Chow E, Verlaan JJ, Verkooijen HM, van der Linden YM. Systematic Review of the Role of Stereotactic Radiotherapy for Bone Metastases. J Natl Cancer Inst. 2019 Oct 1;111(10):1023-1032.

36.Ma oli I, Florimonte L, Costa D.C et al. New radiopharmaceutical agents for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Q J Nucl Med Mol Imaging 2015; 59:420-38

37.Pacilio M, Ventroni G, Vincentis G et al. Dosimetry of bone metastases in targeted radionuclide therapy with alpha-emitting 223Ra-dichloride. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016 Jan;43(1):21–33

38.Rieber J, Streblow J, Uhlmann L, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for medically inoperable lung metastases—A pooled analysis of the German working group stereotactic radiotherapy. Lung Cancer. 2016; 97:51-58

39.Siva S, Slotman BJ. Stereotactic Ablative Body Radiotherapy for Lung Metastases: Where is the Evidence and What are We Doing With It? Semin Radiat Oncol. 2017; 27(3):229-239

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Радионуклидная терапия

впаллиативном лечении больных

сметастазами в кости

В.В.Крылов, Т.Ю. Кочетова, С.А. Иванов

Для цитирования: Радионуклидная терапия в паллиативном лечении больных с метастазами в кости / В.В. Крылов, Т.Ю. Кочетова, С.А. Иванов // Национальное руководство по паллиативной медицинской помощи в онкологии / Г.Р. Абузарова ; под ред. академика РАН, профессора А.Д. Каприна. — Москва : Молодая гвардия, 2022. — С. 46—61.

ВВЕДЕНИЕ

Метастазы в кости являются одним из наиболее распространенных осложнений течения онкологического заболевания. Их частота при раке молочной или предстательной железы на различных этапах болезни может достигать 85%, при раке щитовидной железы – до 60%, легких – до 65%, почки – до 40%. Костные метастазы нередко оказываются первым, а иногда и единственным проявлением заболевания. Метастатическое поражение скелета характеризуется длительным, усиливающимся по мере прогрессирования болевым синдромом. К ассоциированным с метастатическим поражением скелета осложнениям относятся патологические переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, опухолевое замещение костного мозга опухолью с развитием панцитопении. Для лечения больных с костными метастазами применяются остеомодифицирующие агенты (бисфосфонаты, деносумаб), гормонотерапия, химиотерапия, лучевая терапия, радионуклидная терапия, хирургические методы лечения, симптоматическая терапия. Лечение таких пациентов направлено на улучшение качества жизни, предупреждение ассоциированных со скелетом осложнений и, по возможности, торможение прогрессирования заболевания.

Радионуклидная терапия (РНТ) – метод системной лучевой терапии, основанный на использовании остеотропных лекарственных радиофармпрепаратов (РФЛП), которые избирательно накапливаются в костных очагах с патологически усиленным метаболизмом. Лучевое воздействие реализуется за счет радионуклидов, входящих в состав этих РФЛП. Основное доказанное действие РНТ – стойкое уменьшение болевого синдрома, позволяющее отказаться от анальгетиков или уменьшить их дозировку. Описан и противоопухолевый эффект, выражающийся в снижении метаболической активности метастатических очагов в костях, уменьшении их количества, снижении уровня онкомаркеров и маркеров костной резорбции. Имеются данные об увеличении выживаемости пациентов на фоне РНТ. Лечение обычно хорошо переносится пациентами. Среди побочных действий основным и наиболее значимым является обратимая миелосупрессия. Иногда она может быть тяжелой и длительной, что в таких случаях ограничивает применение этого вида лечения.

К настоящему моменту в мире накоплен обширный опыт применения различных остеотропных РФЛП на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 33P, 186Re, 188Re, 117mSn, 177Lu, 90Y, 131I, 223Ra и др. Продолжаются разработки новых препаратов и схем их применения. В России зарегистрированы и используются 3 РФЛП: два отечественных – самарий оксабифор, 153Sm и стронция хлорид, 89Sr и один импортный – радия хлорид [223Ra] (препарат Ксофиго компании Байер). Выполнены клинические исследования еще двух отечественных препаратов нового поколения на основе генераторного 188Re: 188Re-КОЭДФ и 188Re-Золедроновая кислота.

Современные технологии РНТ направлены на увеличение эффективности и безопасности, индивидуализацию клинических подходов, ориентацию не только на достижение симптоматического эффекта, но и на увеличение выживаемости пациентов.

46

МЕХАНИЗМЫ КОСТНОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ И РАЗВИТИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Метастазирование в кости – сложный процесс взаимодействия опухолевых клеток и организма. Гематогенное распространение циркулирующих опухолевых клеток и имплантация их в костную ткань – начало этого процесса. При попадании в костный матрикс при соответствующем микроокружении опухолевые клетки продуцируют вещества, стимулирующие ремоделирование кости, вследствие чего запускаются остеолитические процессы. При разрушении костного матрикса высвобождаются факторы роста, способствующие, в свою очередь, росту опухолевых клеток. Спектр выделяемых злокачественными клетками факторов паракринной регуляции во многом зависит от морфологического и иммуногистохимического типа опухоли. В одних случаях может преобладать стимуляция остеолизиса, в других – патологического костеобразования. Соответственно, метастатические очаги могут описываться как остеолитические, остеобластические и смешанные. Так, при раке предстательной железы чаще встречаются остеобластические метастазы, что связано с активной выработкой опухолевыми клетками эндотелина-1. При миеломе же наблюдаются остеолитические очаги, что связано не только со стимуляцией остеолизиса опухолевыми клетками, но и с подавлением ими активности остеобластов. Однако это деление условно, поскольку в каждом метастатическом очаге присутствуют как процессы разрушения, так и костеобразования. В ряде случаев у одного и того же пациента можно видеть литические и бластические метастазы одновременно. Характер метастатических очагов может меняться и во времени вследствие естественного течения заболевания или применения различных методов терапии.

Механизмы формирования болевого синдрома в деталях выяснены не до конца. Многое зависит от типа метастазов. При остеолитических процессах физической причиной боли могут быть инфильтрирующий рост в матрицу кости и микропереломы. Остеобластические процессы ведут к растяжению надкостницы, что также является физической причиной. Большое значение имеют и биохимические факторы. Химические процессы с участием брадикинина, простагландинов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей активно участвуют в формировании болевого синдрома.

В лечении больных с множественными метастазами в кости существенное место занимает системная противоопухолевая терапия (гормонотерапия, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия). Гормонотерапия позволяет повысить выживаемость больных при гормоночувствительном раке молочной, предстательной, щитовидной железы и при некоторых других заболеваниях. После появления таксанов в 1990-е годы существенно возросла роль химиотерапии. Применение таргетных препаратов позволило значительно увеличить выживаемость пациентов с наличием определенных мутаций в геноме опухолевых клеток; таргетная терапия стала неотъемлемой частью лечения больных неоперабельным раком легкого, радиойодрефрактерным раком щитовидной железы, раком почки, Her2 позитивным раком молочной железы и др. Применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при ряде тяжелых заболеваний, таких как меланома, метастатический рак мочевого пузыря, метастатический рак почки и др., дает существенное преимущество в общей выживаемости. Остеомодифицирующая терапия стала необходимым компонентом лечения больных с метастазами в кости, увеличивая время до возникновения ассоциированных со скелетом осложнений. Так, применение золедроновой кислоты у больных раком молочной железы вызывает достоверное уменьшение количества таких осложнений с 45 до 19% за период наблюдения в 48 недель.

47

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Ингибитор RANK-лигандов деносумаб позволяет достоверно увеличивать время до возникновения первого костного события на 8,2 месяца (с 19,4 до 27,6 месяца) и снижать риски костного события на 17%. Дистанционная лучевая терапия может уменьшить боль и снизить риск возникновения патологических переломов, неврологических осложнений, но воздействует локально.

При диссеминированном метастатическом поражении требуется воздействие одновременно на множество очагов, в этом случае предпочтительно применение РНТ.

Остеотропные РФЛП, фиксация которых происходит в очагах с патологически усиленным минеральным обменом, не являются опухолеспецифичными. Однако они оказывают непосредственное влияние как на различные биохимические звенья процесса развития метастазов в костной ткани, так и на физические и биохимические факторы, определяющие болевой синдром.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ОСТЕОТРОПНЫХ РФЛП

Все остеотропные РФЛП обладают сродством к костному матриксу в очагах повышенного метаболизма в костной ткани. Ионы 89Sr и 223Ra являются аналогами ионов кальция

иактивно встраиваются в костную ткань в процессе минерализации. Большинство остеотропных РФЛП представляют собой комплекс радионуклида (188Re, 153Sm, 99mTc и др.) с фосфоновыми кислотами, которые, в свою очередь, связываются с гидроксиапатитами и коллагеном типа 1 в очагах повышенного метаболизма. Свойства РФЛП зависят от физических характеристик радионуклида и особенностей носителя – фосфоновой кислоты.

Препараты, содержащие γ-излучающий 99mTc, являются диагностическими. Изображение, получаемое при остеосцинтиграфии с такими препаратами, позволяет визуализировать очаги повышенного метаболизма во всем скелете, а ОФЭКТ-КТ уточнить характер

ианатомические особенности этих очагов. Если у диагностического РФЛП, содержащего 99mTc, и терапевтического, содержащего 188Re или 153Sm, имеется один и тот же транспортный молекул-носитель, то такие пары называют тераностик-парами. Проведение остеосцинтиграфии до РНТ является обязательным, так как именно этот метод может достоверно предсказать распределение терапевтического РФЛП в метастатических очагах.

Самарий оксабифор, 153Sm – терапевтический РФЛП, который обладает схожей с 99mTc-Технефором (технеция оксабифор, 99mTc) кинетикой, так как имеет тот же носитель.

Изотоп самарий-153 является радиоактивным лантанидом с периодом полураспада 46,3 часа, максимальные энергии b-излучения — 0,64, 0,71 и 0,81 MeV (средняя энергия – 0,29 MeV). Средняя длина пробега β-частиц в костной ткани – 1,7 мм, в мягких тканях – 3,1 мм. Гамма-излучение 103 keV хорошо подходит для получения сцинтиграфического изображения, что позволяет осуществлять индивидуальный подбор доз и оценивать эффект терапии в динамике.

Его терапевтическое действие основано на излучении β-частиц. Относительно короткий период полураспада 153Sm в сочетании с «умеренной» энергией β-частиц и «умеренным» их пробегом в тканях обусловливает достаточно быстрое лучевое воздействие и быстрое наступление терапевтического эффекта без выраженной миелотоксичности.

Радионуклид 188Re обладает более мощным β-излучением (средняя энергия — 0,78 МэВ, максимальная — 2,12 МэВ) и большим пробегом частицы (до 10 мм), но меньшим периодом полураспада – 17 часов, что обусловливает, с одной стороны — более сильное, а с другой — ограниченное по времени воздействие как на патологические клетки, так и

48

на критические органы. На стадии клинических исследований находятся два препарата 188Re-КОЭДФ и 188Re золедроновая кислота. Золедроновая кислота отличается от других фосфоновых кислот более активным и стойким включением в патологических очагах и меньшим включением в здоровой костной ткани. За счет этой особенности 188Re золедроновая кислота может безопасно применяться в более высоких дозировках, чем 188ReКОЭДФ. Кроме того, золедроновая кислота обладает собственным терапевтическим действием, поэтому 188Re золедроновую кислоту можно считать первым остеотропным препаратом с взаимно потенцирующим радиометаболическим эффектом.

Радионуклид 89Sr действует за счет β-частиц (0,58 МэВ), практически не обладает γ-излучением, и его распределение в теле человека не удается адекватно оценить с помощью гамма-камеры. За счет того, что период полураспада 89Sr составляет 50,5 суток, приходится использовать относительно низкие разовые активности. Терапевтический эффект наступает медленнее, чем при использовании других РФЛП, а миелотоксичность также может проявляться на более поздних сроках; период восстановления функции костного мозга длительнее и может занимать несколько месяцев, иногда до полугода.

Радия хлорид [223Ra] отличается от других остеотропных РФЛП тем, что его действие основано на действии α-частиц, которые обладают более мощной энергией (до 7,6 МэВ), но очень коротким пробегом (менее 0,1 мм), в результате чего меньше повреждаются здоровые клетки, в том числе клетки костного мозга.

ЦЕЛИ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ МЕТАСТАЗАХ В КОСТИ

РНТ остеотропными РФЛП дает возможность повысить эффективность паллиативного лечения больных с метастазами в кости. С ее помощью достигается стойкое подавление болевого синдрома, снижается потребность в анальгетиках и повышается качество жизни пациентов. Повторно проводимые курсы РНТ, комбинированные и сочетанные схемы применения РФЛП позволяют тормозить прогрессирование костных метастазов и увеличивать выживаемость пациентов.

Показания к радионуклидной терапии при метастазах в кости

1.Множественные метастазы в кости.

2.Болевой синдром, вызванный костными метастазами.

3.Прогрессирование костных метастазов на фоне лечения.

Необходимое условие: позитивные результаты остеосцинтиграфии, то есть повышенное накопление в метастазах диагностических остеотропных препаратов на основе 99mTc. В этом же качестве может быть использована ПЭТ КТ с фторидом натрия, 18F.

Противопоказания к радионуклидной терапии при метастазах в кости

1.Снижение гематологических показателей: уровень тромбоцитов ниже 100×109/л, лейкоцитов ниже 2,5×109/л, гемоглобина ниже 90 г/л.

2.Нарушение функции печени и почек: уровень креатинина более двукратного превышения верхней границы нормы, уровень трансаминаз более двукратного превышения верхней границы нормы.

Необходимо учитывать динамику гематологических показателей.

3.Тяжелое общее состояние (статус по шкале Карновского 50% и ниже).

4.Прогноз продолжительности жизни менее 3 месяцев.

5.Патологический перелом позвоночника с синдромом компрессии спинного мозга.

49

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/