5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Статистический_анализ_медицинских_данных_Применение_пакета_прикладных

Статистический анализ медицинских данных ...

значимости (например, 0,05), п - количество парных срав­

нений. Обычно такой уровень статистической значимости

бывает трудно достичь, если число сравнений больше 10. Дру­

гой способ применения поправки Бонферрони - умнО)ке­ ние вычисленных значений р на п и установление этого про­

изведения в качестве уровня значимости;

· - придание большего значения результатам первичного анализа

данных (оригинальным априорным гипотезам) и меньшего

значения результатам вторичного анализа при интерпрета­

IJИИ результатов.

15.2. Определение интервала нормы (референтного интервала)

для количественного признака

Понятие нормы в медичине всегда было предметом дискус­

сий. В России приняты определенные методики определения rpa-

HИIJ рефере~тных интервалов для лабораторных показателей (на­

пример, [35] ). Однако в современной медичине существуют

разные подходы к определению нормы:

-клинические (диагностическое, терапевтическое определение);

-статистические (гауссово, прочентильное);

-эпидемиологические (по фа~<тору риска, сочиальное).

Наиболее обоснованными в настоящее время считаются те­

рапевтические подходы.

Диагностическое определение нормы. Норма - это

интервал значений количественного признака, которому соот­

ветствуют случаи без заболевания, а значениям вне которого соответствуют случаи заболевания. Это определение нормы

должно базироваться на доказательстве присутствия или от­ сутствия заболевания в интервалах нормы и ненормы соответ­ ственно. Диагностическое определение показывает вероятность

заболевания для каждого значения теста и определяется как

интервал значений признака в здоровой популячии, не пере­ крывающийся с интервалом значений признака в популячии больных.

Терапевтическое определение нормы определяет интер­ вал значений признака, при которых лечение не назначается (из­

за неэффективности или даже опасности) и вне которого лече-

230

Глава 15. Некоторые общие проблемы".

ние полезно. Такое определение, будучи основано на доказатель­ стве эффективности лечения, является клинически gелесообраз­ ным. Оно показывает полезность лечения для каждого конкрет­

ного результата теста. Положительный результат теста изменяет

ведение больного, например, является основанием для назначе­

ния какого-либо препарата, который, как показано в исследова­

ниях, эффективен только при значениях теста выше некоторой пороговой величины.

Давно используются и широко распространены статистиче­ ские подходы к определению нормы. Они соответствуют пони­ манию нормы как наиболее распространенного, частого вариан­

та. Эти подходы следующие:

- Гауссово определение нормы основано на измере­

ниях, предпринятых на здоровой популяgии. В случае если

данные подчиняются закону нормального распределения, ин­

тервал нормы определяется как интервал измерений, вклю­

чающий по два средних квадратических отклонения выше и

ниже среднего значения. Таким образом, интервал включает gентральные 9 5% всех измерений. Однако верхние и нижние 2,5% объектов (не норма) могут не иметь клинических про­

явлений, это просто необычные значения. Большинство лабо­

раторных тестов крови определяют норму именно таким об­

разом. Данное определение строится на предположении, что

результаты тестов нормально распределены, но, к сожалению,

в реальности результаты тестов редко являются нормально рас­

пределенными. Иногда, однако, данные могут быть математи­

чески преобразованы в gелях получения распределения, более приближенного к нормальному. Значения интервала нормы затем преобразовываются обратно в исходные единиgы в gе­ лях клинического использования. Недостатком данного подхо­ да к определению нормы является то, что необычные результа­

ты не обязательно означают заболевание, а нормальные не обя­

зательно означают его отсутствие.

- Проqентильное определение нормы выражает ин­ тервал нормы как интервал значений между установленными

произвольно нижним или верхним проgентилями общего диа­

пазона. Например, интервал, включающий 95% всех нижних

результатов теста, может быть определен как нормальный, и

только 5'31'0 выше могут быть определены как ненорма. В таком

определении также нет клинического смысла, а только стати-

231

Статистический анализ медицинских данных ...

стический. М<_>rут быть использованы и 90-, и 99-проgентиль­

ные интервалы.

Замечание. Часто в клинических исследованиях авторы,

не набирая контрольную zруппу, полагаются в качестве кон­ троля на те границы нормы, которые приняты в том или

ином учреждении. Такой подход чребат существенными сис­

тематическими ошибками. Так, границы нормы могут быть

определены на контингенте людей, не сопоставимых с ис­

следуемыми по Возрасту и полу. Не обсуждая здесь забедомо

более низкое качество неконтролируемою исследования ( ис­ следования без группы контроля) по сравнению с контроли­

руемым, отметим, что для пробедения статистическою ана­

лиза - сравнения изучаемой zруппы с нормой - необходи­

мо знать, как именно рассчитан интервал нормы для тою

или иною лабораторною признака. Ведь он может быть 90-, 95-, 99-процентильньw интервалом либо интервалом, грани­ цы которою определены каким-либо другим способом. В ка­

ждом из этих случаев результаты статистическою сравне­

ния могут оказаться различньwи. Проконсультироваться по

Вопросу о том, каково происхождение границ нормы, следует,

например, у Врача-лаборанта. Иногда можно обнаружить, что

эти "нормы" заложены в программу компьютера, управляю­

щею биохимическим анализатором, в таком случае происхо­ ждение "норм" часто оказывается неизвестным.

Эпидемиологические определения нормы менее полез-

ны для принятия клинических решений, хотя они в настоящее время имеют много сторонников. К эпидемиологическим опре­

делениям нормы относятся следующие.

- Определение нормы по фактору риска. При этом

норма включает интервал значений признака, в котором риск

развития заболевания не повышен и ниже которого риск сни­ жен. Это определение строится на предположении, что измене­ ние фактора риска изменяет действительный риск заболевания.

Например, высокий уровень холестерина не опасен сам по себе, но так как повышенный риск развития ишемической болезни

сердgа ассоgиирован с высоким уровнем холестерина, это делает

повышенный уровень холестерина "ненормальным". Поскольку

обычно зависимость риска развития заболевания от фактора рис­

ка возрастает постепенно, установление "граниgы высокого рис­ ка" абсолютно условно.

232

Глава 15. Некоторые общие проблемы...

-СоIJиальное определение нормы основано на рас­

пространенных представлениях о норме и ненорме. Напри­

мер, желательная масса тела или "правильное" время проре­ зывания зубов у ребенка часто имеют соgиальный смысл, 1:L'-

торый может иметь, но может и не иметь клинического значе­

ния.

На рис. 15.1 проиллюстрированы некоторые подходы к опре­

делению нормы.

о10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150

Концентрация, мг%

Б

m

Q)

со

~

i::

u

о10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150

Концентрация, мг %

Рис. 15.1. Иллюстраqии нескольких определений нормы.

А - статистические (гауссово, проqентильное); Б - клиниче­ ские (диагностическое - интервал до начала распределения зна­ чений теста в популяqии больных, терапевтическое - не связа­

но жестко с самим распределением, а связано с результатами

других исследований по эффективности вмешательств) [35).

233

Статистический анализ медицинских данных ...

15.3. Определение необходимых

объемов выборок при планировании

исследования. Статистическая мощность (чувствительность) исследования

Определение объемов выборок необходимо при планирова­

нии контролируемых исследований, т.е. исследований, в которых

сопоставляются группы (выборки) независимых наблюдений. Это

могут быть клинические испытания, одномоментные исследова­ ния. Для некоторых типов исследований требуются более слож-

-ные вычисления, чем приведенные ниже. В этих случаях мы ре­

комендуем обращаться к статистику.

Основной смысл определения объема выборок заключается в

том, чтобы иметь в результате исследования высокую вероятность выявления реальных различий между выборками как статистиче­

ски значимых, т.е. обеспечить необходимую статистическую мощ­

ность (чувствительность) исследования.

При этом необходимо помнить о различиях между стати­ стической и клинической значимостью различий между вы­

борками (подробно см. раздел 5.4). Например, можно зара­

нее поставить следующую задачу при испытании нового мето­

да лечения: для того чтобы изучаемый метод лечения был при­

нят в клинической практике (т.е. быть клинически значимым),

он должен превосходить старый метод по исходам, например

на 30°!о.

Подчеркнем: в проgедуре определения объемов выборок пред­

полагается, что заранее известно, по какому признаку мы наде­

емся обнаружить различия между выборками. Статистическая мощность (чувствительность) иссле­

дования - это вероятность того, что при проверке какой-либо

статистической гипотезы (например, о равенстве средних, дис­ персий, коэффиgиентов корреляgии, долей и т.д.) исследование с данными объемами выборок выявит как статистически значи­

мое реально существующее различие между выборками. Иными

словами, статистическая мощность (чувствительность) - это ве­

роятность правильного отклонения нулевой гипотезы в случае,

когда на самом деле верна альтернативная гипотеза.

Статистическая мощность исследования равна 1-{3, где /3 -

вероятность ошибки второго рода ( т.е. вероятность ошибочного

234

Глава 15. Некоторые общие проблемы".

принятия нулевой гипотезы об отсутствии различий между груп­

пами), допускаемая в исследовании. Если /3 принимается равной

0,2 (20°1о), то в этом случае статистическая мощность исследова-

ния равна 1-0,2=0,8 (80°1о). .

Чем больше статистическая мощность исследования, тем боль­

ше уверенность в том, что имеющиеся в реальности различия

между выборками выявлены в ходе исследования. Однако для обеспечения большой статистической мощности исследования требуются очень большие выборки.

Для нахождения необходимого общего объема двух выборок

используется сложная формула, однако можно та~оке использо­

вать номограмму (рис. 15.2), входными параметрами для кото­

рой являются следующие:

1 ) необходимая исследователю статистическая мощность иссле­

дования; ее значение обычно устанавливается на уровне 80-

90°1о (0,8-0,9);

2)уровень статистической значимости различий между выбор­

ками, например 0,05 или 0,01;

3)стандартизованное различие ( standaгdized difference) ис­

следуемого статистического параметра в сравниваемых груп­

пах.

Минимальное стандартизованное различие между выборка­

ми вычисляется разными способами для данных разных типов (о

типах данных см. подробнее в главе 2).

Для количественных данных минимальное стандартизо­

ванное различие определяется как отношение d/s, где d - абсо­

лютное значение минимального среднего различия ме>J.<ДУ груп­

пами, имеющего клиническую значимость, s - известное априо­

ри, из ранее проводившихся исследований СКО изучаемого при­

знака у данной категории паgиентов.

Если априорная оgенка СКО невозможна, то его значение

рассчитывают в ходе начального этапа исследования по уже полу­

ченным наблюдениям. СУIIJествуют и другие способы, но они более

сложные, и при необходимости их использовать рекомендуется обращаться к статистику.

Для динамических исследований (исследований одних и тех

же объектов в разные моменты времени) расчет стандартизован­

ного различия производится по формуле 2d/s. В данном случае s

- это СКО средней разности признака.

235

236

Глава 15. Некоторые общие проблемы...

J=; + Pz (! _ J=; + Р2 )

2 2

где Р1 и Р2 - относительные частоты (доли) желательных исхо­ дов соответственно в 1-й и 2-й группах.

Полученная по номограмме величина объема выборки должна бьrrь разделена на 2, если планируется изучать две равные по объему группы. Если же соотношение объемов групп аrлично ar 1, то общий

о6ъем групп N1 следует рассчитывать по следующей формуле [26] :

N1=N(1+k)2/4k, где N - полученный по номограмме об­ щий объем выборок, k - необходимое соотношение объемов групп п/п2•

Объемы же выборок будут определяться соответственно фор-

мулами:

п1=N/(1+k) п2=kN/(1+k)

Замеч.ан:ие 1. Ее.ли необходимо бычш:.лить ста11шстичеСIС)lЮ

.мощность захоюшtЗtиеюся ш:с.л.едобания, можн.о боспользобаться

этw.ш ЖЕ формулами и номограммой дм решенµя обратной задачи. При этом бходны.ми пара.м.етрами будут тшнiЭартизо­ баююе раз.личие, уробень зн.ач.имотш и обьемы выборок.

Замечание 2. Бесплатные программы для. вычисления статистической мощности исследобания можно получить

на следующих страницах Интернета:

http:/ / тетЬеrs.аоl.сот/johпp71 / javasta2.7Jtтl

Ьttp://www.тp1-pwrc.usgs.gov/powcase/ powliпks.html

Можно также боспользобаться программами на интер-

актибных страницах Интернета:

Ьttp://www.тatЬ.yorku.ca/SCS/Deтos/power Ьttp:// ebook.stat.иcla.edи/calcиlators/ powercalc

Замечание 3. В настоящее бремя считается, что если (J

ходе планируемою исследобания небозможно обеспечить сбор

необходимою числа наблюдений, то такое исследобание долж­ но быть запрещено по этическим соображениям. Это преж­ де бсею касается испытаний лекарстбенных средств. Дu

преодоления проблемы набора большого числа наблюдений

организуются мноюцентробые исследобания, 6 которых уча­

стбуют несколько учреждений, иногда из разных zосударст(J.

237

Статистический анализ медицинских данных ...

15.4. Анализ времени до наступления

исхода

Задача: оgенить вероятность наступления исхода (например, возникновения реgидива, наступления выздоровления, смерти) в

разные периоды заболевания в зависимости от примененного

метода лечения.

Пример: оgенить вероятность выживания при комбинирован­ ном и хирургическом методах лечения рака молочной железы.

Решение: применение методов анализа времени до наступ­ ления исхода (анализ выживаемости).

Особые подходы к решению такой задачи анализа данных связаны с особенностями самих данных в исследованиях такого рода. Исследуемые исходы наступают в исследуемой когорте боль­ ных на протяжении длительного периода времени, обычно зна­ чительно превышающего возможные сроки исследования. В свя­ зи с этим дождаться, пока исследуемый исход наступит у всех

больных (например, все больные умрут), обычно не представля­

ется возможным. Поэтому к моменту окончания исследования имеются три типа наблюдений:

1) наблюдения, в которых изучаемый исход наступил, - за­

вершенные, полные (так называемые неqензурированные)

наблюдения. При этом интервал времени между включением боль­

ного в исследование и наступлением исхода известен;

2) наблюдения, в которых изучаемый исход не наступил на

момент окончания исследования - незавершенные, непол­

ные (так называемые qензурированные) наблюдения. При

этом интервал времени между включением больного в исследова­

ние и изучаемым исходом неизвестен;

3) наблюдения, о которых не известно, наступил изучаемый

исход или нет, т.е. выбывшие из исследования по причинам, не связанным с изучаемым исходом (в том числе по причине смер­ ти от других причин, например несчастного случая), - таюке называются неполными (qензурированными) наблюдения­

ми. Интервал времени между включением больного в исследова­

ние и изучаемым исходом та~оке неизвестен, зато известен ин­

тервал времени между включением и выбыванием участника из

исследования.

Как отмечалось уже выше, исследования такого рода могут

быть проведены корректно только на синхронизированной ко-

238

Глава 15. Некоторые общие проблемы".

горте - выборке больных, каждый из которых включен в иссле­

дование в строго определенный момент своего заболевания. Та­

кими моментами могут быть появление симптомов, постановка

диагноза, госпитализаgия, начало лечения, окончание послеопе­

раqионного периода и др. Важно лишь, чтобы для всех больных изучаемой когорты это был один и тот же критерий момента включения. Именно время от момента включения ( относитель­

ное время) и подлежит анализу. За.частую больные включаются в

исследование на протяжении нескольких лет. Исследования, в

которые участники включаются на разных этапах заболевания, могут быть несопоставимы вследствие смещения, вызванного,

например, тем, что паqиенты, у которых заболевание выявлено на более раннем этапе, обычно характеризуются большим чис­

лом лет дожития не в связи с лучшим методом лечения, а только

потому, что имеющееся у них заболевание раньше диагностиро­ вано, и соответственно раньше было начато лечение. В разделе

3.1.6 описаны особенности подготовки данных к анализу такого

рода.

Основными требованиями для обеспечения корректности

анализа времени до наступления исхода являются следующие:

выборка случайна (случайно выбирается из популяqии) или

по крайней мере репрезентативна по отношению к популя­

qии;

наблюдения независимы;

в период исследования не происходило изменений в диагно­

стике, лечении или проqедура.х наблюдения, т.е. критерии

включения не изменялись;

вероятность наступления изучаемого исхода не изменялась в

течение исследования для всех исследуемых больных;

-случаи смерти, выбывания из исследования и включения боль­ ных происходили равномерно на всем периоде наблюдений.

Задачами анализа данных в таких случаях могут являться сле­

дующие:

1. Анализ вероятности наступления изучаемого исхода в опре­

деленный период времени (выживания; см. раздел 15.4.1).

2.Исследование влияния одного фактора на время до наступле­

ния изучаемого исхода (см. раздел 15.4.2).

3.Исследование влияния нескольких факторов на время до на­

ступления изучаемого исхода (см. раздел 15.4.3).

239