Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Статистический_анализ_данных_в_медицинских_исследованиях_в_2_ч_Красько

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

24.03.2024

Размер:

5.96 Mб

Скачать

☆

1 / 281 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Статистический анализ данных в медицинских исследованиях

Рецензенты:

М.С.Абрамович, канд. физ-мат. наук, доцент, зав. НИЛ статистического анализа и моделирования НИИ прикладных проблем информатики Белгосуниверситета.

Н.Н. Савва, кандидат медицинских наук, доцент, доцент 1-ой кафедры детских болезней Минского государственного медицинского университета главный внештатный специалист по паллиативной помощи детям Минздрава РБ.

	Содержание
Статистический анализ данных................................................................................................................		1
Содержание .........................................................................................................................................................		2
Часть 1	......................................................................................................................................................................	6
Введение................................................................................................................................................................		6
1. Общий ..................подход к построению исследования в доказательной медицине		8
2. Основные ........................................................................................типы дизайна исследований		9
2.1. ...........................................................................................................	Когортное исследование	10
2.2. .............................................................................................	Исследование случай - контроль	12
2.3. ...............................................................................................	Одномоментное исследование	13

2.4.Экспериментальные или рандомизированные клинические исследования 15

2.5. Общие замечания по дизайну исследований..................................................................	16
2.6. Понятие исхода и риска..............................................................................................................	19
2.7. Подход к анализу рисков при бинарных исходах.........................................................	19
2.7.1. Относительный риск в естественной выборке.....................................................	19
2.7.2. Отношение шансов для целевых выборок ..............................................................	20
2.7.3. Взаимосвязь между относительным риском и отношением шансов........	21

2.8.Подходы к анализу рисков при множественных исходах и нескольких

	уровнях фактора .........................................................................................................................................			21
Основные аспекты..........................................................................................................................................				22
3. Переменные исследования и типы данных.............................................................................				23
	3.1.	Переменные исследования.......................................................................................................		23
	3.2. Типы данных в исследованиях...............................................................................................			23
Основные аспекты..........................................................................................................................................				26
4.	Гипотеза исследования ......................................................................................................................			27
	4.1. Ошибки I и II рода при проверке гипотез.........................................................................			27
	4.2.	Понятие уровня значимости ...................................................................................................		27
	4.3. Этапы проверки статистических гипотез ........................................................................			28
	4.4. Мощность исследования и расчет объемов выборок.................................................			29
	4.5. Понятие надежности и валидности исследования......................................................			34
Основные аспекты..........................................................................................................................................				37
5.	Сбор данных .............................................................................................................................................			38
Основные аспекты..........................................................................................................................................				40
6.	Основные виды распределений.....................................................................................................			41
	6.1.	Непрерывные распределения.................................................................................................		41
	6.2.	Дискретные распределения.....................................................................................................		44
Основные аспекты..........................................................................................................................................				46
7.	Предварительный анализ данных ...............................................................................................			47
	7.1. Основные характеристики данных в предварительном анализе........................			47
	7.1.1.		Количественные переменные........................................................................................	47
	7.1.2. Номинальные и категориальные переменные.....................................................			49
	7.1.3.		Характеристика времен наблюдения ........................................................................	49
	7.1.4. Точечные оценки и доверительные интервалы ..................................................			50
	7.1.5. Представление данных в исследованиях.................................................................			55
	7.2.	Графическое представление данных ..................................................................................		56
	7.2.1.		Количественные данные ..................................................................................................	56
	7.2.2.		Качественные данные........................................................................................................	60
	7.3.	Описание переменной исследования..................................................................................		60
	7.4. Выбор переменной, связанной с исходом.........................................................................			63
Основные аспекты..........................................................................................................................................				63
				2

8.Унивариантный анализ: сравнение с пороговым значением,


доверительные интервалы........................................................................................................................			64
Основные аспекты..........................................................................................................................................			70
9. Унивариантный анализ пар.............................................................................................................			72
9.1.	Биноминальная переменная ...................................................................................................		72
9.2.	Мультиноминальная переменная ........................................................................................		75
9.3.	Количественная переменная ..................................................................................................		78
9.4. Схемы унивариантного анализа пар...................................................................................			80
Основные аспекты..........................................................................................................................................			81
10. Бивариантный анализ: взаимосвязь двух переменных ................................................			82
10.1.	Диаграмма рассеяния..............................................................................................................		82
10.2.	Меры ассоциации ......................................................................................................................		83
10.2.1.		Коэффициент корреляции Пирсона .......................................................................	83
10.2.2.		Коэффициент ранговой корреляции Спирмена...............................................	85
10.2.3.		Коэффициент ранговой корреляции τ (Тау) Кендалла ...............................	85
10.2.4.		Коэффициенты сопряженности................................................................................	86
10.2.5.		Коэффициент τ Гудмана-Краскела ........................................................................	87
10.2.6.		Тест Фишера-Фримана-Халтона...............................................................................	88
10.2.7.		Коэффициент детерминации.....................................................................................	88
10.2.8.		Непараметрическая однофакторная ANOVA......................................................	88
10.2.9.		Точечно-бисериальная корреляция и сравнение двух групп...................	88
10.2.10.		Точный тест Фишера......................................................................................................	89
10.3. Таблица мер ассоциации и взаимосвязи.......................................................................			89
Основные аспекты..........................................................................................................................................			91
11. Бивариантый анализ: биноминальная и биноминальная переменные...............			92

11.1.1.Чувствительность и специфичность тестов,

прогностическая ценность...............................................................................................................		92
11.1.2.	Оценка мер риска при изучении фактора риска и исхода ..........................	94
11.1.3.	Оценка эффективности лечения ..............................................................................	98

11.1.4.Обнаружение различий в пропорциях двух групп на основе

доверительных интервалов.............................................................................................................	99
11.1.5. Тесты таблиц 2 2 .........................................................................................................	102
Основные аспекты........................................................................................................................................	104
12. Бивариантый анализ: биноминальная и количественная переменные.............	105
Тест Стьюдента для независимых выборок ...................................................................................	108
12.1. Анализ двух групп: Характеристическая кривая
(receiver operating characteristic(ROC) curve) .............................................................................	109
12.2. Анализ двух групп: расстояние между группами...................................................	113
Основные аспекты........................................................................................................................................	113

13.Бивариантный анализ: биноминальная и мультиноминальная

переменные (таблицы 2 c ) ...................................................................................................................	115
Основные аспекты........................................................................................................................................	118

14.Бивариантый анализ: мультиноминальная и мультиноминальная

переменные (таблицы r c )....................................................................................................................	119
Основные аспекты........................................................................................................................................	125

15.Бивариантый анализ: мультиноминальная и количественная

переменные – анализ нескольких групп ..........................................................................................		127
15.1. Однофакторная ANOVA (Однофакторный дисперсионный анализ)............		127
15.2.	Непараметрическая ANOVA ...............................................................................................	129
15.3.	Общие замечания ....................................................................................................................	129
Основные аспекты........................................................................................................................................		130
		3


Часть 2.................................................................................................................................................................				131
16.	Линейная регрессия .......................................................................................................................			131
16.1.		Простая линейная регрессионная модель.................................................................		131
	16.1.1.		Корреляция vs регрессия............................................................................................	136
16.2.		Линейная регрессия с бинарным предиктором......................................................		136
16.3.		Линейная регрессия с мультиноминальным предиктором .............................		137
16.4.		Линейная регрессионная модель с несколькими предикторами..................		138
16.5.		Понятие конфаундера, ковариационный анализ...................................................		139
16.6.		Взаимодействие предикторов в линейной модели ..............................................		141
16.7.		F-критерий в линейной регрессии.................................................................................		145
16.8.		Анализ остатков.......................................................................................................................		146
	16.8.1.		Предположение линейности модели...................................................................	146
	16.8.2.		Предположение независимости остатков.........................................................	147
	16.8.3.		Предположение о гомоскедастичности..............................................................	147
	16.8.4. Предположение о нормальности распределения ошибки .......................			148
	16.8.5. Диагностика выбросов и аномальных наблюдений в регрессии .........			149
16.9.		Преобразование переменных ...........................................................................................		152
16.10.		Примеры построения линейной регрессии...............................................................		155
Основные аспекты........................................................................................................................................				173
17.	Логистическая регрессия.............................................................................................................			174
17.1.		Логистическая регрессия с бинарным предиктором...........................................		175
17.2.		Логистическая регрессия с мультиноминальным предиктором ..................		176
17.3.		Пример построения логистической регрессии .......................................................		176
17.4.		Логистическая регрессия с количественным предиктором ............................		178
17.5.		Интерпретация параметра β0 в логистической регрессии..............................		178
17.6.		Взаимодействие предикторов в логистической регрессии..............................		179
17.7.		Стратифицированный анализ серии таблиц 2 х 2.................................................		180
17.8.		Пример анализа взаимодействия с помощью таблиц 2 x 2...............................		182
17.9.		Проверка предположений модели логистической регрессии.........................		186
	17.9.1. Тестирование гипотез логистической регрессии .........................................			186
	17.9.2.		Диагностика логистической регрессии..............................................................	188

17.9.3.Предположения о линейности количественных переменных

в логистической регрессии ............................................................................................................		189
17.9.4. Пример анализа линейности количественной переменной ...................		189
17.10.	Вычислительные проблемы..............................................................................................	191
17.11.	Замечания по использованию логистической регрессии..................................	192
Основные аспекты........................................................................................................................................		193
18. Анализ выживаемости ..................................................................................................................		194
18.1.	Понятие цензурированных данных, событий и времен наблюдения.........	194
18.2.	Функция выживаемости......................................................................................................	196
18.3.	Сравнение групп по выживаемости ..............................................................................	199
18.4.	Понятие функции риска ......................................................................................................	200
18.5.	Регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса ................................	202
18.6.	Регрессия Кокса с бинарным предиктором...............................................................	203
18.7.	Регрессия Кокса с количественным предиктором ................................................	203
18.8.	Взаимодействие предикторов в модели Кокса .......................................................	204
18.9.	Проверка предположений модели регрессии Кокса ............................................	204
18.10.	Оценка значимости и согласованности модели
пропорциональных рисков Кокса ...................................................................................................		206
18.11.	Замечания по использованию регрессии Кокса......................................................	207
		4

18.12. Основные типы выживаемости при исследовании онкологических
заболеваний................................................................................................................................................	208
Основные аспекты........................................................................................................................................	209

19.Выбор предикторов для модели и рекомендации по построению

регрессионных моделей............................................................................................................................		210
20. Использование результатов моделирования для прогноза .....................................		212
Основные аспекты........................................................................................................................................		213
21. ANOVA с повторяющимися измерениями...........................................................................		214
21.1. Контроль ошибки первого рода при множественных сравнениях...............		220
Основные аспекты........................................................................................................................................		221
22. Лабораторные эксперименты...................................................................................................		223
22.1.	Базовые схемы дизайна .......................................................................................................	223
22.2.	Описание данных ....................................................................................................................	224
22.3.	Статистические критерии..................................................................................................	225
22.4.	Расчет размера выборки......................................................................................................	226
Основные аспекты........................................................................................................................................		227
23. Уровень значимости и доверительные интервалы: практический подход .....		228
Основные аспекты........................................................................................................................................		236
Заключение ....................................................................................................................................................		237
Рекомендуемая литература.................................................................................................................		238
Приложение R. Почему R? .....................................................................................................................		243
Приложение R-1...........................................................................................................................................		245
Приложение R-2...........................................................................................................................................		246
Приложение R-3...........................................................................................................................................		248
Приложение R-4...........................................................................................................................................		249
Приложение R-5...........................................................................................................................................		250
Приложение R-6...........................................................................................................................................		251
Приложение R-7...........................................................................................................................................		252
Приложение R-8...........................................................................................................................................		253
Приложение R-9...........................................................................................................................................		254
Приложение R-10........................................................................................................................................		256
Приложение R-11........................................................................................................................................		265
Приложение R-12........................................................................................................................................		268
Приложение R-13........................................................................................................................................		270
Приложение. Уровни доказательности в исследованиях................................................		276

Часть 1

Введение

Книг по статистическому анализу данных много, не просто много, а очень много. И, тем не менее, каждый раз с каждым исследователем мы начинали все заново. Почему так можно и так нельзя анализировать, какой критерий лучше выбрать, какие характеристики данных указать в статье, какие выводы допустимы, а какие нет. Данное пособие – не книга по теории статистики. Скорее, она о том, как пройти статистический анализ в исследовании от начала до конца, зачем считать ту или иную статистику, зачем выполнять те или иные действия над данными, что означает та или иная характеристика ваших данных именно в привязке к медикобиологическим исследованиям. Современные компьютерные статистические пакеты очень мощны и разнообразны. Посчитать можно многое. Вопрос – зачем? 95% ваших исследований укладывается в те понятия и характеристики, которые приведены в этой книге. За более сложными моделями данных и расчетами – обратитесь к статистикам-специалистам.

Мы же с вами пройдем схематично весь путь вашего исследования. Некоторые расчеты характеристик ваших данных будут приведены, некоторые достаточно сложны, чтобы приводить их в этом пособии, большинство вам знакомы, и рассчитываются во многих статистических пакетах, которыми вы пользуетесь. Остается вопрос – как интерпретировать полученные расчеты, как выстроить систему доказательств, что означает та или иная характеристика в системе ваших доказательств.

Я надеюсь, что это пособие поможет понять, что и как надо делать, чтобы доказать правомерность ваших выводов на основе данных вашего исследования. Правильное проведенное и снабженное статистическими доказательствами исследование даст цельный взгляд на поднятую в исследовании проблему.

Ремарка: Мы считаем, не для того, чтобы посчитать, мы считаем, для того, чтобы понять.

Впособии все термины, имеющие отношение к статистическому анализу данных приводятся на русском и английском языках. Это может помочь при чтении статей в международных журналах, чтобы понять, как проводился статистический анализ медико-биологических данных. Более того, существует много англоязычных книг, посвященных прикладным аспектам анализа клинических и эпидемиологических данных в доказательной медицине. Правильно понятая терминология позволит вам сосредоточиться на сути медицинской проблемы, системе доказательств, а не на поиске и переводе статистических терминов.

Вразделе 1 кратко изложен системный подход к построению исследования, связанного с доказательной медициной.

Вразделе 2 дана краткая характеристика типовых дизайнов исследований. Раздел 3 знакомит с типами данных в исследовании.

Раздел 4 знакомит с основами проверки статистических гипотез.

Вразделе 5 представлены общие рекомендации по сбору данных в исследовании.

Раздел 6 кратко знакомит с хорошо изученными в статистическом анализе и часто встречающимися в медицинских исследованиях видами распределений случайных величин.

Раздел 7 знакомит с основными характеристиками выборочных распределений и их визуализацией.

Раздел 8 объясняет принципы построения доверительных интервалов и их интерпретацию.

В разделе 9 представлены основы анализа парных измерений.

Раздел 10 посвящен мерам ассоциации и взаимосвязи двух переменных исследования.

Вразделе 11 представлен анализ и интерпретация таблиц 2 2.

Вразделе 12 описан анализ двух групп с использованием количественных

данных.

Вразделах 13 и 14 даны подходы к анализу таблиц сопряженности 2 c и

r c .

Вразделе 15 кратко даны основы дисперсионного анализа.

Раздел 16 описывает линейные регрессионные модели, подходы к их построению, анализу и интерпретации в случае количественной зависимой переменной.

Раздел 17 описывает линейные регрессионные модели (логистическая регрессия), подходы к их построению, анализу и интерпретации в случае бинарной зависимой переменной.

В разделе 18 даны основы анализа выживаемости, линейная регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса, ее построение, анализ и интерпретация.

Раздел 19 посвящен общим принципам построения регрессионных моделей в исследованиях.

Раздел 20 знакомит с изучением построенных моделей для прогноза.

Вразделе 21 даны основы анализа повторяющихся измерений применительно к медицинским данным.

Вразделе 22 представлены методы, часто используемые в радомизированных контролируемых лабораторных экспериментах.

Раздел 23 содержит заключительные аспекты по интерпретации результатов исследования и краткий взгляд на клиническую важность полученных статистических результатов.

1.Общий подход к построению исследования в доказательной медицине

Как и в любой другой науке, исследования в медицине опираются на общую методологию, общий подход. В настоящее время существует несколько основных прикладных типов исследований в медицине. Это когортные исследования, исследования случай-контроль, одномоментные исследования и рандомизированные клинические испытания.

Для любых этих исследований есть несколько стадий:

1.Разработка дизайна исследования.

2.Сбор данных, предварительный обзор данных, оценка факторов и исхода.

3.Анализ данных.

4.Интерпретация результатов анализа.

5.Экстраполяция на популяцию.

На стадии дизайна (первый шаг) исследователю необходимо сформулировать, какой параметр пациента будет исходом, характеризовать результат; как и какие данные о пациенте и факторах воздействия на организм пациента будут собраны; понять и сформулировать гипотезу исследования; определить популяцию, критерии включения и исключения пациентов в исследование; выбрать тип исследования, метод распределения пациентов в группы; определить размер выборки, указать ошибки I и II рода.

Второй шаг – сбор данных, измерение степени выраженности факторов и классификация исходов наблюдений (наступление заболевания, некоторого состояния или результатов лечения). Тут же проводится предварительный анализ, могут быть выявлены выбросы или ошибки в данных.

Анализ данных – третий шаг, оценка параметров распределения эмпирических данных исследования, проверка предположений, лежащих в основе выбранных методов статистического анализа, непосредственно проведение статистического анализа, определение статистической значимости результатов исследования.

Выводы и заключения, касающиеся исследуемой выборки (выборка может состоять из нескольких групп) – это четвертый шаг. На этом шаге выявляются причинно-следственные связи, эффекты воздействий факторов и пр.

Экстраполяция – заключительный шаг исследований. Выводы, сделанные на предыдущем шаге могут распространяться на группы и популяции, которые похожи на исследуемые. Также могут делаться выводы о популяциях, которые отличаются от тех, которые включены в исследования, определятся группы повышенного риска и т.п.

Доказательная медицина – это раздел науки, который собирает факты для доказательств или опровержений некоторых медико-биологических суждений. Только правильное соблюдение всех шагов в исследовании может привести к нужному результату. Неправильный дизайн порождает неправильный сбор информации. Неправильный сбор порождает неправильную обработку и т.д. Важны все шаги. Тогда доказательства выстроятся в четкую линию и будут убедительны.

2. Основные типы дизайна исследований

Прежде, чем перейти к рассмотрению особенностей различных дизайнов исследований, рассмотрим базовые понятия эпидемиологии и доказательной медицины, которые позже будут определять дизайн исследования, возможные методы анализа данных, интерпретацию результатов и возможную экстраполяцию.

Исследования в медицине проводятся ради конечной цели либо снижения риска заболевания, либо снижения риска (вероятности) неблагоприятного исхода при заболевании. Также есть исследования, связанные со снижением стоимости лечения, в этом случае речь идет о не увеличении рисков и неблагоприятных исходов при снижении стоимости лечения. Согласно (Флетчер (1998)):

Фактор риска – это особенность организма или внешнее воздействие, приводящее к увеличению риска возникновения заболевания или иному неблагоприятному исходу.

Под исходом понимается состояние пациента (параметра пациента), зафиксированное в процессе исследований. Основные исходы – это смерть, заболевание, дискомфорт, инвалидизация, неудовлетворенность. Исходом также может быть такое событие как выздоровление, когда речь идет о сравнении методов лечения.

Прогностический фактор (предиктор) – идентифицирует группы пациентов с одинаковым заболеванием, но различным прогнозом исхода. Такие факторы могут быть благоприятными и неблагоприятными.

Таким образом, понятие риска включает в себя такое событие как заболевание, в то время как прогностический фактор, как понятие, используется для пациентов с определенным заболеванием (состоянием). Факторы риска и прогностические факторы могут не совпадать, некоторые влияют как на риск заболевания, так и на его прогноз, причем влиять могут по-разному.

Установление связи между фактором и исходом – важнейший аспект медицинских исследований.

При построении дизайна исследований в эпидемиологии единицей наблюдения является, исследуемый (пациент). В зависимости от того, будут ли наблюдения над исследуемыми пассивны, когда испытатель не вмешивается в распределение исследуемых на определенные группы, или принимает участие в их распределении на группы, наблюдения делятся на пассивные (обсервационные) и активные (рандомизированные). Обсервационные наблюдения разделяются на три базовых типа неэкспериментального (обсервационного) исследования: когортное (проспективное) исследование, исследование случай-контроль и одномоментное исследование (Рис. 2–1).

Для всех типов дизайнов основной целью в исследовании является установление связи между предполагаемыми факторами риска (прогностическими факторами) и событиями (заболевание, смерть и т.п.). Вопрос о причинноследственной связи является более сложным, и в таком дизайне как одномоментное исследование он очень спорен, поскольку фиксация определенного состояния и уровня некоторого фактора не позволяет судить о том, явился ли фактор причиной некоторого состояния исследуемого, или состояние вызвало определенный уровень фактора у исследуемых, а восстановление воздействия фактора по памяти исследуемых склонно к ошибкам. После краткого описания основных обсервационных дизайнов исследования в медицине приведена таблица сравнительных характеристик этих исследований (Табл. 2–1).

		Наблюдения

	Пассивные		Активные


Обсервационные наблюдения		Рандомизированные исследования

Исследования случай-	Когортные
контроль	исследования	Одномоментные исследования

Проспективные	Исследования базы
когортные	данных
исследования

Рис. 2–1. Основные типы дизайна исследований

2.1.Когортное исследование

Вкогортном исследовании (cohort study) когорта – это группа лиц, объединенных общим признаком и наблюдаемых в течение определенного периода времени, чтобы проследить, что с ними произойдет в дальнейшем.

Это исследование также называют продольным (longitudinal) или исследованием возникновения заболеваний (событий). Имеется в виду, что группа сформирована в настоящее время и будет прослежена в будущем для оценки возникновения некоторого исхода. Также исследование когорты может проводиться по архивным документам. В этом случае это историческое когортное исследование

(database study/historical cohort study/nonconcurrent cohort study), однако оно не перестает быть проспективным по сути: выбирается когорта и прослеживается, что произошло с исследуемыми в дальнейшем по архивным документам.

Основной целью когортного исследования является изучение возникновения исхода (состояния, заболевания). Когорта может набираться не в один момент времени, например, изучение развития сопутствующего заболевания при сахарном диабете – когорта может формироваться из тех, кому диагностирован сахарный диабет в течение 2005–2008 гг. и далее вестись наблюдения, что с ними произойдет в дальнейшем (наступит сопутствующее заболевание или нет) например, в течение 10 лет. Календарно точки наблюдения будут разнесены, но относительно когорты исследуемых – время будет одно и то же: год спустя начала основного заболевания, два года и т.д.

Выборки в таких исследованиях носят также название естественных

(Naturalictic sample).

На рисунке 2–2 приведена простейшая схема когортного исследования для такого события (исхода) как заболевание.

1 / 281 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение

#
24.03.2024419.03 Кб2СТАНДАРТЫ_СКОРОЙ_МЕДИЦИНСКОЙ_ПОМОЩИ_2007.pdf
#
24.03.20248.74 Mб1Старение_цивилизации_Молостов_В_Д.pdf
#
24.03.20243.26 Mб1Статистика_в_кардиологии_15_лет_спустя_Леонов_В_П_.pdf
#
24.03.20248.42 Mб1Статистические_методы_в_научных_медицинских_исследованиях_Сепетлиев.pdf
#
24.03.202420.23 Mб1Статистические_показатели_заболеваемости_сотрудников_федеральной.pdf
#
24.03.20245.96 Mб2Статистический_анализ_данных_в_медицинских_исследованиях_в_2_ч_Красько.pdf
#
24.03.202422.12 Mб1Статистический_анализ_медицинских_данных,_О_Ю_Реброва.pdf
#
24.03.202415.15 Mб6Статистический_анализ_медицинских_данных_Применение_пакета_прикладных.pdf
#
24.03.20242.02 Mб1Стратегия_в_области_репродуктивного_здоровья_ВОЗ.pdf
#
24.03.2024971.51 Кб1Стратегия_ВОЗ_в_области_народной_медицины_2002_2005_гг_ВОЗ.pdf
#
24.03.202451.55 Mб6Схема_терапия_Практическое_руководство_Джеффри_Янг_2020_meduniver.pdf