5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Статистический_анализ_данных_в_медицинских_исследованиях_в_2_ч_Красько

Основные аспекты

Если связи нет, то чуда не произойдет. Если, к примеру, у вас нет значимого коэффициента корреляции между двумя переменными, то и простая линейная регрессия не найдет зависимости между ними. Если точный тест Фишера не выявил значимой связи признаков, то и отношение шансов также будет незначимо. Поэтому такой быстрый анализ с помощью вышеописанных мер ассоциации, сопряженности может уберечь вас от лишних и бесполезных дальнейших шагов в попытке доказать то, что на ваших данных доказать невозможно.

Если тест показал, что уровень значимости связи p 0,2, то возможно, что в

мультивариантном анализе при учете вмешивающихся переменных (конфаундеров) уровень значимости будет меньше. Влияние конфаундеров и способы учета этого влияния будут рассмотрены в разделе 16.1

Также необходимо обращать внимание на диаграмму рассеяния. Возможно, связь нелинейна, и позже понадобится преобразование переменных.

1 Никто не мешает проверить поведение переменной а мультвариантном анализе и при бóльших зачениях р. Но начните с тех, которые себя как-то проявили в бивариантном анализе.

91

11. Бивариантый анализ: биноминальная и биноминальная переменные

Одна из распространенных задач медико-биологических исследований – выявить факторы, влияющие на бинарный исход. Биноминальная зависимая переменная предполагает, что исход описывается двумя состояниями, и вся выборка данных делится на две группы согласно исходу. Как правило, общая задача формулируется следующим образом – определить параметры независимой переменной, ассоциированной с группами различного исхода. Это не означает, что дизайн исследования только “случай-контроль”. Дизайн может быть любым.

Другая медико-биологическая задача – сравнить описания двух групп, например, контрольной и экспериментальной, или мужчин и женщин в исследовании и т.п. В данном случае биноминальная переменная не является исходом, а скорее предпосылкой для различий в данных, однако для статистического анализа используются те же методы.

Статистическая задача – сравнить две независимые группы.

В этом разделе будет рассмотрен более подробный анализ двух биноминальных переменных. Если исходно эти переменные представлялись, как два столбца данных исследования, заполненных нулями и единицами, то необходимо перейти к таблицам 2 2. В каждой ячейке таблицы содержится количество наблюдений, соответствующих 4 состояниям, которые порождаются двумя биноминальными переменными. Из четырех чисел этой таблицы можно получить много различной информации. Таблица в общем виде выглядит следующим образом

(табл.11–1):

Трактовка обозначений A, B, C, D зависит от конкретной ситуации анализа. Основные медико-биологические задачи:

–определение чувствительности и специфичности диагностического или прогностического теста;

–оценка мер риска при изучении факторов риска;

–оценка эффективности лечения.

11.1.1. Чувствительность и специфичность тестов, прогностическая ценность

Состояние, например, заболевание, может диагностироваться некоторым фактором (переменной) пациента, ассоциируемый с данным состоянием (исходом). Исследователь может определить такие параметры, как чувствительность и специфичность исследуемого фактора. В таблице 11–2 приведены четыре состояния результата диагностического теста. Таблица 11–3 содержит расчетные характеристики таблиц 2 2 при определении чувствительности и специфичности.

92

где z – значение -квантиля нормального распределения, γ 1 α2 для двустороннего интервала, т.е. для α 0,05 γ 0,975.

Специфичность (specificity) – определяется, как способность корректно идентифицировать пациентов, которые не имеют специфического заболевания или

состояния (исхода):

Sp D C D ;

Нижняя граница 1 α доверительного интервала:

верхняя граница 1 доверительного интервала:

Чувствительность показывает степень, с которой отрицательные результаты исследования позволяют отвергнуть то или иное заболевание. Специфичность же показывает, насколько можно доверять диагнозу того или иного заболевания, установленному на основе данного показателя. Высокая чувствительность и низкая специфичность означают, что следует придавать больше значения отрицательным результатам (отсутствию заболевания). При низкой чувствительности и высокой специфичности, ценны положительные результаты (распознавание заболевания).

Прогностическая ценность зависит не только от чувствительности и специфичности, но и определяется распространенностью заболевания (истинного состояния) в исследуемой популяции.

Если распространенность заболевания в популяции низкая, то и

прогностическая ценность положительного результата (positive prediction value, PPV) стремится к нулю. И, наоборот, если распространенность заболевания в популяции высокая, то прогностическая ценность отрицательного результата

(negative prediction value, NPV) стремится к нулю.

Интерпретация оценки прогностической ценности положительного результата (PPV): вероятность наличия заболевания среди тех, кто имеет положительный результат теста.

Интерпретация оценки прогностической ценности отрицательного результата (NPV): вероятность отсутствия заболевания среди тех, кто имеет отрицательный результат теста.

Чувствительность и специфичность используются в ROC-анализе (см. раздел 12). При мультивариантном анализе (использовании логистической регрессии, см. раздел 17) и построении модели прогноза в качестве фактора может использоваться комбинация переменных. Для таких моделей тоже может быть рассчитана чувствительность, специфичность, PPV, NPV и другие характеристики.

11.1.2. Оценка мер риска при изучении фактора риска и исхода

При оценке рисков исследователя интересуют в первую очередь неблагоприятные исходы: смерть, ухудшение самочувствия, инвалидизация, осложнения и т.п.

94

Факторы, которые увеличивают возникновение, распространение, заболеваемость или смертность называются факторами риска.

Фактор изначально может быть не бинарной переменной, однако часто существует граница (уровень) до которой фактор считается безопасным (например, вес пациента – избыточный или нет). Тогда такую переменную кодируют как бинарную (нет/ да, т.е. ниже критичного уровня и выше критичного уровня).

Исходом также может быть изначально не бинарная переменная. Исход может оцениваться некоторой количественной переменной (например, давление), но опять же можно задать границу, которая является безопасным уровнем.

Переход от количественной шкалы к бинарной – это распространенный прием, которым часто пользуются, когда количественная переменная не имеет закона нормального распределения, или не было возможности фиксировать точные значения этой переменной, а также во многих других случаях. Это не значит, что им нужно пользоваться всегда, должно быть некоторое обоснование, потому что, так называемое понижение шкалы снижает информативность, которую в себе несет количественная переменная. Но, тем не менее, и этот подход помогает определить некоторые характеристики исследования.

Как видно, факторы и исходы являются разными по медицинскому описанию, однако их анализ проводится одними и теми же методами – анализ таблиц 2 2.

Для расчета мер риска используются оценки, которые приведены в таблице ниже. В табл.11–4 приведены международные обозначения, которые часто встречаются в медицинской литературе:

Таблица 11–4. Расчетные характеристики для бинарного фактора риска

*– используется для естественной выборки

**– используется для целевой выборки

95

Относительный риск RR рассчитывается только для естественной выборки. Целевую выборку характеризуют через отношение шансов OR .

Все характеристики определяют размер соответсвующего эффекта, исхоля из данных может быть расчитана точечная и интервальная оценки соответствующего эффекта ( характеристики).

Если речь идет о состоянии, которое является неблагоприятным (заболевание, инвалидность, смерть и т.п.), и воздействие фактора – может быть некоторым лечением, которое снижает относительный риск. В этом случае речь идет о снижении абсолютного риска, относительного риска.

Если речь идет о неблагоприятном факторе, который вероятно увеличивает неблагоприятный исход, то речь идет о повышении абсолютного риска, относительного риска.

NNT – число нуждающихся в лечении, мера для оценки эффективности лечения, сколько пациентов нужно лечить, чтобы предотвратить один плохой исход по сравнению с контрольным лечением. Чем выше NNT, тем менее эффективно лечение.

NNH – число индивидуумов, которых нужно подвергнуть воздействию фактора риска, чтобы ровно у одного случился плохой исход. Чем меньше NNH, тем опаснее фактор риска.

NNT обычно относится к терапевтическому эффекту, NNH – определяет эффект от фактора риска.

Доверительные интервалы для отношения шансов и относительного риска определяются через логарифмы среднеквадратичных отклонений.

Среднеквадратичное отклонение логарифма относительного риска:

Доверительный интервал для относительного риска:

Нижняя граница 1 α доверительного интервала для относительного риска

RRL exp ln RR zγ s ln RR

Верхняя граница 1 доверительного интервала для относительного риска RRU exp ln RR zγ s ln RR , где zγ – значение -квантиля нормального

Если доверительный интервал для относительного риска содержит значения как больше, так и меньше 1, то нет убедительных доказательств того, что относительный риск возрастает или убывает. Если доверительный интервал расположен правее единицы (нижняя граница больше единицы), то на уровне значимости α принимается гипотеза о том, что риск наступления некоторого состояния возрастает при наличии фактора. Если доверительный интервал расположен левее единицы (верхняя граница меньше единицы), то на уровне значимости α принимается гипотеза о том, что риск наступления некоторого состояния снижается при наличии фактора.

Среднеквадратичное отклонение логарифма отношения шансов:

s ln OR EE1 CE1 EN1 CN1

Доверительный интервал для отношения шансов:

96

Нижняя граница 1 α доверительного интервала для отношения шансов

ORL exp ln OR zγ s ln OR ;

Верхняя граница 1 доверительного интервала для отношения шансов

ORU exp ln OR zγ s ln OR ,

где zγ – значение γ -квантиля нормального распределения, γ 1 α2 для двустороннего интервала, т.е. для α 0,05 γ 0,975.

Пример

Ниже в табл.11–5 приведены 2 примера расчета в случае возрастания и снижения риска.

Таблица 11–5. Пример расчетов характеристик для бинарного фактора риска

97

Как видно, для расчетов используются одни и те же формулы, одна и та же математика, однако интерпретация полученных характеристик может быть разной

взависимости от цели исследования.

ВПриложении R-6 содержатся исходные данные двух примеров и R-скрипты для расчетов пропорций, отношения шансов, относительных рисков и их доверительных интервалов.

11.1.3.Оценка эффективности лечения

Самый распространенный тип анализа для оценки эффективности лечения – также таблицы 2 х 2. Рассмотрим таблицы 2 х 2, когда они описывают эффект от лечения в различных группах. Чаще всего такой анализ встречается в рандомизированных клинических испытаниях.

Для биноминального распределения распространенная запись двухвходовой таблицы в принятых обозначениях представлен в таблице 11–6.

Таблица 11–6. Представление результатов лечения для бинарной переменной

Нулевая гипотеза формулируется как H0 : 1 2 . Альтернативная гипотеза либо как HA : 1 2 , либо HA : 1 2 , либо H A : 1 2 .

Отношение шансов группы 1 по отношению к группе 2 OR EE CN .

CE EN

Отношение шансов группы 2 по отношению к группе 1 OR CE EN .

EE CN

Разность в пропорциях: δ π1 – π2 .

Отношение пропорций π1 .

π2

Основные направления статистического исследования таких таблиц – это равенство исходов, различия частоты исходов в группах, как по разности, так и по отношению, доверительные интервалы для пропорций и отношения шансов. В рандомизированных клинических испытаниях оценка относительного риска не производится.

Доверительный интервал для разности в пропорциях (δ π1 –π2 ) рассчитывается приближенно1:

1 Представленная формула не единственная для расчета доверительных интервалов в пропоциях. Существуют и другие.

98

Разность в пропорциях и соответствующий доверительный интервал определяют размер эффекта в результате лечения.

11.1.4. Обнаружение различий в пропорциях двух групп на основе доверительных интервалов

Существует достаточно много исследований, в которых основная статистическая задача – сравнить две пропорции EER и CER (в исследуемой и контрольной группе). Самый распространенный пример – это клинические испытания новых методов лечения, новых препаратов и т.д. (дизайн исследования – клинические испытания).

Есть несколько основных типов сравнений в таких исследованиях1: Исследования превосходства (Superiority Trials).

Исследования эквивалентности ( Equivalence Trials).

Исследования полноценности/приемлемости ( Non-inferiority Trials).

Дизайн этих исследований может быть не только двухвыборочный, он может быть достаточно сложным. Однако тут рассмотрим базовые подходы к статистическому оцениванию двух пропорций по доверительным интервалам.

Предположим, у нас есть две оценки пропорций на основе исследования – для контрольной группы и для исследуемой. Разность (difference) между ними – также случайная величина. Оценить ее можно, используя точечные оценки и доверительный интервал. Обычно нулевая гипотеза, которая выдвигается в исследовании, гласит о том, что две случайные величины равны, то есть разность между ними равна нулю (как вариант – их отношение равно единице). На рис.11–1 приведено иллюстративное соответствие расположения интервальной оценки ( 1 α доверительный интервал) разности и уровня значимости критерия

гипотезы об отсутствии разницы между двумя пропорциями (разность равна нулю). Доверительный интервал всегда будет положителен, если полученный уровень значимости меньше заданного α , т.е. гипотеза о равенстве (то есть об отсутствии разницы) отвергается. 1 α доверительный интервал будет равен нулю снизу, если

уровень значимости нулевой гипотезы о равенстве двух пропорций равен α . Доверительный интервал будет содержать отрицательные значения, если гипотеза о равенстве двух пропорций не может быть опровергнута.

1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11560553

99

p <

p =

p >

Рис.11–1. Возможное расположение доверительных интервалов при сравнении двух групп

В исследованиях превосходства для доказательства значимой разности в результатах доверительный интервал должен быть положительным (Рис. 11–2).

Превосходство имеет место

Превосходство отсутствует

Превосходство отсутствует

Рис.11–2. Возможное расположение доверительных интервалов для исследований превосходства

Для исследований вводится понятие предельного значения (клинически допустимого запаса) δ0 0. Расположение доверительных интервалов будет

следующее (Рис. 11–3): для опровержения нулевой гипотезы интервал должен находится правее значения ( δ0 ).

100