5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Статистический_анализ_данных_в_медицинских_исследованиях_в_2_ч_Красько

При выявлении фактора, влияющего на исход в различных группах, влияние других факторов должно быть представлено в равной мере во всех изучаемых группах.

2.2.Исследование случай-контроль

Висследованиях случай-контроль (case-control study) сравнивается распространенность предполагаемого фактора риска в экспериментальной и контрольной группах. Если заболевание является редким, исследование случайконтроль может помочь в определении различий в группах, связанных с исследуемыми факторами. Однако, в исследовании случай-контроль невозможно определить частоту возникновения исхода (заболевания), поскольку группы подбираются искусственно для выявления факторов, связанных с исходом. Этот тип исследования более склонен к смещениям (систематическим ошибкам, bias), и более подходит к исследованию редких заболеваний.

Целью исследований случай-контроль является выявление уровня факторов, включенных в исследование, которые ассоциируются с исходом. Основной вопрос исследований – это установление степени ассоциации между риском исхода и факторами, включенными в исследование, степени, с которой данные факторы могут быть рассмотрены как причины исхода.

В отличие от когортных исследований, в которых исследуется соотношение подверженных и неподверженных предполагаемому фактору риска по отношению к исходу (например, заболеванию), исследование случай-контроль обычно сравнивает пациентов с исходами (группа “случай”) и без исходов (группа “контроль”) по отношению к уровню воздействия предполагаемого фактора риска.

Ремарка: Исследование случай-контроль – это исследование разницы в проявлении факторов между двумя (или более) группами, одна из которых является контрольной (базовой, группой не имеющих интересующего исследователя заболевания). Не может отражать соотношение страдающих/не страдающих от изучаемого заболевания в популяции, однако может отобразить разницу в уровнях изучаемого фактора для пациентов страдающих/не страдающих от изучаемого заболевания при правильном проектировании дизайна этого исследования.

Выборки в таких исследованиях носят название целевых (Purposive sample).

Разновидностью дизайна исследования случай-контроль является парный дизайн “matched pairs”, когда к каждому исследуемому с заболеванием ставится в соответствие исследуемый без выявленного заболевания. Пары могут составляться по полу, возрасту и другим факторам, не относящимся к исследованию, которые максимально похожи у пары.

Основные моменты, на которые обращают внимание при исследовании случай-контроль (Флетчер (1998)):

–Производилось ли включение в исследование пациентов в начале заболевания, поскольку факторы риска могут быть связаны как с началом, так и с длительностью заболевания.

–Одинаковы ли основная и контрольная группа по всем факторам, кроме изучаемого; для обоснованной оценки относительного риска необходима сопоставимость сравниваемых групп.

–Одинаковы ли методы воздействия в основной и контрольной группах, не существует ли систематической ошибки.

12

Начало

исследований

Популяция (больные и небольные)

Выборка

Исследование, фиксирование исследуемого фактора (есть или нет)

Возможно обращение к архивным данным (в прошлое для определения воздействия исследуемого фактора)

Окончательные

наблюдения

Заболело, фактор есть (A) Заболело, фактора нет (В) Не заболело, фактор есть (С) Не заболело, фактора нет (D)

Окончание исследований, Анализ данных

Рис. 2–3. Схема исследования случай-контроль

2.3.Одномоментное исследование

Одномоментное исследование (cross-sectional or prevalence study) – вариант описательного исследования, проводимого в определенный момент времени с целью оценки распространенности заболевания или исхода, изучения течения заболевания и т.д. Как следует из сущности такого исследования, изучается распространенность заболевания, а не случаи возникновения.

Одномоментное исследование также носит название исследования распространенности, отвечая на вопрос – что происходит прямо сейчас (хотя формально исследование может продолжаться некоторое время). Выборка в таком исследовании будет естественная.

13

В рандомизированных клинических исследованиях групп может быть несколько. Однако, как правило, их две: опытная и контрольная. Контрольная группа может получать традиционное лечение, плацебо и т.п., экспериментальная получает некоторое экспериментальное лечение.

Основные моменты, на которые обращают внимание при рандомизированных клинических испытаниях (Флетчер (1998)):

–Соблюдение всех требований к когортным исследованиям, поскольку клинические испытания – разновидность когортных исследований.

–Случайным ли образом разделены испытуемые на опытную и контрольную группы, поскольку это единственный надежный способ избежать систематических ошибок.

–Насколько “слепым” было исследование, то есть, знали ли испытуемые, персонал и исследователь, к какой группе принадлежит каждый испытуемый. Полностью слепое исследование позволяет избежать смещения оценок.

–Были ли равными все остальные условия, медицинские вмешательства, кроме изучаемого.

–Анализ данных зависит от того, получали ли все испытуемые предписанное лечение (воздействие) или данные оцениваются по факту полученного воздействия. Во втором случае такое исследование превращается в когортное исследование.

2.5.Общие замечания по дизайну исследований

Когортное исследование подразумевает, что соотношение исходов (например, доли страдающих от изучаемого заболевания и здоровых) в когорте отражает действительное соотношение исходов в исследуемой популяции. Может быть обоснована причинно-следственная связь при наличии биологических доказательств.

Исследование “случай-контроль” может искажать действительное соотношение исходов в популяции, и непригодно для оценки вероятности наступления исхода (события). Однако оно может быть использовано для установления уровней фактора риска, влияющих на исход. Может быть обоснована причинно-следственная связь при наличии биологических доказательств.

Одномоментное исследование также подразумевает, что соотношение исходов (например, доли страдающих от изучаемого заболевания и здоровых) в выборке отражает действительное соотношение исходов в исследуемой популяции. Невозможно установить причинно-следственную связь (фактор вызвал исход или исход (заболевание) повлекло изменение уровня фактора). Одномоментное исследование как срез состояния определенной популяции может быть использован при проведении когортных исследований в промежуточных точках контроля.

Рандомизированные клинические испытания не отвечают на вопрос о соотношении исходов в популяции, однако могут ответить на вопрос об эффективности лечения для исследуемой популяции. Надо иметь в виду, что критерии включения и исключения из исследования будут влиять на экстраполяцию результатов клинических испытаний на всю популяцию со сходным заболеванием.

Таким образом, распределение пациентов на группы в когортном исследовании определяется по факту наступления/ненаступления исхода в процессе исследования. Распределение пациентов в группы в исследовании “случайконтроль” проходит в начале исследования. Распределение пациентов на группы в одномоментном исследовании происходит одновременно с наблюдением пациента.

16

Процедуры распределения на группы в рандомизированных клинических испытаниях происходят строго регламентировано (“слепое”, “двойное слепое” и др. распределения).

Необходимо упомянуть, что любой тип дизайна сопровождается так называемыми случайными и систематическими ошибками – смещениями (bias) от истинных значений в силу некоторых особенностей исследования.

Основными источниками такого рода смещений в медицинских исследованиях являются:

Ограниченность размеров выборки – исследователь не знает эффекта от фактора (или вмешательства) во всей популяции.

Назначение лечения в зависимости от степени тяжести и особенностей пациента с учетом прогноза.

Выявление определенного исхода (эффекта от лечения) в группе может быть суъективным, если отсутсвуют строгие стандарты.

Положительные результаты публикуются чаще, чем исследования, которые не показали значимых результатов.

Влияние ожидаемого исхода на особенности исследования.

Особенности измерительных приборов и методик и др.

Обработка данных исследований может снизить некоторые виды ошибок, в большей степени их минимизирует дизайн рандомизированных клинических испытаний.

Примеры исследований:

1.В 2011 г. в одной из клиник начато исследование: изучается воздействие препаратов, снижающих риск возникновения осложнения после определенного оперативного вмешательства в течение 30 дней. Лекарственные препараты, которые могут снизить риск возникновения осложнения, назначались врачом, исходя из состояния пациента. Прослежена группа пациентов, которая проходила оперативное лечение в 2010 году. Исходами являются: осложнение наступило/осложнение не наступило.

Данное исследование будет когортным историческим исследованием, поскольку пациенты не были рандомизированы, состояние определялось по записям в истории болезни пациентов.

2.Изучается фактор прогноза (уровень начального лейкоцитоза в периферической крови при постановке диагноза) у пациентов, взятых на лечение в 2010 году с диагнозом лимфобластный лейкоз. Группа будет получать одинаковое лечение и прослеживаться на протяжении 5 лет. Исходы (прогностические): пациент жив/пациент умер.

Данное исследование будет когортным проспективным исследованием, поскольку в начале исследования фактор прогноза известен, исход будет устанавливаться в процессе исследования.

3.В 2011 году начато исследование по заболеванию раком молочной железы среди женщин продуктивного возраста по уровню некоторого гормона. Изучены истории болезней женщин, которые находились на учете в женской консультации в 2010г. Выявлены все случаи диагноза рака молочной железы, возникшие в 2010 (группа случаев). Группа контроля формировалась из женщин продуктивного возраста, которые обращались в женскую

17

консультацию в 2010 году и которым выполнялся анализ на гормоны, однако рака молочной железы у них не выявлено. После формирования групп по истории болезни находился анализ, определяющий уровень исследуемого гормона для всех выбранных случаев и контрольной группы.

Данное исследование будет исследованием случай-контроль, поскольку уже установлен исход у исследуемой группы, значения фактора риска будет устанавливаться для обеих групп после включения в исследование.

4.В ноябре 2010г. проводилось исследование среди студенток: фиксировался уровень давления (систолического и диастолического) и продолжительность кровотечений при месячных.

Данное исследование будет одномоментным, установить, что давление вызывает изменения в длительности или длительность вызывает изменения в давлении, в данном исследовании не представляется возможным, однако возможна взаимосвязь между давлением и длительностью кровотечений у молодых девушек.

Кроме обсервационных наблюдений и активных (экспериментальных) исследований существует промежуточная группа так называемых квазиэкспериментальных исследований. Они имеют черты экспериментального исследования, но отличаются по ключевому моменту рандомизации. Хотя может показаться, что группы отличаются только уровнем некоторого фактора (например, традиционное и экспериментальное лечение), но эти группы не образуются путем рандомизации по этому фактору.

Один из классических примеров – изучение снижения смертности от аварий после введения законов об обязательном использовании ремней безопасности. На первый взгляд, оценить эффект от введения законов можно, сравнив уровни смертности и инвалидизации в результате аварий на дорогах и после введения законов. Однако, для полной оценки необходимо учесть и другие изменения, которые произошли после введения законов. Например, были ли изменения в скоростных режимах на дорогах?

Отсутствие рандомизации, а также неспособность контролировать уровень воздействия изучаемого фактора и других связанных с исследованием факторов, делают такой вид исследования менее желательным для установления причинноследственной связи между фактором риска и исхода. Но тем не менее, такие исследования возникают во врачебной практике. Типичный пример – это исследования, которые планируются не заранее, а исходя из опыта врачаклинициста. Например, врач-психолог несколько лет ведет прием пациентов с повышенной тревожностью. Лечение дается по стандартной методике. Исходом является состояние пациента спустя год после начала лечения. Накопив практический опыт, врач понимает, что методику можно улучшить. Следующие несколько лет пациенты (новые) проходят лечение по измененной методике, также фиксируется их состояние спустя год после начала лечения.

Фактический материал, накопленный по двум группам (стандартного и экспериментального лечения) должен послужить доказательством, что измененная методика дает лучшие результаты лечения.

Такой тип исследования хотелось бы назвать клиническими испытаниями (нерандомизированными), однако, клинические испытания – это разновидность когортных исследований, поэтому наиболее точное определение таких исследований – это завершенные когортные исследования. Лечение по разным методикам будет рассматриваться как фактор, влияющий на исход заболевания.

18

Исследование будет квазиэкспериментальным, и после учета всех вмешивающихся в исследование факторов, можно будет оценить эффект от изучаемого фактора – измененной методики лечения.

2.6.Понятие исхода и риска

Типичные вопросы, на которые отвечает исследование – как исход связан факторами, какие уровни фактора благоприятны или неблагоприятны для исхода, как соотносятся факторы между собой в исследовании, как предсказать исход, основываясь на имеющихся данных. Фактором может выступать как некоторый биологический параметр пациентов, так и внешнее воздействие (лечение, природные условия проживания и пр.)

Под исходом понимается состояние пациента (параметра пациента), зафиксированное в процессе исследований. На рисунках по типам исследования представлен бинарный исход, однако исходы бывают и множественными, а также выраженными одним или несколькими количественными параметрами.

Примеры бинарных исходов – заболевание наступило/заболевание не наступило, выздоровление наступило/выздоровление не наступило, осложнение наступило/осложнение не наступило.

Пример множественного исхода: реакция на воздействие (лечение): угнетенное состояние/небольшой дискомфорт/удовлетворительное самочувствие.

Пример количественного исхода: уровень диастолического давления, уровень глюкозы в крови и пр. Также оценку исхода можно получить, сравнивая некоторый уровень показателя до и после лечения в процентном или относительном повышении/понижении показателя.

Для понимания терминов относительного риска и отношения шансов, а также подхода к их расчету проще начать с бинарных исходов.

Исследование наступления таких исходов связано с оценкой относительного риска или отношения шансов и базируется на двухвходовых таблицах (Табл.2–2) .

Таблица 2–2. Представление отношения фактора риска и заболевания таблицей 2 х 2.

2.7.Подход к анализу рисков при бинарных исходах

2.7.1. Относительный риск в естественной выборке

Естественная выборка в когортном исследовании отражает состояние всей популяции, поэтому можно рассчитать относительный риск (relative risk) в выборке и экстраполировать выводы на всю популяцию.

Абсолютный риск возникновения исхода (заболевания, смерти и др.) среди носителей фактора риска (абсолютный риск группы, находящейся под воздействием

фактора) AR yes A AC .

19

Абсолютный риск возникновения исхода (заболевания) среди неносителей фактора риска (абсолютный риск группы, не находящейся под воздействием

фактора) ARno B B D .

Относительный риск RR A A C

B B D

Пример

В Табл. 2–3 представлены условные данные когортного исследования.

Для курящих частота возникновения рака легких в семь раз выше, чем для некурящих.

2.7.2. Отношение шансов для целевых выборок

Целевая выборка не отражает истинное состояние популяции страдающих от изучаемого заболевания и здоровых. Поскольку в исследовании случай-контроль, рандомизированных клинических испытаниях невозможно определить отношение рисков и частоту возникновения событий, предлагается оценивать относительный риск через отношение шансов (Odds Ratio).

Понятие шанса (odds) – это альтернативный путь выражения вероятности наступления исхода в группе. Если вероятность исхода в некоторой группе равна π ,

то шансы Odds 1ππ , т.е. вся группа принимается за некоторое целое, тогда

наступление исхода (события) в данной группе равно π , ненаступление исхода (события) равно 1 π . Шансы в группе = (вероятность наступления исхода)/(вероятность ненаступления исхода).

Шансы измеряются в шкале отношений 0, . Значения меньше единицы говорят о том, что вероятность наступления исхода менее 0,5 (исход маловероятен);

20