Однако, по нашему многолетнему опыту, в результате и в процессе проводимого лечения развивается адаптация пациента к создавшимся условиям жизни и собственному состоянию, которая обеспечивается, прежде всего, уменьшением интенсивности болевого синдрома, усилиями близких родственников, медицинского персонала, направленными на создание психологического комфорта, насколько он возможен в каждой конкретной ситуации.
Патологические переломы сопровождают метастатический процесс в костях приблизительно у 9% пациентов, четверть из них приходится на переломы длинных трубчатых костей. При поражении кортикального слоя больше чем на половину, вероятность переломов возникает до 75%.
В клинической практике применяются понятия трех основных типов костных разрушений (Lodwick, 1964, 1965):
географический тип, при котором определяются большие одиночные литические очаги более 1 см в диаметре с четкими контурами;
деструктивный тип («съеденный молью») - множественные литические очаги, размером 2 - 5 мм, которые могут сливаться и образовывать большие зоны поражения с нечеткими контурами;
проникающий тип, характеризующийся множественными литическими очагами 1мм в кортикальном слое костей, делающие их хрупкими без
заметной деструкции на рентгенограмме.
Синдром сдавления спинного мозга развивается либо за счет прямой опухолевой инвазии после разрушения позвонков, либо через невральные отверстия, и в 98% случаев сопровождается болевым синдромом. В клинической картине может преобладать мышечная слабость конечностей, потеря чувствительности, нарушение функций тазовых органов, сексуальные нарушения.
Клиническая картина гиперкальциемии включает слабость, атаксию, анорексию, тошноту, рвоту, запоры, гипотонию, полиурию, изменения электрокардиограммы.
При неадекватном лечении может развиваться почечная недостаточность, приводящая к смерти.
Вдиагностике костных метастазов на современном уровне применяются как традиционные рентгенологические методы, так и новые высокоточные наукоемкие технологии - компьтерная томография, ядерно - магнитно - резонанная томография, ультрозвуковая томография, остеосцинтиграфия, позитронно - эмисионная томография, использование опухолеассоциированных антигенов, биохимических маркеров.
Внастоящее время специалисты, занимающиеся проблемой лечения болевого синдрома, располагают целым рядом современных методов лечения:
фармокотерапия периферическими и центральными анальгетиками, адьювантными лекарственными средствами, использование контролируемой пациентом анальгезии;
регионарные методы (проводниковые блокады нервных стволов и сплетений, эпидуральная, субарахноидальная, сакральная анестезия, хроническая эпидуральная электростимуляция);
инвазивные методы денервации (алкоголизация, химическая денервация периферических и центральных нервных структур, радиочастотный нейролизис);
40
хирургические методы (хордотомия, ризотомия, микрохирургические методы);
лучевая терапия;
электростимуляция, методы иглотерапии.
Подходы к проведению лучевой терапии определяются характером костной боли и степенью ее распространения. При локальном характере костной боли в нашей клинике использовались следующие методики:
5 фракций по 5 Гр через 24 часа (СОД 25 Гр, ВДФ 67 ЕД);
5 фракций по 4 Гр через 24 часа до очаговой дозы 20 Гр (ВДФ 48 ЕД)
2 фракции по 6 или 8 Гр ВДФ-48 ЕД и 40 ЕД соответственно через 48 часов.
15-20 фракций в режиме динамического либо традиционного фракционирования до СОД 30-50 Гр (ВДФ-50-88 ЕД).
Наш собственный клинический опыт, обзор литературных данных
свидетельствует о высокой эффективности локальной лучевой терапии. У 85% больных получен ответ на проведение лучевой терапии, у 35-40 % удается добиться стойкого противоболевого эффекта. По данным многих зарубежных и отечественных источников продолжительные курсы лучевой терапии по эффективности и стойкости этого эффекта имеют преимущества перед короткими курсами, особенно это касается больных с благоприятным прогнозом.
Однако, в реальных условиях физического и психологического дискомфорта для больных этого профиля, занятости радиологических коек пациентами, получающими лучевое лечение по радикальным программам, в условиях жестких нагрузок на гамма-терапевтические аппараты, большинство радиационных онкологов отдали предпочтение коротким курсам.
Короткие курсы паллиативной лучевой терапии применяются в широкой практике с середины 60-х годов, когда специалистами института Гюстава Русси (Франция) был разработан и обоснован с радиобиологических позиций концентрированный метод паллиативной лучевой терапии.
Достоинства концентрированных методик облучения были оценены практически сразу большинством специалистов, занимающихся лечением онкологических больных.
Анальгезирующий эффект у большинства больных (72%) при всех режимах облучения и независимо от локализации первичной опухоли проявлялся либо в процессе облучения, либо в первые 2 недели после его окончания. Крайним сроком его проявления можно считать один месяц. Благоприятным прогностическим признаком мы считали раннее наступление эффекта.
Оценивая эффективность различных режимов фракционирования, нами была отмечена эффективность облучения в режиме по 5 Гр 5 фракций СОД 25 Гр - до 90%; режима 5 фракций по 4 Гр СОД 20 Гр - до 70%. «Жесткие» режимы облучения 6 Гр 2 фракции до СОД 12 Гр или 8 Гр 2 фракции до СОД 16 Гр дают анальгезирующий эффект у 94% больных, используется при поражении позвоночника ниже уровня L4 и крестца. У 43% больных наблюдался рецидив болевого синдрома через 6-8 месяцев, что требовало дополнительного лучевого воздействия в традиционном режиме. Динамический режим фракционирования был эффективен у 64-85% пациентов применялся у сохранных, зачастую трудоспособных, больных.
При лечении патологических переломов локальная лучевая терапия является методом выбора и приводит к уменьшению боли, консолидации перелома.
41
Проведению облучения предшествовала предварительная фиксация конечности, без которой репарация костной тканей весьма проблематична.
Попытка лечения распространенной костной боли была предпринята еще в 1907 году, когда впервые Dessauer провел тотальное облучение тела (TBI), описанное, как рентгеновская ванна.
Успешные результаты использования TBI для лечения злокачественных лимфом были описаны 1923 году Chaoul and Lang, в 1942 году - Medinger and Craver. С 1976 года на основе радиобиологических исследований и установления факта, что защита от ионизирующего излучения 10% костного мозга может привести к восстановлению кроветворения, была разработана концепция половинного облучения тела (НBI) (Fitzpatrick and Rider, 1976), которая получила успешное развитие в публикациях последующих лет и является основой современной методик субтотального облучения.
Облучение половины тела является высокоэффективным методом лечения множественно-костных метастазов, но имеет недостатки, связанные с высокой токсичностью, сложностью лечения таких осложнений, как пневмониты, лейкопении.
Основным показанием к НBI мы считаем наличие генерализованного опухолевого процесса с расположением очагов либо ниже диафрагмы, либо выше уровня крыльев подвздошной кости. К противопоказаниям к субтотальному облучению мы относим общее тяжелое состояние пациента, кровохарканье, лейкопению ниже 3,0х109. С большой осторожностью мы подходим к вопросам НBI у пациентов, которым ранее проводилось более 2 курсов полихимиотерапии, курсы лучевой терапии с вовлечением в объем облучения костей таза, у пациентов получавших ранее субтотальное облучение, имевших в процессе лечения какие-либо осложнения, лейкопению.
Расчет очаговой дозы производился на середину тела пациента. Облучение производилось с двух противолежащих полей ежедневно. Разовая доза составляла 1,6-1,8 Гр СОД 18-20 Гр; при превышении этого предела отмечалось усиление гематологических реакций при аналогичных результатах лечения.
Субтотальное облучение (СТО) в нашей клинике проводится в двух вариантах, верхнего СТО, когда в облучаемый объем включалось туловище выше крыльев подвздошной кости и череп, при этом кости таза являются резервом кроветворения.
Нижнее СТО подразумевает облучение туловища пациента ниже диафрагмы с сохранением в качестве резерва кроветворения грудины, ребер, костей черепа и позвоночника.
Эффективность субтотального облучения, по нашему клиническому опыту, не зависела от локализации первичного очага и определялась распространенностью процесса и исходным состоянием больного. Критериями оценки эффективности лучевой терапии служили два параметра - объективный (длительность жизни) и субъективный (оценка самочувствия пациента). У 52% пациентов после проведенного лечения отмечалось значительное улучшение состояния, у 8% больных состояние ухудшалось, 6% не отметили перемен в своем состоянии. Оценивая объективный показатель эффективности СТО мы отметили статистически большую (р<0,05) длительность жизни этих больных по сравнению с больными, не получавших специальных методов лечения. В качестве профилактической меры лучевых реакций - рекомендовалось обильное питьё глюкозосодержащих растворов (1,5-2л свыше суточной нормы), при
42
выраженной тошноте, рвоте проводилось внутривенное введение глюкозосолевых растворов, применение церукала.
При оценке длительности жизни этого контингента больных выяснилось, что 68% пациентов с солитарными опухолями прожили 6-12 месяцев, среди пациентов, страдающих системными заболеваниями, этот показатель был выше - 72% больных прожило 6-18 месяцев.
Таким образом, субтотальное облучение является эффективным методом паллиативного и симптоматического облучения, позволяющим достигать продления жизни пациентов, повышения ее качества у традиционно считающихся инкурабельными больных при химио-гормоно-резистентных опухолях. В ряде случаев СТО является альтернативой полихимиотерапии при невозможности ее проведения по социально-экономическим причинам. Возникшие лучевые реакции не приводят к тяжелым последствиям и для своей коррекции не требуют существенных затрат, специального оборудования. Раннее развитие выраженных лучевых реакций может служить негативным прогностическим фактором.
Применение системной лучевой терапии предпочтительнее при множественном метастатическом поражении скелета. Первые сообщения о возможности использования радиоактивного фосфора-32 для лечения костных метаcтазов у больной раком молочной железы появились в 1942г. - Stouna Fridell, с 1950 годов методы радионуклидной терапии начали широко использоваться в клинической практике (А.В. Козлова, В.К. Модестов, А.З. Цфасман, А.А. Атабек и др.). Преимущества радиоизотопной терапии заключается в воздействии равным образом и на манифестирующие, так и на субклинические метастатические очаги, в относительно низкой токсичности по сравнению с методом широкопольной дистанционной лучевой терапии, в простоте использования. Применяемые изотопы относятся к специфическим для особых типов опухолей йод -131, MIBGI 131; костноспецифические: фосфор32 , стронций-89 ; самарий-135, иттрий-90 ; рений-136.
В настоящее время получены удовлетворительные результаты при использовании метастрона (хлорид стронция-89), положительный эффект получен у 50% пациентов, оказалось возможным снизить зависимость от наркотических анальгетиков у больных с рефрактерной болью. Преимущества метастрона заключается и в том, что при улучшении качества жизни большинства пациентов, препарат безопасен и может использоваться повторно с таким же эффектом и без значительной миелосупрессии.
Паллиативная лучевая терапия как метод выбора в ряде клинических ситуаций.
До недавнего времени лечебная тактика при метастатических поражениях печени, головного мозга носила, в основном, созерцательный и констатирующий характер. Наличие метастатического процесса большинством онкологов трактуется как безнадежная для пациента ситуация, больной переводится в IV клиническую группу с последующей симптоматической терапией.
В нашей клинике при определении показаний к проведению паллиативной или симптоматической лучевой терапии прежде всего оценивается состояние пациента, наличия метастатического поражения органа.
Противопоказаниями к проведению лучевой терапии печени мы считали декомпенсированное состояние, кахексию, выраженную интоксикацию,
43
наличие признаков распада опухоли, лейкопению, выраженную желтуху с явлениями печеночной недостаточности, цирроз печени.
Исходя из онкологических принципов и закономерностей гематогенного метастазирования, а также из современных представлений радиочувствительности ткани печени, на первом этапе всегда проводилось облучение всего органа с использованием двух противолежащих полей S 16х2010х14 см при РИП 75 см, разовой дозой 1,6-2,0 Гр до 18-20 Гр.
Вряде случаев при достижении клинического эффекта, когда полностью разрушались метастатические очаги, кроме 1-2х наиболее крупных, мы считаем, что целесообразно проводить локальное облучение до СОД 35-45 изоГр. При оценке возможности и целесообразности локального облучения необходимо учитывать, чтобы в зону облучения не входило более 25-30% органа.
К настоящему времени мы располагаем опытом лечения более 200 больных по поводу метастатического поражения печени, в основном социальноактивного возраста. Возраст не играл принципиальной роли в качестве противопоказания к облучению, однако, у лиц старше 65 лет, а также с богатым алкогольным анамнезом, и у пациентов, прошедших несколько курсов полихимиотерапии, к вопросам облучения мы относились с большой осторожностью.
Эффективность лечения оценивалось нами по степени анальгезии, степени резорбции опухолевых очагов, длительности локальной ремиссии.
Болевой синдром, как правило, купировался у 85-90%, причем у большинства пациентов на второй неделе лечения. Из 26 больных, нуждающихся в наркотических средствах, 23 (88%) - от них отказались. Полная резорбция очагов до 10 мм наступила у 87% больных - после подведения дозы 18-20 Гр; очаги больших размеров более, чем на 50% разрушались у 60% больных.
При оценке длительности безрецидивного периода 6-18 месяцев у 80% пациентов, нами не было отмечено существенной зависимости эффективности лечения от локализации первичного очага и его морфологического строения. По-видимому, этот феномен обусловлен дедифференцировкой метастазов по отношению к первичной опухоли (Грех И.Ф., 1979).
Одним из самых сложных разделов радиационной онкологии является нейроонкология. Метастазы в головной мозг встречаются у 9-35% больных мелкоклеточным и дифференцированными формами рака легкого, молочной железы. Этот контингент больных составляет основную массу пациентов с метастатическим поражением головного мозга, и был поделен нами на 2 группы по прогностическим признакам.
Впервую группу с неблагоприятным прогнозом выделены пациенты, у которых метастазы в головной мозг выявлены либо одновременно с первичным очагом, или с другими метастазами, либо в сроки до 1-3 лет после излечения первичного очага.
Во вторую, более благоприятную по прогнозу, группу были выделены пациенты, у которых метастазы в головной мозг развились после 3-х летней ремиссии.
Длительность жизни больных с метастатическими поражениями головного мозга не превышала 4-8 недель. Клиника носит неврологический характер с выпадением функций мозга - деформации полей зрения, парезы, параличи, симптомы повышения внутричерепного давления.
44
Исходя из представлений о процессе гематогенного метастазирования в головной мозг, на первом этапе лечения включался весь объем органа, даже при единственном визуализируемом очаге, т.к. нельзя исключать полностью наличие микродиссеминатов, как в веществе головного мозга, так и в сосудистом русле, в оболочечных структурах. Разовая доза составляет 3 Гр, суммарная 30 Гр. Приведенный режим облучения позволял достаточно быстро достигать лечебного эффекта на уровне СОД 9-15 Гр.
Лучевая терапия осуществлялась на фоне дегидратиционной терапии. Лучевые реакции, требующие прерывания лечения, развились у 7%.
Вопрос о целесообразности и возможности локальной лучевой терапии решался после перерыва в 10-12 дней, контрольной компьютерной томографии головного мозга.
Локальное обучение продолжалось при наличии не более 3-х метастатических очагов, при исчезновении микродиссеминатов в веществе головного мозга, резорбции крупных очагов не менее, чем на 30-50%, при отсутствии генерализации опухолевого процесса. Разовая доза составляла 1,8- 2Гр, до СОД 60-65 Гр (ВДФ 100).
Врезультате проведенного лечения, общемозговая симптоматика была купирована у 58% больных, у 14% - не отмечено эффекта. Длительность безрецидивного периода составляла 11,3±2,6 мес.
Таким образом, облучение метастатических опухолей головного мозга является перспективным методом лечения данной категории пациентов и дает выраженный паллиативный эффект, позволяющий существенно продлить жизнь пациентов и улучшить ее качество.
Рак пищевода в большинстве случаев прогрессирует достаточно медленно,
ивсе же средняя продолжительность жизни нелеченных больных не превышает 5-8 месяцев с момента появления первых признаков болезни.
Использование паллиативной лучевой терапии дает возможность 7-10% больных пережить более года. В нашей клинике для этого контингента применяются методики нетрадиционного фракционирования - 2 фракции по 8,0 Гр с интервалом 48 часов. Преимущество облучения крупными фракциями заключается в возможности получать быстрый симптоматический эффект и сократить продолжительность лечения.
Вслучае выраженного клинического эффекта может быть решен вопрос о продолжении лучевой терапии в традиционном режиме фракционирования до
30-40 Гр.
Проведение паллиативной лучевой терапии позволяет у 60-80% больных добиться регресса опухоли и исчезновения дисфагии, болевого синдрома, а в ряде случаев дает возможность продолжения лечения до радикальной дозы.
Таким образом, крупнофракционное облучение можно рекомендовать как эффективный метод паллиативной помощи больным раком пищевода IV стадии,
ив этой ситуации лучевая терапия является методом выбора и альтернативой гастростомии у больных местнораспространенным раком пищевода с выраженной дисфагией.
3.г. Паллиативное лучевое лечение рака желудка.
За последние 50 лет в мире отмечено снижение заболеваемости раком желудка. Тем не менее, в общей структуре онкологической заболеваемости и смертности данная патология продолжает занимать одно из лидирующих мест
45
(Н.Н.Трапезников с соавт., 1996; А.А.Вишнякова, 1998; Denita, Vincent T. et al, 1992).
Проблема лечения рака желудка в Российской Федерации далека от своего разрешения, если учесть, что около 50% больных с данной патологией погибает в течение года с момента установления диагноза (В.А.Коссэ, 1990).
Определенные успехи достигнуты в лечении ранних стадий рака желудка. Пятилетняя выживаемость после хирургического лечения больных с I-II стадиями заболевания составляет 67,8%-99% (М.З.Сигал с соавт., 1991; Р.А.Мельников, 1993; А.А.Вишнякова, 1998).
Из опыта работы лечебных учреждений известно, что большинство больных (80%-95,7%) обращаются за медицинской помощью, имея распространенный процесс, из них у 20%-50% диагностируется IV стадия заболевания (А.А.Климнеков с соавт., 1988; И.С.Базин с соавт., 1995; В.И.Чиссов с соавт., 1999). До недавнего времени эти больные оставались без специальных методов лечения, что неблагоприятно сказывалось на качестве их жизни, психологическом состоянии самих больных и их родственников.
Нерезектабельность рака желудка в половине случаев обусловлена местной распространенностью процесса, что оправдывает применение у данной группы больных такого локального метода лечения, каким является лучевая терапия. Отдельные сообщения об отдаленных результатах лучевой терапии неоперабельных больных раком желудка свидетельствуют о том, что возможности этого метода лечения далеко не исчерпаны. В частности, приводятся показатели трехлетней выживаемости больных раком желудка, получивших облучение в качестве самостоятельного метода лечения - от 2,2% до 11% и 12,6±3,5% при химиолучевом лечении, показатели пятилетней выживаемости от 0 до 7%, без учета стадии заболевания (М.Е.Фишерс и соавт., 1991; Wieland C., Нymmen H., 1972).
Одним из методов паллиативного лечения распространенного рака желудка является лекарственная цитостатическая терапия. При этом последовательно апробировались все синтезированные химиотерапевтические препараты по мере внедрения их в клиническую практику. Но эффект при химиотерапии распространенного процесса оказался непродолжительным, а выживаемость больных невысокой (И.С.Базин с соавт., 1995; С.А.Берзин с соавт., 1995; P.S.Schein et al, 1982).
По литературным данным монохимиотерапия (Doxorubicin, Cisplatin, 5- Fluorouracilum, Mitomycin-С) эффективна в 20%-49% при средней выживаемости не более 4-6 месяцев (Н.Н.Блохин с соавт., 1981; С.А.Берзин с соавт., 1995; P.S.Schein et al, 1982). Большая эффективность (76,6%) при меньшей токсичности отмечена при длительной системной инфузии высоких доз 5-Fluorouracili /1000мг/ м2 сутки в течение 5 дней в сочетании с одномоментным введением метотрексата в дозе 25мг/м2. Программы ПХТ с включением 5-Fluorouracili (5FU+BONU, 5FU+ methyl-CCNU, 5FU+Mitomycin- С, 5FU, Doxorubicin и methyl CCNU; 5FU, Doxorubicin и Cisplatin) позволили получить улучшение у 30%-45% больных с диссеминированным раком желудка
(В.А.Федина с соавт., 1986; Benetta G. et al., 1982; Rougier P. еt al., 1987).
Средняя продолжительность жизни больных при этом составила 5-7 месяцев, что сравнимо с аналогичными показателями при монохимиотерапии. Весьма перспективным оказалось включение Etoposidi в схему полихимиотерапии у данной категории больных. Непосредственный положительный эффект получен в 78%-85% а средняя продолжительность
46
жизни составила 7,6-10 месяцев (М.Л.Германович с соавт., 1995; Н.В.Ахапкин с соавт., 1997; И.В.Поддубная, 1998).
Несколько лучше результаты химиотерапии больных раком желудка IV стадии получены Б.Н. Зыряновым (1996). Медиана продолжительности жизни составила 9,2±1,2 месяцев при монохимиотерапии (5-Fluorouracilum или
Phthorafurum) и 17,3±2,0 месяцев при ПХТ (FOP).
Необходимо отметить, что прямо пропорционально биологической активности и эффективности лекарственных препаратов возрастает количество и тяжесть побочных эффектов. Токсические реакции различной степени выраженности наблюдались при проведении ПХТ у 57-100% больных (Б.Н.Зырянов с соавт., 1996; А.Г.Агамов с соавт., 1998; С.А.Тузоков с соавт., 1998). Из-за высокой токсичности и большой стоимости применение агрессивной ПХТ с паллиативной целью не всегда возможно и оправдано.
Лучевая терапия имеет несомненные преимущества перед химиотерапевтическим методом лечения вследствие меньшей токсичности, большей доступности и относительной дешевизны.
В 1896 году Despеignes впервые использовал рентгеновское излучение с лечебной целью у больного раком желудка. Клинический эффект был непродолжительным, но этот первый опыт обратил на себя внимание клиницистов. В литературе стали появляться сообщения о паллиативном эффекте лучевой терапии у отдельных больных. В большинстве же случаев результаты лечения были неудовлетворительными. Высокая радиорезистентность опухолей желудка, быстрая и тяжелая реакция больных на облучение не оставляли надежд на эффективность данного метода лечения рака желудка. Для улучшения дозного распределения и уменьшения лучевой нагрузки на здоровые ткани были предложены различные методики многопольного облучения, методики конвергентного облучения, ротационное облучение. Это позволило улучшить переносимость облучения, но не повлияло существенно на результаты лечения.
Новым шагом в радиологии можно считать дробно-протяженное облучение. В отечественной практике эта методика впервые применена в 1940 г. Е.Д. Дубовым и в 1941г. Н.П. Неговским. Положительный эффект отмечен у 45% больных. Отдаленные результаты оказались неблагоприятными, большинство больных умерло в первые 8 месяцев наблюдения.
Дальнейшее развитие лучевой терапии связано с использованием источников более высоких энергий: рентгеновских аппаратов с напряжением свыше 1000 кв, гамматерапевтических аппаратов, генерирующих гамма кванты с энергией 1,25 МэВ, а также ускорителей электронов с энергией 15-35 МэВ. Мегавольтная терапия в сравнении с обычной рентгенотерапией (200 кв.) не сопровождалась тяжелыми лучевыми реакциями за счет улучшения дозного распределения в облучаемых тканях.
Сведения о результатах лучевой терапии больных раком желудка, довольно разноречивы, что объясняется различием методик и неоднородностью групп больных. В отдельных публикациях сообщается о высокой непосредственной эффективности лучевой терапии, достигающей 66-85% и увеличении средней продолжительности жизни пролеченных больных до 15,5- 16,6 месяцев
(П.К.Яшинскас с соавт., 1972; М.Ю.Вальков с соавт., 1999; Henderson I.W.D. et al, 1968). Результаты других исследований оказались менее убедительными (О.М.Кшивец, 1991; М.Д.Джураев с соавт., 1995; А.Р.Калашников с соавт., 1998; Gaub Y. et al, 1982; Kosaka T. et al, 1997). Средняя продолжительность
47
жизни больных, получивших лишь симптоматическое лечение, не превышает по различным данным 4,6-7,6 месяцев (А.А.Клименков с соавт.,1988; М.Е.Фишер с соавт., 1991; Н.Н.Симонов с соавт., 1998).
По мнению ряда авторов, лучевая терапия не влияет на выживаемость больных с неудаленными опухолями желудка и менее эффективна в сравнении с химиотерапией (Д.П.Березкин с соавт., 1989; Buduch V.G., 1994; Bleiberg H. et al, 1997).
Неудовлетворительные результаты и ограниченные возможности лучевой (ЛТ) и лекарственной терапии послужили основанием для поиска путей повышения их эффективности. В частности, с целью получения аддитивного эффекта была предложена комбинированная химиолучевая терапия (ХЛТ).
Целесообразность такого сочетания обусловлена радиобиологическими данными о наличии радио- и химиочувствительных фаз в клеточных циклах. Наиболее часто в таких схемах используется 5-FU как один из наиболее эффективных и менее токсичных препаратов, обладающий, кроме того, синхронизирующим эффектом. Многие авторы отмечают большую эффективность такого комбинированного воздействия. Сhilds D.S. et al (1968) установили, что больные с местно-распрастраненным нерезектабельным раком желудка, получившие облучение в комбинации с 5-FU жили в среднем 11,6 месяцев, а после одной лучевой терапии - 5,7 месяцев.
Ficsarolt T. еt al (1961) проводили химиолучевое лечение рака желудка 5- дневными курсами с интервалом 4-6 недель с доведением суммарной дозы до 60 Грей (Гр). 5-FU вводился одновременно ежедневно из расчета 115 мг/кг. Пролечено 32 больных, улучшение отмечено в 84%. Из 25 больных, получивших только лучевое лечение, положительный эффект отмечен в 50% случаев.
Аналогичный режим лечения, только в виде 12-дневных циклов предложен Falkson G. et al (1976). Обьективный эффект получен у 54,8% больных, средняя продолжительность жизни составила 7,5 месяцев.
По данным П.К. Яшинскас и др. (1972) непосредственный положительный эффект при сочетании лучевой терапии с введением 5-FU имел место в 70%, средняя продолжительность жизни составила 12,4 месяцев. При применении только облучения эти показатели равны 41% и 8,1 месяцев при монохимиотерапии 5-FU - 25% и 6,2 месяцев соответственно.
М.Е. Фишер и др. (1991) сообщают о результатах различных вариантов химиолучевой терапии, проводимых по расщепленному курсу у 221 больного нерезектабельным раком проксимального отдела желудка. Оптимальным признано сочетанное применение облучения в дозе не менее 60 Грей и 5-FU в курсовой дозе 6000-3000мг/м2. Не выявлено преимуществ последовательного и параллельного применения лучевого и лекарственного компонентов лечения. Вид мегавольтного излучения (гамма излучение Со60 или тормозное излучение линейного ускорителя с энергией 20 МэВ) не оказал существенного влияния на результаты лечения. Средняя продолжительность жизни в сравнении с контрольной группой увеличилась в 3 раза и составила 15,3 месяцев.
При этом автор не отрицает факт усиления токсичности при совместном применении 5-FU и облучения. Запланированный курс лечения смогли закончить лишь 60% больных.
Г.Е. Резник (1976) сообщает о результатах химиолучевого лечения больных нерезектабельным раком желудка с одновременным и последовательным применением лучевого и лекарственного компонентов. Лучевая терапия
48
проводилась в дозе 40-60 Грей, 5-FU вводился до суммарной дозы 5000-6000 мг. Более эффективным оказалось параллельное применение облучения и 5-FU, однако, эта схема чаще сопровождалась токсическими реакциями.
И.И. Корневым и И.С. Шацкой (1972) лучшие результаты получены при последовательном проведении лучевой (суммарная доза 50 Грей) и лекарственной терапии (5-FU). Средняя продолжительность жизни при этом составила 16,2 мес., а при одновременном проведении ЛТ и ХТ - 12,7 месяцев.
М.С. Старичков и др. (1970) применили ЛТ у 38 больных и ХЛТ у 63 больных. Объективный эффект при ХЛТ отмечен в 50%, при ЛТ - в 26% случаев. Аналогичные результаты получены А.М. Липатовым (1977). Объективный эффект при лечении 5-FU отмечен в 40%, при ЛТ - в 29% и при ХЛТ - в 60% случаев.
Американский опыт рандомизированных исследований свидетельствует о незначительном преимуществе комбинации химиотерапии и лучевой терапии перед каждым из этих методов в отдельности у больных с нерезектабельными опухолями желудка (Moertel C.G. et al, 1984). Кроме того, большинство авторов отмечают заметное усиление токсического эффекта при сочетании ПХТ и лучевой терапии (М.Е.Фишер с соавт., 1991; Seydel H.Y. et al, 1995; Martenson I.A. et al, 1997).
Анализируя эти данные можно сказать, что на сегодняшний день не существует достаточно эффективных схем лучевой и химиолучевой терапии неоперабельных больных раком желудка. В целом показатели средней продолжительности жизни больных после химиолучевого лечения (7,6-16,2 месяцев) существенно не отличаются от аналогичных показателей после лучевого лечения (4,0-16,6 месяцев). Сравнение не вполне корректно, если учитывать различие методик и неоднородность групп больных.
Не вызывает сомнения, что распространенность опухолевого процесса определяет прогноз заболевания. Поэтому для больных с отдаленными метастазами значимость системного лекарственного воздействия значительно возрастает. По данным М.Е. Фишера с соавт. (1991) химиолучевая терапия больных с нерезектабельным раком желудка IV ст. способствовала увеличению средней продолжительности жизни в 3 раза (с 4,6 до 13,3 месяцев), тогда как у больных с III ст. заболевания -в 2 раза (с 7,7 до 19,4 месяцев).
Нельзя не отметить при этом, что продолжительное лечение, проводимое с паллиативной целью, обременительно для больного и требует больших экономических затрат. Решение этой проблемы видится в том числе и в оптимизации лучевого компонента лечения, которое предполагает определение необходимой и достаточной суммарной дозы и режима облучения.
Необходимо учитывать, что слизистая желудка обладает высокой чувствительностью к ионизирующему излучению. Минимальной толерантной дозой считается доза 45 Грей, при подведении которой отмечено появление гастрита и образование язв на слизистой оболочке желудка. Доза облучения свыше 45 Грей приводит в ряде случаев к серьезным осложнениям: образованию язв с перфорацией (Lowrence R. еt al, 1995).
Доза свыше 60 Грей увеличивает риск лучевых осложнений до 15% (Bleiberg H. еt al, 1997). Сравнительно небольшой риск лучевых осложнений при облучении в дозе до 45 Грей в сочетании с химиотерапией и без нее при местно-распространенном раке желудка подтверждается многочисленными исследованиями (Klaassen D.J. et al, 1985; Candry m. et al, 1987).
49