3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Мельцова_А_Ж_Использование_аллогенных_фибробластов_в_комплексном

11

Структураиобъемдиссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 288 работ: 152 отечественных и 136 зарубежных авторов. Материалы диссертации содержат 28 таблиц и 16 рисунков.

12

Глава I. СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ ВЕНОЗНОЙ ЭТИОЛОГИИ (обзор литературы)

1.1. Общая характеристика современных методов лечения трофических язв венозной этиологии

Большое количество предложенных методов лечения ТЯ венозной этиологии до сих пор не позволило полностью решить эту сложную проблему. Для лечения ТЯ в настоящее время используется не менее 200 консервативных и хирургических методов и более 1000 различных средств и лекарственных препаратов (Васютков В.Я. и соавт., 1993), причем число их продолжает неуклонно увеличиваться. Естественно, методы лечения ТЯ, причиной которых является декомпенсация ХВН, чрезвычайно многообразны, но общие принципы, терапии ТЯ сходны по своей направленности. Основополагающими моментами в данном случае являются постулаты о необходимости комплексного подхода к лечению ТЯ, с учетом патогенетических механизмов их возникновения Необходимость коррекции гемодинамических расстройств оперативным путем делает хирургическое вмешательство необходимым заключительным этапом в лечении больных данной патологии (Клемент А.А. и Введенский А.Н. 1976; Юпатов С.И. и соавт., 1982; Хохлов А.М. 2002; Бутыло И.И. и соавт., 2004).

Однако наличие активной ТЯ, по мнению большинства специалистов, является противопоказанием к операции, в связи с высоким риском гнойносептических осложнений (Синявский М.М., 1973; Хохлов А.М., 1993; Яблоков Е.Г. и соавт., 1999). Кроме того, в ряде случаев проведение оперативного лечения может быть связано с повышенным риском или даже невозможно, в связи с наличием у пациентов тяжелой сопутствующей патологии. Поэтому до настоящего времени актуальным является как проблема поиска более эффективных методов заживления ТЯ, так и выбор тактики их хирургического лечения.

Современный подход к консервативной терапии ТЯ определяет необходимость комплексного лечения с учетом этиологии и патогенеза развития

заболевания, фазы раневого процесса, а также размеры язвенного дефекта и состояние гомеостаза пациента (Эргешов К., 1990; Васютков В.Я. и соавт., 1993;

СалимжановН.Н., 2004; ХворостухинВ.С. исоавт., 2004; DeAraujo T. et al, 2003).

Комплексное консервативное лечение венозных ТЯ предусматривает следующие направления: прием препаратов системного действия, эластическая компрессия, физиотерапевтическое лечение, проведение местной терапии ТЯ

(ХохловА.М. исоавт., 2004; Smith P.С., 1994, 2004).

Применению системной фармакотерапии в лечении ТЯ венозной этиологии уделяется в настоящее время большое внимание. Можно выделить следующие группы фармакологических средств, состовляющие основу терапии ХВН: флеботоники, профибринолитики, гепарин и гепариноиды, гемореологические, антитромбоцитарные препараты (Богачев В.Ю., 2004).

Наибольший интерес представляют препараты флебопротекторы или флеботоники. Из зарегистрированных в России препаратов к ним относят: флавоноиды (детралекс, флебодиа 600), производные рутина (анавенол, венорутон), сапонины (аэсцин, репарил), пикногенолы (эскузан), алкалоиды (вазобрал), комбинированные синтетические препараты (гливенол, гинкорфорт). Препараты, относящиеся к группе гамма бензопиронам (флавоноидов), занимают, по мнению большинства авторов, доминирующее место среди используемых в терапии ХВН лекарственных средств. В основном внимание исследователей привлекает препарат «Детралекс» (Яблоков Е.Г. и соавт., 1999;

Стойко Ю.М. и соавт., 2002; Богачев В.Ю., 2004; Bergan J. et al., 2001; Arnould B. et al., 2004). Приэтомнафонеприменениядетралекса отмечается значимоеускорение заживления ТЯ (Стойко Ю.М. и соавт., 2001; Богачев В.Ю., 2004; Ramelet A.A. et al., 2004). По способности ускорять заживление ТЯ детралекс уступает только простагландину Е1 (вазопростан), эффективность последнего доказана, особенно в отношении терапии ТЯ на фоне ПТБ. Положительный эффект применения пентоксифилина несколько скромнее, чем у детралекса и вазопростана, но также

14

значим в лечении ТЯ венозной этиологии (Кошкин В.М. и соавт., 1996; Богачев В.Ю., 2004)

Для ускорения процесса заживления венозных ТЯ в комплексную терапию должны также входить: ацетилсалициловая кислота, реополиглюкин, антиоксиданты (аевит, токоферол и др.), депротеинизированные дериваты крови телят (актовегин, солкосерил). Поскольку медикаментозное лечение больных с венозными трофическими язвами проводится на фоне системной сенсибилизации, патогенетически обосновано применение антигистаминных средств (Васютков В.Я. и соавт., 1993; Яблоков Е.Г. и соавт., 1999; Богданец Л.И. и соавт., 2000; СтойкоЮ.М. исоавт., 2002).

В работах последних лет большое внимание уделяется включению в консервативную терапию больных с декомпенсацией ХВН системной энзимотерапии. Отмечены положительные результаты применения препаратов вобэнзимифлогэнзим(КошкинВ.М. исоавт., 2004).

Компрессионная терапия — перспективное направление в лечении ТЯ, необходимость и важность её применения отмечают все исследователи. Большинство авторов придерживаются мнения, что компрессия нижних конечностей является одним из основных патогенетически обоснованных способов консервативного лечения ХВН. При этом лечебный эффект компрессионного лечения определяется вследствие снижения патологической венозной «ёмкости» нижних конечностей из-за наступающей компрессии венозных межмышечных сплетений, поверхностных и перфорантных вен; улучшения функциональной активности клапанного аппарата, в связи с уменьшением диаметра вен. Также отмечается возрастание обратного всасывания тканевой жидкости в венозном колене капилляра и снижение её фильтрации в артериальном за счет повышения тканевого давления. В результате достигается уменьшение отека, увеличение фибринолитической активности крови (за счет более интенсивной выработки тканевого активатора плазминогена), улучшение реологии крови (за счет снижения застоя последней в венозном русле) (Васютков В.Я. и соавт., 1993; Яблоков Е.Г. и

15

соавт., 1999; СавельевВ.С. исоавт., 2000; СтойкоЮ.М. исоавт., 2001; Palfreyman S. et al. 1998; Williams C. 2000; Jonson S. 2002).

Прочно вошло в клиническую практику также применение физиотерапевтических методов лечения. В последние десятилетия большое внимание уделяется применению в лечении ТЯ венозной этиологии лазеротерапии (Шапошников О.К. и соавт., 1998). Положительные результаты получены также при использовании электрических токов малой интенсивности для ускорения регенерации у пациентов с ТЯ (Проценко Н.В. и соавт., 1983; Васютков В.Я. и соавт., 1993), успешно применяется метод гипербарической оксигенации (Стойко Ю.М. исоавт., 1990).

В последнее время появились сообщения об эффективном применении озонотерапии - внутривенное введение озонированного раствора, подкожное и внутримышечное введение озоно-кислородной смеси, озонирование голени в полиэтиленовом «сапоге», наложение на ТЯ повязок с озонированным маслом. Авторы сообщают о хороших результатах применения данных методик (Градусов Е.Г. исоавт., 2004; ВинникЮ.С. исоавт., 2004).

Местное лечение венозных ТЯ играет одну из ключевых ролей, во многом предопределяет дальнейшую тактику лечения. Местное лечение должно состоять из ряда этапов, проводить которые необходимо в определенной последовательности, в соответствии со стадиями раневого процесса: первая фаза — фаза воспаления и экссудации, вторая фаза — репарации и третья фаза — реорганизации рубца и эпителизации (Кузин М.И., 1990).

Первая фаза характеризуется обильным раневым отделяемым, выраженной перифокальной воспалительной реакцией ТЯ. Необходимым условием успешного заживления является максимально эффективное очищение язвенных дефектов, для чего традиционно используются различные антисептические растворы (Падейская В.Н., 1989; Даценко Б.М. и соавт., 1995). Широкое распространение получили растворы йодофоров, в которых йодид калия связан с поверхностно-активными веществами, что уменьшает раздражающее и повреждающее действие йода при

16

сохранении антисептических свойств (Гришина И.А. и соавт., 1984; Ляпунов Н.А. и

соавт., 1991, 1995).

В случаях обильной экссудации для увеличения сорбционной способности повязок с конца 70-х годов прошлого века используются гидрофильные препараты (дебризан, гелецел, гелевин). Эти порошковые препараты состоят из гранул декстраномера. Клинический эффект связан с абсорбцией экссудата гранулами и поступлением экссудата в межгранулярное пространство. За счет введения в состав полимерных гранул антисептиков (йодосорб, диоксивин, хлоргексивин) и протеолитических ферментов (профезим, лизосорб, колласорб, колладисорб) получены лекарственные препараты с комбинированным действием (Сопуев А.А., 1989; Григорян С.Х., 1992; Адамян А.А. и соавт., 1992; Hulkko A. et al., 1981; Thomas S., 1990).

Не забыты, довольно часто используемые в прошлом, методики хирургической обработки ТЯ, вакуумирование, кюретаж при наличии длительно текущего воспалительного процесса (Синявский М.М. 1973; Васютков В.Я. и соавт., 1993). Кроме того, для скорейшего подавления воспалительного процесса, используются такие процедуры, как применение постоянного магнитного поля и низкочастотного ультразвука (Васютков В.Я. и соавт., 1993; Проценко Н.В. и

соавт., 1983; ХохловА.М., 1989; 1993).

Для ускорения очищения язвы применяют лекарственные средства, способствующие лизису и отторжению нежизнеспособных тканей и фибрина, в связи с чем, широкое применение нашли протеолитические ферменты (трипсин,

химопсин, химотрипсин) (Гостищев В.К., 1987; Wokalek H. et al., 1984).

Протеолитические ферменты входят в состав мази «Ируксол», имеющей в своем составе, кроме ферментов, 1% хлорамфеникол и левомецитин, в результате мазь оказывает действие на патогенную микрофлору (Матяшин И.И. и соавт., 1981; Парамонов Б.А. и соавт., 2000). Ферменты могут быть нанесены на ТЯ с помощью специально изготовленных пленок или салфеток (дальцекс-трипсин, ПАКСтрипсин, энзимопласт). Лучшие результаты получены при использовании иммобилизованных на капроновой или целлюлозной матрице ферментов за счет

17

пролангации их действия (Коган А.С. и соавт., 1988; Толстых П.И. и соавт., 1990;

ХохловА.М., 1993).

Большинство протеолитических ферментов обладает низкой специфичностью по отношению к коллагену, инактивации ферментов способствует также резкий ацидоз. В связи с чем, наиболее оправданным является применение протеаз, обладающих коллагенолитической активностью, таких как «Коллагеназа», «Коллагеназа-К», «Поликоллагеназа-К» (ПарамоновБ.А. исоавт., 1999).

При венозных ТЯ в фазу экссудации более оправданно применение многокомпонентных мазей на гидрофильной основе (банеоцин, мафенид, мирамистиновая мазь, левосин, левомеколь, диоксиколь). Эти мази обладают не только гиперосмолярным и антибактериальным действием, но и оказывают местноанестезирующий, противовоспалительный и стимулирующий регенерацию эффекты (Шапошников О.К. и соавт., 1998; Даценко Б.М. с соавт., 1995; Стойко Ю.М. исоавт., 2002; КвиткоА.Ф., 2004).

Использование антибиотиков в местной терапии считается не обоснованным, так как под действием кислой среды ТЯ они быстро расщепляются и дезактивируются, за исключением антибиотиков, которые устойчивы к низким значениямрН(ВасютковВ.Я. исоавт., 1993).

В фазу регенерации наряду с использованием мазевых препаратов на гидрофильной основе в настоящее время используются аэрозоли. Аэрозоли — готовая лекарственная форма, в которой лекарственный препарат находится под давлением в баллоне. В зависимости от дисперсности лекарственного вещества различают аэрозоли-растворы («Винизоль», «Ампровизоль»), аэрозоли-суспензии («Левовинизоль», «Оксициклозоль»), пленкообразующие («Лифузоль», «Наксол») и пенные аэрозоли («Диоксизоль», «Сульйодовизоль», «Цимезоль», «Олазоль», «Гипозоль», «Ампровизоль», «Ликапантин», «Неогелазоль»). Большинство современных аэрозолей представляют собой лекарственную композицию, в состав которой входит антибактериальный компонент и одно или несколько веществ с другим механизмом действия (обезболивающие, стимулирующие регенерацию, антиоксиданты). Основа аэрозольных композиций определяет осмотические

18

свойства препарата, стабильность действующего вещества, его выделение. Для лечения ТЯ чаще всего применяются пенные аэрозоли. Многокомпонентность аэрозолей позволяет использованием одной лекарственной формы получить несколько эффектов. (Даценко Б.М., 1995; Машковский М.Д., 1998; Парамонов Б.А., 2004).

Перспективным и патогенетически обоснованным направлением для стимуляции процессов регенерации является применение микроэлементов, в частности, 0,2% раствора гиалуроната Zn — «Куриозин». Гиалуронат — один из компонентов внеклеточного матрикса соединительной ткани, сочетается с цинком, недостаточность которого наблюдается в тканях ТЯ. Куриозин увеличивает активность фагоцитов, стимулирует фибробласты и эндотелиоциты, усиливает их миграцию и пролиферацию, способствует образованию соединительнотканного матрикса, обладает антимикробной активностью (Богданец Л.И. и соавт., 2000; Стойко Ю.М. и соавт., 2002;). В результате активации пролиферации фибробластов и стимуляции ангиогенеза, ускоряется образование и созревание грануляционной ткани, а в дальнейшем и эпителизация (West D., 1985; Lansdown A.B., 1996).

Принципиальным недостатком куриозина является кратковременность экспозиции

вобласти ТЯиз-забыстроговпитываниявповязку.

Впоследнее время находят широкое применение в лечение ТЯ препараты серебра. Наиболее распространено применение этого вещества в форме сульфадиазина серебра (сильваден, фламазин, дермазин, сильведер), сочетающего в себе антимикробные свойства серебра и сульфаниламидов. Доказана их активность

влечении ран, в которых вегетирует антибиотикоустойчивая флора, а благодаря способности к проникновению в глубину тканей обеспечивается антимикробное действие не только на поверхности раны (Grabosch А. et al., 1990; Wasserman D. et al., 1990, Boeckx W. et al., 1990; Hansbrough J.F. et al., 1995).

Вфазу эпителизации и формирования соединительнотканного рубца на первыйпланвыступаетактивизациярепаративнойрегенерации.

19

Большую группу средств, активирующих репарацию, составляют биогенные стимуляторы: апилак, прополис, мумие, солкосерил, актовегин, вулнузан и др. Препараты «Солкосерил» и «Актовегин» представляют собой депротеинезированный гемодиализат из крови телят, являющийся мощным стимуляторомрепаративныхпроцессов. (Назаренко Г.И. и соавт., 2002).

В качестве мощных стимуляторов репарации хорошо себя зарекомендовали препараты на основе коллагена. Теоретическим обоснованием применения препаратов коллагена является теория о нарушении структуры коллагеновой субстанции соединительной ткани в области ТЯ (Скоринкина Л.Е. и соавт., 1981; БерченкоВ.В. исоавт. 1986; Сащикова В.Г., 1995).

Препарат «Вулнузан» обладает противовоспалительным эффектом, стимулирует развитие грануляционной ткани и эпителия (Васютков В.Я. и соавт., 1993). Относительно новым препаратом природного происхождения, используемым в лечении ТЯ, является мазь «Биопин» 5%. Указывается на противовоспалительное, ранозаживляющее, антимикробное, антиоксидантное и иммуномоделирующее действие препарата (Мчедлидзе Г.Ш., 2000). Хорошие результаты лечения ТЯ получены исследователями, применявшими мазь «Биалм» (Салимжанов Н.Н., 2004). К препаратам, улучшающим тканевой обмен, относят производные пиримидина. Наиболее известный представитель этих соединений — метилурацил, стимулирующий клеточную пролиферацию, а также клеточные и гуморальные факторы иммунитета (Машковский М.Д., 1998).

С целью стимуляции репаративных процессов перспективным направлением является применение антиоксидантных препаратов. Для местного применения предложено использование линимента «Дибунол», в состав которого входит ионол - ингибитор свободнорадикальных реакций в тканях (Крутова Т.В. и соавт., 1984). Разработан крем "Флерэнзим", мази «Cодерм» и «Суперлейкин», содержащие супероксиддисмутазу, выделяемую из эритроцитов человека или биотехнологически из рекомбинантного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Активная фармокинетика и синергизм действия указанных мазей

20

способствует быстрой активации репаративных процессов вялотекущего очага деструкции в ТЯ (Парамонов Б.А. и соавт., 1999; 2000).

Предложено использование лекарственных препаратов, имеющих в своем составе вещества, активизирующие утилизацию кислорода. К таким препаратам относится препарат «Биен» — комплекс этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот и витамина Е. Препарат ускоряет процессы репарации, уменьшает отек и экссудацию, усиливает пролиферацию фибробластов и эпителизацию (Булай П.И., 1995). С учетом механизмов течения раневого процесса оправдано использование ингибиторов протеаз, например препарата «Ингипрол» (Кондратьев В.С. и соавт., 1995).

Ряд исследователей предпринимает попытки использовать для стимуляции репаративных процессов митогенов. В частности, для этой цели неоднократно использовали фитогемагглютинин (Молоденков М.Н. и соавт., 1980; Жегулевцева А.П. и соавт., 1981). На процессы заживления положительное влияние оказывает также глицин (Абоянц Р.К. и соавт., 1995). Разработанный в нашей стране препарат «Этаден» обладает способностью активизировать обмен нуклеиновых кислот и тем самым ускорять заживление ран (Русанов А.М. и соавт., 1985). Одним из современных направлений в лечении является использование компонентов ЭЦМ и ростовых факторов, которые биотехнологическими методами могут быть получены в количествах, достаточных для применения их в лечебных целях для заживления ран. Это может быть достигнуто тремя способами: добавлением экзогенных ростовых факторов; активизацией неактивных эндогенных факторов роста; посредством инактивации эндогенных факторов, имеющих антагонистическое действие (Альбертс Б. и соавт., 1994; Whitby D., 1995). В настоящее время предпринимаются активные попытки включения ростовых факторов в состав лечебных препаратов. В препарате «Hebermin» содержится эпидермальный фактор роста в сочетании с сульфазином серебра. В литературе встречаются данные о успешном применении фактора роста фибробластов (Косов И.С., 1994; Парамонов Б.А. и соавт., 2000; Назаренко Н.Г. и соавт., 2002).