15

1.1.4. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ТТП представляет собой аутоиммунное заболевание, в основе развития которого лежит дефицит ADAMTS-13 – металлопротеиназы, принадлежащей семейству пептидазных белков «ADAM» (A Disintegrin And Metalloproteinase).

ADAMTS-13 обеспечивает расщепление фактора фон Виллебранда на более мелкие мономеры. Увеличение циркулирующих больших мультимеров фактора Виллебранда увеличивает адгезию тромбоцитов к участкам повреждения эндотелия, особенно в артерио-капиллярных соединениях (преимущественно почки, сердце и мозг), что, в свою очередь, приводит к образованию тромбов c

последующей ишемией ткани [48,49,50]. Для ТТП характерна классическая пентада клинико-лабораторных признаков: лихорадка, микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения (менее 100 х109/л), признаки поражения почек (микрогематурия, протеинурия, увеличение концентрации сывороточного креатинина,), неврологические нарушения (головная боль,

эпилептические приступы, психические нарушения и др.) [51,52].

Следует отметить, что все 5 признаков встречаются достаточно редко

(менее 10% случаев) [53,52], что может обусловливать трудности постановки диагноза только на основании клинико-лабораторной картины, без определения уровня активности ADAMTS-13. В то же время следует отметить, что ТТП является острым жизнеугрожающим состоянием, которое требует незамедлительного начала патогенетической терапии. Специфическим диагностическим признаком ТТП является снижение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 менее 10% [49]. В 2020 году была предпринята попытка изменить критерий диагностики ТТП, повысив верхний предел активности ADAMTS-13 до 20%. Однако мировые гематологические сообщества пока неоднозначно относятся к этому изменению, в связи с чем на данный момент используются прежние значения активности ADAMTS-13 [50].

ТТП подразделяется на наследственную и приобретенную [54]. В основе развития наследственной ТТП лежат гомозиготные мутации ADAMTS-13,

приводящие к резкому снижению синтеза данного фермента. Приобретенная ТТП

16

связана с развитием тяжелого дефицита ADAMTS-13 вследствие образования циркулирующих ингибирующих или увеличивающих клиренс антител.

1.1.5. Другие варианты ТМА

Еще одной редкой причиной ТМА во время беременности являются аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, системная склеродермия и АФС, в

рамках которого может реализовываться катастрофический АФС (КАФС).

КАФС – наиболее тяжелая форма АФС, проявляющаяся множественными тромбозами микроциркуляторного русла жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител (АФА) [55]. Преимущественно КАФС развивается при установленном первичном или вторичном АФС. Однако у трети больных КАФС становится первым клиническим проявлением АФС [56]. В отличии от «классического» АФС

(тромбозы сосудов крупного калибра), при КАФС поражаются сосуды микроциркуляторного русла (капилляры, мелкие артерии) [57]. Патогенез КАФС остается до конца не изученным. В основе КАФС лежит распространенная ТМА,

аналогичная таковой при ГУС и ТТП. Помимо наличия циркулирующих антифосфолипидных антител (АФА), для развития КАФС также необходимо наличие триггеров, таких как инфекционный процесс или молекулярная мимикрия [56]. Это способность некоторых вирусных или бактериальных частиц синтезировать β2-ГП1-зависимые АФА [58].

Кроме того, учитывая рост частоты септических осложнений во время беременности и послеродового периода, стоит учитывать ТМА, ассоциированную с инфекционным процессом. При сепсисе коагуляционные каскады мгновенно активируются после повреждения эндотелиальных клеток нейтрофильными внеклеточными ловушками, высвобождаемыми из активированных нейтрофилов.

Повреждение эндотелиальной выстилки инициирует два процесса: изменения в мембране тромбоцитов и воздействие плазмы на субэндотелиальный коллаген,

что в конечном итоге активирует фактор XII и последующий внутренний пути системы свертывания крови. Внутренняя коагуляция дополнительно ускоряется

17

на фосфолипидной мембране активированных тромбоцитов [59]. По данным некоторых исследований, важным компонентом патогенеза ТМА при сепсисе является снижение уровня ADAMTS-13 с последующей активацией тромбообразования.

Также стоит учитывать другие варианты ТМА, которые напрямую не связаны с беременностью: ВИЧ-ассоциированная ТМА, ассоциированная со злокачественными новообразованиями или лекарственными препаратами.

1.1.6. Эпидемиологические данные

АГУС является крайне редким (орфанным) системным заболеванием [38].

Частота аГУС во время беременности оценивается примерно в 1 случай на 25 000

беременностей [60]. Еще более редким вариантом является ТТП, частота которой варьируется от 1 на 17 000 до 1 на 200 000 беременных [61]. HELLP-синдром встречается в 0,2–0,8% всех беременностей и в 70–80% случаев сочетается с преэклампсией [62]. По данным систематического обзора и мета-анализа 11

когортных исследований с суммарным включением более 6 тыс. пациенток,

отношение шансов материнской смертности при HELLP-синдроме составляет

1,56; перинатальной смертности – 3,70 [63]. Частота развития ПЭ при беременности составляет 2–8% [64,65,66]. ПЭ является одной из основных причин материнской, внутриутробной и неонатальной смертностей. Так, в США в период с 2011 по 2015 гг. с ПЭ было связано 7% случаев материнской смертности [67].

1.1.7. Подходы к дифференциальной диагностике и лечению

Диагноз аГУС всегда является диагнозом исключения и устанавливается на основании данных, исключающих другие, в том числе вторичные, ТМА. Для исключения STEC-ГУС проводится анализ кала или крови на определение шига-

токсина [68]. Для исключения ГУС, связанного с дефицитом кобаламина С,

исключается гомоцистеинурия. Также необходимо исключение АФС по данным

18

анамнеза и уровню АФА [69]. Для определения объема патогенетической терапии выполняется анализ на содержание антител к фактору H [43].

Есть только один лабораторный маркер, который позволяет установить точный вариант ТМА – активность ADAMTS-13 менее 10% при ТПП. Во всех остальных случаях применяемые клинико-лабораторные алгоритмы позволяют лишь предположить диагноз в связи со схожей клинической картиной. Для лечения ТТП используются трансфузии свежезамороженной плазмы для восполнения дефицита ADAMTS-13, высокообъёмный плазмаферез или плазмообмен. При врожденной форме ТТП в большинстве случаев достаточно восстановления содержания ADAMTS-13 путем трансфузии свежезамороженной плазмы, при приобретенной форме требуется иммуносупрессивная терапия [49].

Новые подходы к терапии ТТП, основаны на применении препаратов моноклональных антител, в частности, каплацизумаба, представляющего собой моноклональные антитела к фактору фон Виллебранда [50].

Для лечения аГУС во время беременности также используются трансфузии свежезамороженной плазмы. Гематологический ответ при данном методе терапии достигается примерно у половины пациентов, однако восстановление функции почек наблюдается лишь у небольшой части пациентов [44,70,71]. Важно установить диагноз аГУС быстро, для того чтобы своевременно начать антикомплементарную терапию. Экулизумаб представляет собой моноклональные антитела к компоненту С5 системы комплемента. Основной механизм действия экулизумаба – ингибирование ферментативного расщепления С5 на С5а и С5b. В настоящее время применение этого препарата одобрено при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, аГУС, генерализованной миастении и заболеваниях из спектра оптикомиелита [72]. Опыт применения экулизумаба при беременности в настоящее время ограничен. При аГУС применение препарата описано в нескольких небольших работах [73,74]. В одном из исследований при терапии экулизумабом гематологический и почечный ответ были получены в 9

случаях из 10 [42]. Следует отметить важность раннего начала терапии экулизумабом, что позволяет значительно увеличить шансы благоприятного

19

исхода и восстановить функцию почек. Продолжительность терапии экулизумабом определяется индивидуально [44].

Представлены отдельные клинические наблюдения с успешным применением экулизумаба при ПЭ/HELLP-синдроме [75,76]. В одном случае показана высокая эффективность применения экулизумаба у пациентки с изначально диагностированной ПЭ с прогрессированием заболевания после родоразрешения с развитием полиорганной недостаточности и неэффективностью плазмафереза [77]. Для дифференциальной диагностики акушерских вариантов ТМА от прогрессирующей хронической болезни почек используется специфический маркер – определение соотношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (растворимый рецептор фактора роста эндотелия сосудов) /плацентарного фактора роста (sFlt1/PlGF). Считается, что ПЭ или HELLP-

синдрому соответствует результат более 85 до 34 недели беременности и более

110 после 34 недели [78,79,80]. Поскольку этиология и патогенез ПЭ до конца не раскрыты, в настоящее время не найдены эффективные методы лечения как ПЭ в целом, так и HELLP-синдрома, в частности. Основной задачей является стабилизация состояния пациентки [70,71].

Важно дифференцировать акушерские формы ТМА (ПЭ/HELLP-синдром)

от других форм (ТТП, аГУС и др.), так как при первой группе заболеваний показано экстренное родоразрешение как единственный радикальный метод лечения. Отсутствие четкой положительной динамики после родоразрешения в течение 48 часов при подозрении на ПЭ/HELLP-синдром и наличии ОПП требует пересмотра диагноза в пользу других форм ТМА, в первую очередь, аГУС [44].