6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая_геронтология_2009_№08_09

Медико-технологическое предприятие НЬЮДИАМЕД

Ê Ë È Í È × Å Ñ Ê À ß

ГЕРОНТОЛОГИЯ

Научно-пpактический pецензиpуемый жуpнал. Основан в 1995 г., Москва

Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные

результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук (редакция апрель 2008 года)

Издательство НЬЮДИАМЕД

Диpектоp издательства: Буланова В.А.

Зам. диpектоpа по pекламе: Pихаpд Г.С.

Адpес pедакции:

115446, Москва, Коломенский пp., 4, МТП Ньюдиамед, а/я 2

Кафедpа гематологии и геpиатpии Тел./факс 8-499-782-31-09

E-mail: mtpndm@dol.ru

Internet: www.zdrav.net zdravkniga.net

Оpигинал-макет изготовлен издательством НЬЮДИАМЕД

Зав. pедакцией: Буланова В.А. Компьютеpная веpстка:

ООО «Адвансед Солюшнз»

Установочный тираж 7000 экз.

Индекс жуpнала 72767

по каталогу агентства PОСПЕЧАТЬ «ГАЗЕТЫ И ЖУPНАЛЫ»

Òîì 15 8-9-2009

(Август-Сентябрь)

Пpи пеpепечатке ссылка на жуpнал обязательна

© Издательство НЬЮДИАМЕД

Пpи офоpмлении обложки использована pабота А. Дюpеpа

Фоpмат 60х90/8 Печ. листов 17. Заказ

Главный pедактоp П.А. Воpобьев Пеpвый зам. главного pедактоpа М.Г. Глезеp

Pедакционная коллегия:

В.Н. Анисимов зам. главного pедактоpа (фундаментальная геpонтология),

Е.И. Асташкин, Б.С. Брискин, В.М. Васильчиков, И.Н. Денисов, Л.М. Гоpиловский, Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, А.И. Маpтынов, Е.Л. Насонов, Н.И. Некрасова, В.Е. Ноников, А.Д. Пальман, В.А. Паpфенов,

Д.В. Преображенский, Т.А. Федоpова,

Â.Â. Öópêî

Pедакционный совет:

Б.А. Айнабекова (Казахстан),

P.Ш. Бахтияpов (С.-Петеpбуpг),

А.И. Воpобьев (Москва),

Л.М. Белозеpова (Пеpмь),

В.С. Гасилин (Москва),

В.Г. Геpасимов (Яpославль),

Ф.И. Комаpов (Москва),

Г.П. Котельников (Самаpа),

Õ.Äæ. Êîýí (Äópýì, ÑØÀ),

В.А. Насонова (Москва),

В.Х. Хавинсон (С.-Петеpбуpг),

А.Л. Хохлов (Ярославль),

В.В. Чельцов (Москва),

А.И. Яковлев (Москва),

О.Г. Яковлев (Самаpа)

Российская ревматология как научно-прак- тическая дисциплина стала формироваться еще в XIX в. благодаря трудам Г.И. Сокольского, С.П. Боткина и В.М. Бехтерева, которые показали, что разработка проблемы безусловно важ-

1 Насонова Валентина Александровна, академик РАМН. Тел.: 8 (499)-614-44-90.

на для улучшения состояния здоровья и увели- чения продолжительности жизни населения.

Безусловно, в то время наибольшее значение приобрело изучение «ревматизма» как комплексной болезни, при которой основной клинический признак – боль в суставах почти постоянного характера и нарушение подвижности, а также ухудшение общего состояния. Собственно

в понятие «ревматизм», которое означало теку- честь, вкладывалось представление о системном характерном поражении болезни и суставов в том числе, поскольку именно полиартрит чаще всего беспокоил больных, снижая качество жизни, и сниженная трудоспособность.

Не удивительно, что внимание крупнейших ученых уже в XIX в. позволило описать ряд болезней как системных по существу. Если отметить коротко достижение XIX в., то можно под- черкнуть получение доказательств поражения различных оболочек сердца при собственно «ревматизме» (кардите во всех его проявлениях – мио-, пери-, эндокардите, формировании пороков сердца), а также связь болезни со стрептококковой инфекцией(скарлатиной). Небезынтересно, что формулировка понятия В.М. Бехтеревым «одеревенелость» позвоночника стала причиной дифференцированного изучения различных болезней суставов.

Немаловажную роль в историческом аспекте сыграло создание по инициативе М.П. Конча- ловского Всесоюзного антиревматического комитета (ВАРК) в 20–30-е годы XX в., в рамках которого объединились ученые и практические врачи для разработки дифференциальной диагностики и принципов лечения ревматических болезней.

Состояние вопроса в 1928 г. четко сформулировал председатель ВАРК М.П. Кончаловский «Что такое ревматизм? Это огромное коли- чество заболеваний с различной и многообразной этиологией, многообразными локализациями во всех частях не только органов движения (суставах, связках, мышцах, сухожилиях, костях и пр.) но и во многих внутренних органах и в разных участках нервной системы».

К сожалению, сороковые военные годы затормозили развитие ревматологии XX в., поэтому трудно переоценить роль академика А.И. Нестерова, который в 1958 г. создав Институт ревматизма МЗ РСФСР, способствовал развитию и научной и практической ревматологии. Поражает четкость формулировки задач. В первую очередь это изучение проблемы ревматизма, но одновременно в Институте были организованы лаборатории по изучению артритов (инфекционного артрита – руководитель М.Г. Астапенко), системных болезней соединительной ткани (руководитель – академик Е.М. Тареев) и детской ревматологии (руководитель А.В. Долгополова).

За вторую половину XX в. удалось существенно снизить заболеваемость острой ревмати- ческой лихорадкой (ревматизмом по старой терминологии) и приостановить формирование ревматических пороков сердца, улучшить распознавание многочисленных хронических заболеваний суставов (полиартритов), существенно улучшить прогноз при системных болезнях соединительной ткани (системной красной вол- чанке и др.)

Однако в целом проблема ревматических болезней в современной медицине приобрела внушительные размеры. Так, статистические данные Минздрава РФ показали, что к концу XX в. распространенность и тяжесть костно-мышеч- но-суставной патологии (болезни костно-мы- шечной системы – БКМС) существенно возрасла. Общее число зарегистрированных больных с этими болезнями с 1990 по 2006 г. увеличилось с 8,6 до 15,5 млн. Причина столь нарастающей распространенности связана с улучшением диагностики вообще и в том числе ранней, выявлением роли ряда причинных факторов заболеваемости, ранее не известных, в частности инфекционных, провоспалительных, наследственных, а также существенным повышением продолжительности жизни больных, что позволило сформировать значимость проблемы геронтологической ревматологии.

В ревматологии в последние годы все большее значение приобретает изучение остеоартроза и остеопороза прежде всего потому, что эти заболевания тесно связаны с возрастом больных, а современное население, безусловно, живет дольше. Кроме того, оба заболевания оказывают колоссальное влияние на экономику здравоохранения, особенно остеопороз, осложняющийся частыми переломами позвонков и шейки бедра. Развитию переломов способствует снижение костной массы с возрастом (первич- ный остеопороз), о чем свидетельствует тесная связь риска переломов с абсолютными значениями минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника и шейки бедра. При этом показано, что риск перелома, например шейки бедра, возрастает в 2–3 раза при каждом снижении МПКТ на одно стандартное отклонение. Но не менее серьезной медицинской проблемой является вторичный остеопороз, возникающий при различных хронических заболеваниях, длительном приеме некоторых медикаментов (например, глюкокортикостероидов). Безусловно,

что в XXI в. проблеме остеопороза должно быть уделено самое серьезной внимание, что требует оснащения крупных лечебно-профилактических учреждений денситометрами, распространения знаний среди врачей различных специальностей и населения.

Столь же велика и роль остеоартроза, которым страдают люди пожилого возраста из-за постоянной боли в суставах, ограничения подвижности и снижения трудоспособности, поэтому ранняя диагностика, снижение массы тела, правильное питание приобретают немаловажное значение. В этом отношении весьма перспективно исследование роли метаболических нарушений в развитии и прогрессировании остеоартроза, поскольку показано, что ряд компонентов висцерального (абдоминального) жира обладает провоспалительной активностью, вызывая синовит и деструкцию хряща.

Необходимо подчеркнуть, что в начале XXI в. остеоартроз рассматривается как остеоартри- ческая болезнь, клинически манифестная, а не только рентгенологическая находка поражения суставов, но, как правило, осложненная полиморбидностью, характерной для людей пожилого и старческого возраста.

Среди факторов риска первичного остеоартроза выделяются важнейшие: возраст, женский пол, предрасположение и особенности питания, комплексное воздействие которых сопровождается развитием костно-мышечных метаболических нарушений с поражением костей и хрящей, капсулы суставов и связок, повышающейся склонностью к ожирению, снижению мышеч- ной силы и др.

Немаловажное значение в формировании остеоартроза имеет нарастающее повышение массы тела. Если раньше этот показатель рассматривался как показатель, способствующий перегрузке опорных суставов, то к концу XX в. стала очевидной роль ожирения в развитии и прогрессировании остеоартроза. Например, установлено, что при индексе массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 риск развития остеоартроза у женщин повышается в 4 раза, а у мужчин в 4,8 раза (Woolf et al., 2006).

Неудивительно, что за последние годы существенно увеличились перечисленные показатели, способствующие развитию остеоартроза – возраст населения, склонность к ожирению, и распространенность его, согласно статистическим данным, за 2001–2007 гг. увеличилась на 73% –

с 1574 до 2720 на 100 000 жителей соответственно. Тем не менее эти данные нуждаются в уточнении. Например, за этот же период в США, по данным экспертно-эпидемиологического исследования, распространенность остеоартроза достигла 12560 на 100 000 жителей.

Проблема остеоартроза не только значительна по распространенности, но это еще и большая комплексная проблема, например, по полиморбидности в связи с нередким развитием у этой возрастной категории населения и других заболеваний – сердечно-сосудистых, почечных, желудочно-кишечных, что создает трудности в подборе лечебных препаратов и их контроле.

Не меньшее значение у пожилых людей имеют проблема остеопороза, а также связанные с возрастными закономерностями обменные процессы. Несмотря на то что по официальной статистике распространенность его невысока – в 2007 г. достигла 89 на 100 000 населения, но этот показатель не отражает истинной заболеваемости в связи с недостаточной диагностической оснащенностью лечебных учреждений денситометрами.

Тем не менее, не следует недооценивать работу Центра профилактики ОП МЗ РФ, активно работающего на базе Института ревматологии АМН РФ. По его инициативе и методи- ческой помощи уже в начале XXI в. созданы региональные центры остеопороза на ряде территорий РФ, использующие в своей работе международные стандарты по диагностике, регистрации и лечению больных этим заболеванием. И хотя за последнее время улучшилась оснащенность крупных лечебно-диагностических и научных центров денситометрами, но это еще недостаточна для полного обследования и диагностики.

Немаловажное значение за последние годы стала приобретать подагра. Удивительно, что подагра была изучена еще Гиппократом, но оказалась забытой, а диагностика ее крайне поздней – на 8–10-м году заболевания.

Подагра – это системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в органах и системах в местах отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и (или) генетическими факторами (Насонова В.А., Барскова В.Г., 2004). У пожилых людей наблюдаются некоторые особенности. Прежде всего, метаболические изменения, приводящие к острым

подагрическим артритам, нередко развиваются под влиянием медикаментозного лечения, например приема диуретиков и низких доз аспирина. Особенностью подагры у пожилых людей является своеобразие клинической картины. Например, нередкое развитие тофусов в области уже имевших место узлов Гебердена и Бушара. По сравнению с более молодыми больными, у пожилых более короткий межприступной период, особенно первый, частое рецидивирование приступов с поражением большого количества суставов. Необходимо помнить, что более чем у 70% пожилых больных первый приступ подагры проявляется классическим острейшим воспалением 1 плюснефалангового сустава, но может наблюдаться развитие острого артрита со стороны других суставов.

Следует обратить внимание на множественное поражение при подагре суставов в пожилом возрасте. Более чем у 2/3 пожилых определяется нефролитиаз, а также отмечено учащение тофусных форм, например подкожных (у 47%)

èвнутрикостных (62%). Крайне важно обратить внимание на выраженную полиморбидность, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, а также нередкое развитие почечной недостаточности и диабета. Понятным образом, что и лечение таких больных требует тщательности и осторожности.

Таким образом, ревматические болезни в пожилом возрасте имеют ряд клинических особенностей: в выраженности проявлений, в склонности к системности и полиморбидности, что требует определенной настороженности в назна- чении лечения.

Понятным образом в клинической картине остеоартроза, например, преобладает боль в суставах при движении поначалу, но затем и по но- чам, удлинение утренней скованности, пальпаторная боль, гипералгезия в области суставных тканей, что требует назначения обезболивающих средств.

Бесспорно, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов необходимо, но требует осторожности и тщательного контроля. Необходим контроль за состоянием сердечно-со- судистой системы, желудочно-кишечного тракта

èмочевыделением. Не меньшее значение имеет контроль взаимодействия лекарственных препаратов, принимаемых в связи с основной болезнью и сопутствующей патологией. Большую роль играет уточнение анамнеза болезни, а так-

же методов ее лечения и переносимости препаратов в прошлом. Необходимо назначать таким больным нестероидные противовоспалительные препараты в половинных дозах, под тщательным контролем и с учетом их переносимости. Пожилым целесообразно рекомендовать их после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Возможны также желудочно-кишечные кровотечения и язва желудка.

И все же побочные реакции на нестероидные противовоспалительные препараты у пожилых людей более частые, в частности особого внимания заслуживает система контроля тромбообразования, раннее выявление электролитных нарушений с задержкой жидкости. Именно у пожилых больных при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов возможно значительное поражение почек вплоть до развития интерстициального нефрита и нефротического синдрома.

Еще большей осторожности и контроля требует назначение глюкокортикостероидов, на- чальные дозировки которых при приеме внутрь, например, при ревматоидном артрите должны быть минимальны, а затем медленное достижение эффективной дозы. Не менее важен контроль в первые сутки внутрисуставного введения этих препаратов, поскольку даже минимальные дозы могут способствовать повышению АД, развитию нарушений ритма сердца.

Особенно важно информировать больного о необходимости тщательного контроля массы тела, поскольку установлено, что висцеральный (абдоминальный) жир – активный эндокринный орган, усиливающий провоспалительную активность из-за наличия в нем интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли – α, а также огромного количества адипокинов (лептин, адипокинин и др.) воздействующих на гемостаз, метаболизм липидов и ангиогенез и таким образом усиливающих изменения сердечно-сосудистой системы в частности.

Таким образом, учитывая изложенное, врач, наблюдающий пожилого больного должен помнить об особенностях клинических проявлений ревматических болезней и об особенностях их лечения. Кроме того, больной должен получать о вышесказанном исчерпывающую информацию и быть постоянным помощником врача в лечении своей болезни.

Поступила 27.07.2009

Развернувшаяся в последние несколько лет дискуссия вокруг нестероидных противовоспалительных препаратов (далее препаратов) существенно повлияла на их популярность среди врачей. Драматически сниженное применение высокоселективных блокаторов циклооксигена- зы-2 (с-ЦОГ-2; исключительно группа коксибов), последовавшее вслед за утверждением об их высокой опасности для больных, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, вызвало замешательство среди практикующих врачей и привело к хаосу в назначении нестероидных противовоспалительных средств [18]. Вместе с тем их высокая эффективность при воспалении, в полном биологическом зна- чении этого феномена, распространяется не только на болезни опорно-двигательного аппарата, но и на патологические процессы в центральной нервной системе, органах дыхания, мо- чеполовой системе, канцерогенез и, как это ни странно звучит, сердечно-сосудистой системе [1]. Трудно переоценить опасность системной воспалительной реакции, которая зачастую становится последним событием в жизни отдельного индивидуума. Нет необходимости напоминать, что иммунное воспаление – самое жесткое по механизмам развития, легко переходящее грань

* Дубиков Александр Иванович, д-р мед. наук, главный ревматолог г. Владивостока, (4232)32-49-33, e-mail: aihvlad@ohln.vladivostok.ru.

между поддержанием здоровья и нанесением тяжелого повреждения. В связи с этим хотелось бы вновь обратиться к вопросу о том, что надо знать врачу о факторах, влияющих на эффективность нестероидных противовоспалительных средств? Существует ли перспектива изменить эмпирический подход к их назначению на подход, основанный на объективных клинических и параклинических критериях? Ответы на эти вопросы обеспечивают рациональность фармакотерапии этими препаратами и помогают избежать нежелательных эффектов, которые существуют, но, к сожалению, нередко используются как инструмент «маркетинговых войн» фармацевтических компаний.

Противовоспалительная активность препаратов. Сравнительные клинические исследования, в общем, показывают отсутствие или незначительное превосходство в противовоспалительном эффекте одних препаратов над другими [14]. Например, по данным некоторых клини- ческих испытаний, достоверных различий в эффективности аспирина и других препаратов у больных ревматоидным артритом не отмечено [21]. Тем не менее они становятся очевидными при анализе отдельных клинических случаев [1]. Следовательно, надо отказаться от мифа о наличии «образцово-показательного» нестероидного противовоспалительного средства и отдать предпочтение индивидуальному подбору препа-

рата с учетом особенностей конкретного больного и его болезни.

Режим дозирования в сравнительных испытаниях. Различия в противовоспалительном эффекте различных препаратов могут быть связаны с режимом их дозирования. К сожалению, в большинстве сравнительных исследований применяются фиксированные дозы препаратов, что не позволяет делать достоверные выводы о характере ответа на тот или иной препарат. Очень важно избегать недооценки зависимости «доза-эффект», особенно при сравнении различных препаратов одной фармакологической группы [22].

Âкачестве примера приведем исследование E. Huskisson с соавт. [28], которые сравнили эффективность четырех препаратов: напроксена (500 мг/сут), фенопрофена (2400 мг/сут),

ибупрофена (1200 мг/сут), кетопрофена (150 мг/сут). Авторы пришли к выводу о большей эффективности напроксена и фенопрофена, что могло быть обусловлено неэквивалентно заниженными суточными дозами ибупрофена и кетопрофена. Поэтому следует тщательно оценивать данные любых клинических исследований по сравнительной эффективности нестероидных противовоспалительных средств, обращая особое внимание на режим дозирования испытуемых препаратов.

Индивидуальная вариабельность ответа на препараты. Несмотря на проблемы, связанные с дизайном и интерпретацией данных сравнительных клинических испытаний нестероидных противовоспалительных средств у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, не вызывает сомнений тот факт, что в среднем терапевтический эффект различных препаратов одинаков при соответствующем режиме дозирования. Однако весьма впечатляет отмеченная в некоторых исследованиях разница в индивидуальном ответе отдельных больных [22,28,44,51].

В частности, D. Scott и соавт. не обнаружили значимых различий в общем ответе больных на фиксированные дозы нестероидных противовоспалительных средств, но отметили существенные колебания между пациентами в ответе на различные препараты. Scott с соавт. [44] завершают статистический анализ такими словами: «Некоторым пациентам особенно хорошо подхо-

дят отдельные нестероидные противовоспалительные препараты и не подходят другие». Таких больных можно назвать терминами «ответчики» и «неответчики» на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами. C. Wasner с соавт. пришли к тому же заключению при наблюдении за больными ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом [51]. Интересно, что многие больные продолжали прием препаратов, которым отдали предпочтение при исследовании, длительное время после его окончания. Многие больные распознали под коммерческими названиями те препараты, которые они принимали в исследовании C. Wasner без названий. Приблизительно 50% больных отвечают на первый назначаемый препарат, 25% неответчиков отвечают на второй препарат и 10% неответчиков – на третий [13]. Значимое предпочтение больных определенным препаратам было найдены E. Huskisson с соавт. [28] и E. Gall с соавт. [22], но, к сожалению, получи- ло только поверхностную оценку. Авторы предложили расценивать этот феномен как возможную гипотезу. Однако полученные в различных исследованиях данные совпадают и отражают широко распространенное мнение практических ревматологов, что у каждого больного может быть наилучший ответ на определенный препарат, что представляется клинически значимым для некоторых пациентов.

Мы присоединяемся к точке зрения авторов, которые приводят три возможных объяснения индивидуальных различий в ответе на нестероидные противовоспалительные препараты. Вопервых, несмотря на общую физико-химическую характеристику, существуют уникальные особенности у каждого препарата, что может иметь клинические последствия. Во-вторых, ответ на препарат может зависеть от режима его дозирования, и это связано, прежде всего, с фармакокинетикой конкретного препарата. И, наконец, фармакодинамические особенности препарата, физико-химические свойства и механизм действия отдельного препарата могут не совпадать с механизмом развития болезни у конкретного больного. Рассмотрим эти аспекты более подробно.

Физико-химические свойства. Соотношение токсичность/эффективность (терапевтический индекс) варьируется у нестероидных про-

тивовоспалительных препаратов, возможно, вследствие особенностей их физико-химических свойств. Например, более липофильные препараты легко проникают в центральную нервную систему и тем самым обеспечивают больший центральный эффект. Считают, что анальгети- ческий эффект во многом может быть связан с их липофильностью [41]. В то же время и такие побочные эффекты, как головная боль, депрессия, умеренное нарушение когнитивных функций более выражены у препаратов с преобладающей липофильностью и часто недооцениваются при назначении этих препаратов (зомепирак, толметин, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен).

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты являются слабыми кислотами, то pH окружающей среды имеет значение для их эффективного проникновения в клетку: чем более кислая среда, тем больше захват препарата клеткой и потенциальные клеточные эффекты [7]. Этот факт особенно следует учитывать, рекомендуя прием таблетированных форм препаратов, поскольку кислотность желудочной среды может существенно влиять на их всасывание. Так одновременное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов с антацидами приведет к ожидаемому снижению противовоспалительной эффективности. Что касается препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (вольтарен, индометацин, кетопрофен, аспирин и др., их количество постоянно растет), то она действительно сокращает количество геморрагий в желудке и двенадцатиперстной кишке [11,37]. Вместе с тем кишеч- норастворимая оболочка увеличивает время экспозиции препаратов в дистальном отделе кишечника, где эндоскопический мониторинг наиболее труден. Следствием этого могут быть более тяжелые осложнения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. В одном из исследований обнаружены фрагменты диклофенака натрия в краевых зонах язвенных дефектов и стриктур кишечника [9,53]. То же самое можно отнести и к таблетированным формам препаратов с длительным освобождением активного вещества. Таким образом, изменение таблетированной формы не снижает риска желудочно-кишечных осложнений, но меняет их локализацию.

Возвращаясь к роли pH окружающей среды, следует отметить, что pH синовиальной среды у больных ревматоидным артритом более кислая, чем pH крови или синовиальной жидкости невоспаленных суставов [43]. Можно ожидать, что эффективность большинства препаратов может зависеть от степени их концентрации в синовиальной жидкости, чему следует уделять внимание.

Многие препараты обладают особым физикохимическим свойством иметь несколько изоформ. Этот феномен получил название хиральности (асимметричность), когда трехмерное репозиционирование дает возможность получить несколько форм одной и той же молекулы. Различают S- и R-изомеры. Считают, что S-изомеры обладают всеми активными фармакологическими свойствами нестероидных противовоспалительных препаратов. Многие из них являются рацематами – смесью из S- и R-изомеров. Напроксен – единственный из препаратов чистый S-изомер. Фенопрофен и ибупрофен подвергаются инверсии неактивного R-изомера в активный S-изомер. Этодолак и кеторолак имеют более низкую концентрацию в плазме активного S-изомера и большую неактивного R-изомера [17,30].

Чистые изоформы более гидрофильны, чем рацематы [16]. Поэтому они могут быстрее абсорбироваться и соответственно вызывать быстрый анальгетический эффект. Для купирования острой боли и лихорадки чистые изомеры могут иметь преимущество перед рацематами.

Таким образом, перед назначением любого препарата следует тщательно ознакомиться с его физико-химическими свойствами, включая липофильность, степень возможной концентрации в синовиальной жидкости, феномен хиральности, характер таблетированной (капсулированной) формы, поскольку каждая из вышепере- численных позиций может быть клинически значима.

Некоторые фармакокинетические особенности. Абсорбция. Особое внимание следует обратить на препараты, способные снижать кислотность желудочной среды: антагонисты H2-ре- цепторов, антациды, ингибиторы протонной помпы повышают pH среды, тем самым снижая всасывание нестероидных противовоспалительных препаратов. Нельзя забывать и о том, что

присутствие пищи в желудке повышает pH содержимого с 1–3 до 3–5, тем самым уменьшая кислотность, что сказывается на концентрации ионизированной формы препаратов. Достижение пика концентрации препарата при этом замедляется. Все это в большей степени касается непролонгированных форм препаратов.

Возраст и сопутствующая ему дисфункция желудочно-кишечного тракта едва ли влияют на всасывание препаратов, поскольку их абсорбция происходит пассивной диффузией. В то же время такая патология, как болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез кишечника влияют и на пассаж препаратов и на их всасывание [33].

Абсорбция может изменять скорость превращения неактивных R-изомеров в активные S-изомеры. Интересные данные получены в отношении ибупрофена: чем дольше неактивная форма находится в кишечнике, тем выше концентрация активной формы препарата в плазме [31]. Очевидно, в таких случаях следует отдать предпочтение приему препарата во время еды или сразу после еды.

Распределение в плазме. Характерной особенностью препаратов является способность очень активно связываться с альбумином (>90%). Очень важно понимать, что не связанная с альбумином плазмы часть препарата является активной и определяет как терапевти- ческие, так и токсические его эффекты. Очень высокое связывание с альбумином плазмы характерно для салицилатов, ибупрофена, напроксена. Понятно, что любые состояния, сопровождающиеся снижением количества альбумина или возможности связываться с ним, ведут к увеличению риска побочных эффектов. Так, у больных ревматоидным артритом с высокой активностью часто развивается вторичная гипоальбуминемия, что должно учитываться при назначении нестероидного противовоспалительного препарата [49]. В комплексных схемах лечения часто используются препараты, конкурирующие за центры связывания с альбумином, что также может привести к увеличению концентрации несвязанной (свободной) фракции нестероидных противовоспалительных препаратов в плазме.

Накопление в синовиальной жидкости.

Начало и продолжительность действия препаратов часто более тесно связаны с их концентрацией не в плазме, а в синовиальной жидкости.

Оптимальная частота приема препарата чаще зависит от периода полувыведения их в синовиальной жидкости, чем в плазме. Например, двукратный прием в сутки ибупрофена, кетопрофена, диклофенака натрия или индометацина столь же эффективен, как и более частый прием [29]. Фармакокинетика препаратов в синовиальной среде суставов очень важна для определения тактики назначения препаратов, но, к сожалению, очень мало исследована.

Эффекты, обусловленные зависимостью «доза-концентрация». Поскольку препараты находятся в плазме в двух основных формах (связанной и не связанной с альбумином) и активной формой является несвязанная фракция, то можно ожидать, что основные эффекты будут определяться не общей концентрацией препарата в плазме, а концентрацией его несвязанной (свободной) формы. Непонимание этого факта может привести к развитию всего спектра токсических эффектов препарата. Например, выяснено, что концентрация несвязанного напроксена выше у лиц пожилого возраста и у больных ревматоидным артритом в активной фазе, а концентрация связанного соответствовала таковой у здоровых лиц [48]. Понятно, что вместе со снижением способности экскреции напроксена наполовину в старших возрастных группах режим дозирования препарата должен учитывать эти особенности.

Зависимость «концентрация-эффект».

Взаимоотношения между концентрацией препаратов в биологической матрице и их эффективностью или токсичностью являются клинически значимыми, но, к сожалению, мало исследованными. Даже отсутствие корреляции между их концентрацией и эффектом не отменяет существенных взаимоотношений между ними. Речь должна идти, прежде всего, о концентрации не связанных с альбумином фракциях препаратов. Подобного рода данные получены в отношении напроксена [15]. Уменьшение длительности утренней скованности зависело от концентрации несвязанного напроксена в синовиальной жидкости [4]. Подобного рода данные получены и в отношении ибупрофена, при этом концентрация активного S-изомера коррелировала с суставными индексами [5].

Зависимость «концентрация-эффект» не является линейной по отношению к наступлению