6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая_геронтология_2009_№08_09

1. ВВЕДЕНИЕ

Анализ последнего опроса Национального здоровья и изучения питания (Franklin et al., 2001) выявил, что примерно у 42 миллионов американцев имеется артериальная гипертензия (АГ), причем три четверти из них в возрасте 50 лет и старше. Из числа тех, кому 65 лет

èстарше, более половины имеют АГ, определяемую по консенсусу JNC-VI при систолическом (САД) и диастолическом (ДАД) давлении l140/90 мм рт. ст. (JNC, 1997). Кроме того, существенный процент лиц в возрасте 65 лет и старше имеет изолированную систолическую АГ (ИСАГ), определяемую при САД l 140 ìì ðò. ñò.

èДАД <90 мм рт. ст. Хотя все показатели АД (САД, ДАД), пульсовое давление напрямую связаны с риском коронарных и цереброваскулярных событий, САД является единственным и лучшим предиктором сердечно-сосудистых событий у взрослых (Psaty et al., 2001).

Отчеты JNC (1997) и международных экспертных секций (Субкомитет по клиническим рекомендациям, 1999) придали одинаковый вес САД и ДАД в классификации АГ. Необходимость лечения АГ у пожилых лиц более не обсуждается, так как основана на известных рисках АГ, а также на результатах клинических исследований, показавших, что лечение ИСАГ и повышенного уровня ДАД у пациентов 60 лет и старше приводит к снижению сердечно-сосудис- той заболеваемости, а также общей и сердечнососудистой смертности (Hansson, 1996; Mulrow et al., 2000; Staessen et al., 2000). Мета-анализ 8 исследований, в который было включено более 15 000 пожилых пациентов с умеренной АГ (l160 мм рт. ст.), показал значительные преимущества антигипертензивной терапии (Staessen et al., 2000). В недавнем исследовании, где сравнивалась эффективность дигидропиридинового антагониста кальция с плацебо, было показано, что лечение данным препаратом ИСАГ I степени (САД 140–159/ДАД <90 мм рт. ст.) эффективно, безопасно, хорошо переносится и сопровождается позитивным влиянием на гипертрофию левого желудочка и качество жизни (Black et al., 2001).

Несмотря на убедительность этих интервенционных исследований, не более 25% пациентов с АГ имеют целевой уровень АД (Burt et al., 1995). У пациентов 50 лет и старше превали-

рует ИСАГ, причем у 82% больных САД находится за пределами нормальных значений, а ДАД – у 17%. Как АГ в целом, так и ИСАГ в частности, четко связаны с возрастом; САД прогрессивно увеличивается с возрастом у нелеченных индивидуумов, в то время как ДАД увели- чивается до 50-летнего возраста, а затем, начи- ная с шестой декады, постепенно снижается (Burt et al., 1995). Патофизиология АГ различ- на у молодых и у пожилых пациентов. Процесс старения характеризуется изменением структуры и функций сосудов, а также нейрогормональных механизмов, вовлеченных в сердечнососудистый контроль (Zannad, 2000). Большое число пациентов с АГ имеют сахарный диабет и другие сочетанные заболевания и целевым уровнем АД для пациентов с диабетом является давление ниже 140/90 мм рт. ст. (American Diabetes Association, 2002).

Благодаря возрастным различиям, некоторые классы антигипертензивных препаратов более удобно использовать у пожилых пациентов. Высказано предположение о том, что антагонисты кальция и тиазидные диуретики более эффективны и лучше переносятся пациентами в возрасте 65 лет и старше (Brown, 2001; Morgan et al., 2001). Данная гипотеза подтверждается результатами недавнего клинического исследования, показавшего поразительное снижение риска инсульта на 42% и снижение риска фатальной и нефатальной сердечной конечной точ- ки в группе пациентов, получавших терапию дигидропиридиновым антагонистом кальция (Staessen et al., 1997). В частности, в последнее время большой интерес вызывают длительно действующие антагонисты кальция, которые в меньшей степени способны вызывать клинически значимую рефлекторную тахикардию и симпатическую активацию благодаря постепенному началу и большой продолжительности действия (Epstein, 2000).

Лерканидипин – новый липофильный дигидропиридиновый антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью и большой продолжительностью антигипертензивного эффекта, связанного с его уникальной фармакологической и фармакокинетической активностью (Meredith, 1999). Клинические исследования показали, что лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту, чем плацебо, и сравнимому с другими

антигипертензивными препаратами, включая другие дигидропиридиновые антагонисты кальция (Leonetti, 1999; Blair and McKellan, 2000). В этой связи задачей данного исследования было сравнение лерканидипина, лацидипина и нифе- дипина-GITS у пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте 65 лет и старше.

2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Âобщей сложности 324 пациента были рандомизированы в три группы. Популяция эффективности «по протоколу» включала 261 пациент (176 женщин и 85 мужчин) в возрасте 65 лет и старше (средний возраст 73 года) с мягкой и умеренной эссенциальной систолической и диастолической АГ, определяемой при САД сидя 140–180 мм рт. ст. и ДАД 90–109 мм рт. ст. Протокол был одобрен эти- ческими комитетами и проводился в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP). До включения в исследования каждый пациент подписал информированное согласие на участие в нем.

Âмногоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании в параллельных группах был предусмотрен 7-дневный «отмывочный» период для пациентов, ранее получавших антигипертензивную терапию. После 2-недельного вводного периода плацебо пациенты были рандомизированы в группы приема лерканидипина 5 мг 1 раз в день, лацидипин 2 мг 1 раз в день и нифедипина-GITS 30 мг 1 раз в день в течение 24 дней.

Пациенты расценивались как нормализовавшие АД, если ДАД в конце периода активного лечения составляло <90 мм рт. ст., и как ответившие на терапию, если оно снижалось на 10 мм рт. ст. и более, по сравнению с исходным, или составляло <90 мм рт. ст. в конце периода активного лечения. Через 2 недели у пациентов, не ответивших на терапию, доза удваивалась и впоследствии сохранялась неизменной до конца исследования.

Фиксировались исходные АД и частота сердеч- ных сокращений в конце вводного периода плацебо, а также через 2, 8, 16 и 24 недели активного лечения. АД измерялось в положении сидя через 24 ч после приема последней дозы препарата дважды с интервалом в 3 мин с помощью аускультативного метода. I и V фазы Короткова использовались для определения САД и ДАД соответственно.

У всех пациентов регистрировалась 12-каналь- ная электрокардиограмма (ЭКГ) исходно и через 8 и 24 недель с момента начала терапии. Стандартные лабораторные анализы выполнялись до лечения и через 24 недели после начала терапии. Любые кли-

нически значимые лабораторные изменения, выявленные на 24-й неделе, регистрировались как нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом. Все другие нежелательные явления, выявленные исследователем или о которых сообщил пациент, фиксировались на каждом визите, и исследователь устанавливал взаимосвязь нежелательного явления с исследуемым препаратом. Пациенты исключались из исследования при наличии тяжелой или злокачественной эссенциальной АГ, вторичной АГ, ортостатической гипотензии, недавно перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, застойной сердечной недостаточности (III–IV класс по NYHA) или других серьезных сердечно-сосудис- тых событий, почечной недостаточности (креатинин l1,5 мг/дл), ожирения (индекс массы тела (ИМТ) >30), клинически значимых нарушений сердечного ритма, патологии желудочно-кишечного тракта и заболеваниях печени.

2.1. Статистический анализ

Первичный анализ был запланирован, чтобы показать эквивалентное снижение ДАД на фоне приема лерканидипина и лацидипина и лерканидипина и нифедипина-GITS спустя 24 недели с момента начала терапии. Сравнения проводились при помощи нецентрального F-теста (Wellek and Michaelis, 1991). Ковариационный анализ динамики ДАД, САД и частоты сердечных сокращений с использованием исходного уровня в качестве коварианты проводился для изучения различий между видами лечения и различий в группе между началом и концом терапии. Тест хи-квадрат или точный тест Фишера использовался для анализа числа пациентов, ответивших на терапию или нормализовавших АД. Число пациентов с нежелательными явлениями, так же как и число пациентов с изменениями на ЭКГ на каждом из визитов, анализировались при помощи теста хи-квадрат или точного теста Фишера.

Результаты представлены в виде средних значе- ний ± стандартное отклонение для непрерывных переменных и в виде частоты и процентной доли для категорийных переменных. Различия, при которых значение оно было <0,05, считались статистически значимыми.

3.РЕЗУЛЬТАТЫ

Âисследовании в общей сложности было рандомизировано 324 пациента: 108 пациентов

âгруппу лерканидипина, 107 – в группу лацидипина и 109 – в группу нифедипина. 32 паци-

80

HR

(bpm) 75

70

170

SBP

(mmHg) 150

Рис. 1. Влияние лерканидипина 5 или 10 мг (ромб), лацидипина 2 или 4 мг (квадрат) и нифедипина 30 или 60 мг (треугольник), назначавшихся 1 раз в день, на уровень систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) исходно, через 2, 8, 16 и 24 недели терапии. Динамика АД была достоверной в каждой из групп, по сравнению с исходным уровнем (p < 0,01, ANCOVA). Достоверной динамики ЧСС выявлено не было.

ента досрочно выбыли из исследования (12, 8 и 12 – в каждой из групп соответственно), а число рандомизированных пациентов, полностью завершивших исследование, оказалось 96 – в группе лерканидипина, 99 – в группе лацидипина и 97 – в группе нифедипина. Из их числа в 31 случае были допущены отклонения от протокола, и поэтому эти пациенты были исключе- ны из анализа эффективности «по протоколу».

Исходные демографические и клинические характеристики пациентов, включенных в популяцию анализа эффективности «по протоколу», были сопоставимы во всех трех группах (таблица). Как показано на рис. 1, исходные значения САД, ДАД и частоты сердечных сокращений были сопоставимы во всех трех группах. Через 2 недели активного лечения 14% пациентов в группе лерканидипина потребовалось уве-

личение дозы, в то время как это произошло у 19% пациентов в группе лацидипина и у 11% пациентов в группе нифедипина; эти различия были статистически не значимыми. Как САД, так и ДАД достоверно снижались через 2 недели терапии и продолжали снижаться к 8-й и 12-й неделе во всех трех группах.

К концу периода лечения САД и ДАД достоверно и существенно снизились во всех трех группах. САД снизилось на 26,8 ± 13,1 мм рт. ст.

âгруппе лерканидипина, на 25,8±15,0 мм рт. ст.

âгруппе лацидипина и на 28,6 ± 11,2 мм рт. ст.

âгруппе нифедипина. ДАД снизилось на 18,3 ± 7,6 мм рт. ст. в группе лерканидипина, 16,6 ± 8,1 мм рт. ст. в группе лацидипина и на 17,7 ± 6,3 мм рт. ст. в группе нифедипина. Различия в ДАД между группами лерканидипина и нифедипина отвечали заранее определенным критериям эквивалентности; однако гипотеза эквивалентности лерканидипина и лацидипина не была подтверждена из-за преимущества в эффективности у лерканидипина. Частота сердеч- ных сокращений достоверно не изменялась в ходе исследования ни в одной из групп (см. рис. 1).

Как показано на рис. 2, в конце исследования процентная доля пациентов, ответивших на терапию и нормализовавших АД, достоверно различались между группами (p < 0,001). Процентная доля пациентов, ответивших на тера-

Исходные демографические и клинические характеристики

Примечание. Данные представлены в виде средних значений (± стандартное отклонение). ИМТ – индекс массы тела, ЧСС – частота сердечных сокращений.

Lercanidipine Lacidipine Nifedipine

Рис. 2. Процентная доля пациентов, нормализовавших АД (слева, p < 0,001 между группами) и ответивших на терапию (справа, p < 0,001 между группами) к концу 24-недельного лечения лерканидипином 5 или 10 мг, лацидипином 2 или 4 мг и нифедипином 30 или 60 мг, назначавшихся 1 раз в день.

пию и нормализовавших АД, была выше в группах лерканидипина и нифедипина, по сравнению с группой лацидипина.

3.1. Безопасность

Нежелательные явления, связанные и не связанные с исследуемыми препаратами, были зафиксированы у 52 (48,2%) пациентов в группе лерканидипина, у 56 (52,3%) – в группе лацидипина и у 66 (60,6%) – в группе нифедипина. 12 пациентов досрочно прервали исследование из-за развития нежелательных явлений: 2 – в группе лерканидипина, 2 – в группе лацидипина и 8 – в группе нифедипина. 3 нежелательных явления были расценены как серьезные; 2 пациента в группе нифедипина умерли (1 пациент от внезапной сердечной смерти и 1 – от пневмонии); ни в одном из случаев летальные исходы не были расценены исследователями как связанные с приемом исследуемых препаратов. 1 пациент из группы лацидипина был госпитализирован с гипертоническим кризом, который произошел через 2 дня после начала нового лечения; исследователь связал это событие с недостаточным терапевтическим эффектом. Остальные 9 пациентов досрочно вышли из исследования из-за развития нежелательныхявлений, связанных с исследуемыми препаратами: депрессия (группа нифедипина), гипотензия (группа нифедипина: 2 пациента), диспепсия (группа лерканидипина: 2 пациента), астения (группа лацидипина), почечная АГ (группа ни-

федипина) и отеки (группа нифедипина: 2 пациента).

Частота нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, была 19,4% в группе лерканидипина, 27,1% – в группе лацидипина и 28,4% – в группе нифедипина. Наиболее частыми, связанными с исследуемыми препаратами, в порядке частоты встречаемости были периферические отеки, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль и приливы к лицу (рис. 3). Частота всех нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, за исключением головной боли, была самой высокой в группе нифедипина, в то время как частота отеков была наименьшей в группе лерканидипина. Различия между группами по частоте отеков показали тенденцию в пользу лерканидипина (p < 0,10). На рис. 4 приведена

Рис. 3. Частота (%) наиболее частых нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами, в течение 24 недель лечения лерканидипином 5 или 10 мг, лацидипином 2 или 4 мг и нифедипином 30 или 60 мг, назначавшихся 1 раз в день.

Рис. 4. Частота (%) нежелательных явлений и нежелательных явлений, связанных с исследуемыми препаратами; выбываний из исследования из-за развития нежелательных явлений в течение 24 недель лечения лерканидипином 5 или 10 мг, лацидипином 2 или 4 мг и нифедипином 30 или 60 мг, назначавшихся 1 раз в день.

общая частота нежелательных явлений и связанных с исследуемыми препаратами, и число досрочных выбываний из исследования по всем трем группам.

У 51 пациента были выявлены клинически значимые изменения лабораторных показателей к концу исследования, 20 из них расценены как имеющие отношение к исследуемым препаратам. Частота лабораторных изменений, связанных с исследуемыми препаратами, была несколько выше в группе нифедипина (7,3%), по сравнению с группой лацидипина (6,5%), и была наименьшей в группе лерканидипина (4,6%). Ни в одной из групп в ходе исследования не было выявлено достоверных различий по показателям ЭКГ.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что антагонисты кальция лерканидипин, лацидипин и нифедипин, назначаемые 1 раз в день, достоверно и существенно снижают САД и ДАД у пациентов 65 лет и старше с мягкой и умеренной АГ. Достоверный антигипертензивный эффект проявлялся через 2 недели лечения на минимальной дозе каждого из препаратов у большинства пациентов (86% в группе лерканидипина, 81% – в группе лацидипина и 89% – в группе нифедипина). Антигипертензивный эффект лерканидипина был сравним с эффектом нифедипина и превосходил таковой у лацидипина в отношении снижения ДАД.

Несмотря на существенный стойкий антигипертензивный эффект, ни один из препаратов достоверно не влиял на частоту сердечных сокращений, что свидетельствовало об отсутствии рефлекторной активации симпатической нервной системы. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда,

являются головная боль и периферические отеки (в основном, голеней и стоп) (Ostergren et al., 1998; Schaefer et al., 1998; Morgan et al., 2001). Частота их, связанных с исследуемым препаратом, была наименьшей в группе лерканидипина (19,4% по сравнению с 27,1% в группе лацидипина и 28,4% в группе нифедипина), в основном, благодаря существенно более низкой частоте отеков у пациентов в группе лерканидипина. Лучший профиль переносимости лерканидипина связан с липофильной природой препарата и его уникальной мембран-контролирующей фармакокинетикой, которая обеспечивает постепенное начало действия и продолжительный антигипертензивный эффект (Herbette et al., 1998). Частота нежелательных явлений, связанных с приемом лерканидипина, была сопоставима с результатами более ранних клинических исследований у более молодых пациентов с АГ (Leonetti, 1999), свидетельствуя также в пользу хорошей переносимости препарата у пациентов 65 лет и старше.

Таким образом, результаты данного исследования показали, что антигипертензивный эффект лерканидипина сопоставим с таковым у нифедипина и сопровождается меньшей частотой отеков. Антигипертензивный эффект лерканидипина превосходил таковой у лацидипина. Среди трех изученных препаратов лерканидипин имел наименьшую частоту нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, включая отеки голеней и стоп. Эти данные соотносятся с ранее полученными результатами исследования у более молодых пациентов с АГ, и показывают, что лерканидипин эффективно снижает АД у более старших пациентов с АГ, сохраняя при этом прекрасные профили переносимости и безопасности.

Поступила 31.08.2009

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, на рынке появились нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие достаточным противовоспалительным эффектом и относительно хорошей переносимостью по сравнению с производными ацетилсалициловой кислоты [1]. Это стало началом новой эры не только в фармакологии, но в клинической медицине, поскольку дало возможность по-новому оценить перспективы лечения пациентов как с острыми, так и хроническими воспалительными заболеваниями, сопровождающимися болевым синдромом [2]. По мере изучения, обнаруживая как в высшей степени значимое позитивное терапевтическое действие, так и весьма существенные побочные эффекты и осложнения, эти препараты стали использоваться врачами самых разных медицинских специальностей, хотя попрежнему широкое применение они имеют при вертеброгенной [3] и суставной [4] боли в ревматологии и неврологии.

Болевой синдром – это мучительное состояние, сопровождающее различные заболевания и ухудшающее качество жизни людей. В результате при воспалении и частично при механическом повреждении тканей запускается каскад функциональных метаболических и поведен- ческих реакций, которые объединяются в само понятие синдрома, а также ряд патофизиологических процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему. Высвобождаются особые вазонейроактивные вещества – медиаторы воспаления, или алгогены, которые и вызывают раздражение болевых рецепторов, осуществляя болевую реакцию и повышая чувствительность ноцицепторов к последующим раздражениям [5].

При этом уменьшение интенсивности боли может быть независимым фактором, влияющим на прогноз жизни [6]. Однако все чаще для ее купирования прибегают не к анальгетикам в чистом виде, а к противовоспалительным средствам, которые не только воздействуют на алгогены, но и разрушают патогенетическую подоплеку боли, связываясь с циклооксигеназой (ЦОГ) – ферментом, участвующим в распаде арахидоновой кислоты, приводящему к образованию простагландина E2 – наиболее важного медиатора воспаления, участвующий в возникновении боли [7].

При пероральном приеме концентрация НПВП в полости воспаленного сустава, как

правило, не превышает 50% от его содержания в плазме крови. Но и этого иногда достичь не удается: в ряде случаев возможности системного применения препаратов ограничены из-за угрозы развития побочных реакций, особенно при повышении дозы и наличии факторов риска (пожилой возраст, «язвенный» анамнез, сопутствующая терапия глюкокортикостероидами и др.) Однако, как писал когда-то В. Гюго, «прогресс – это способ человеческого бытия». Поэтому не приходится удивляться тому, что несколько лет назад была поставлена цель изучить возможность внутрисуставного введения НПВП. Создание высокой концентрации препарата в очаге поражения за счет введения его непосредственно в воспаленный сустав является теоретической предпосылкой для повышения эффективности и безопасности терапии.

До этого с целью местной терапии применялись только гелиевые перкутанные формы НПВП, в первую очередь – диклофенака натрия [8,9], а также пироксикама, индометацина, ибупрофена и др. При выборе же оптимального средства для первого в истории НПВП-терапии внутрисуставного введения рассматривались, разумеется, только те препараты, которые имеют инъекционную форму. Среди них были как «классические» лекарства, типа диклофенака, кеторолака, кетопрофена и др., так и специфические ЦОГ-2- ингибиторы, типа мелоксикама. Но выбор был остановлен на представителе класса оксикамов – лорноксикаме, известном практическому врачу под торговым названием ксефокам. Почему?

Конечно, учитывалось то, что ксефокам имеет, кроме выраженного анальгетического действия, сопоставимого с опиатами, мощнейшие противовоспалительные эффекты за счет подавления синтеза простагландинов, угнетения изоферментов ЦОГ, депрессии образования свободных радикалов из активированных лейкоцитов и лейкотриенов [10]. В основе его обезболивающих и противовоспалительных механизмов лежит сбалансированное подавление активности преимущественно изоферментов ЦОГ-2, в наибольшей степени стимулирующей активный выброс медиаторов воспаления и болевую импульсацию и значительно меньшее действие на физиологи- ческую ЦОГ-1. Ксефокам также активно стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина, что является физиологическим путем

купирования болевых синдромов любой интенсивности и локализации [11].

Уникальное сочетание под действием ксефокама выраженного ингибирования циклооксигеназы с простагландин-депрессивным действием с одномоментной активной стимуляцией выработки физиологического эндорфина делает его одним из наиболее эффективных и безопасных современных анальгетиков, что подтверждено при проведении многочисленных клинических, в том числе плацебо-контролируемых, исследований во многих клиниках Европы и нашей страны [12–15].

Но решающим фактором в пользу выбора именно лорноксикама стало все же другое его преимущество перед практически всеми иными НПВП. Ксефокам оказался фактически единственным в этой немалой группе препаратом, который может с успехом вводиться внутривенно. Это связано с уникальной технологией приготовления порошка путем создания лиофилизата, который может сохранять стабильность в слабощелочном растворителе, в отличие от других НПВП, которые в инъекционной форме имеют кислую среду [16]. Именно то, что ксефокам близок по рН и осмолярности к показателям плазмы крови, позволило не только безопасно вводить его в кровеносное русло, но и стало теоретической предпосылкой для успешного введения его в синовиальную полость.

Таким образом, в 2000 г. началось первая экспериментальная работа по изучению эффективности внутрисуставного введения ксефокама. Приоритет в этой области принадлежал группе российских исследователей под руководством профессора В.В. Цурко. В качестве экспериментальной модели был выбран артрит у 20 крыс, которым в полость обоих скакательных суставов однократно вводили суспензию зимозана (смесь нерастворимых гликанов клеточ- ной стенки дрожжей), в результате чего к концу первых суток развивалось экссудативное воспаление с максимальным проявлением на третьи сутки. Макроскопически суставы были опухшими, кожа над ними гиперемирована, пассивные движения были ограничены и болезненны, а гистологически на фоне яркого синовита выявлены организованный фибрин на синовиальной поверхности и в покровном слое, отек стромы, расширение просвета сосудов со скоплением в них эритроцитов. Затем в правый коленный сус-

тав трижды (один раз в неделю) вводили лорноксикам (левый коленный сустав служил контролем). На этом фоне синовит полностью регрессировал в большинстве случаев (микроскопически все вышеперечисленные гистологические маркеры воспаления отсутствовали), слабый синовит отмечен в 3 случаях, умеренный – в 1 и сильно выраженный синовит сохранялся в 2 суставах [17].

В 2002 г. полученные в эксперименте данные получили блестящее подтверждение в клинической практике. В.В. Цурко с сотр. впервые использовали внутрисуставные инъекции ксефокама при гонартрите у пожилых больных с ревматоидным артритом. Первые результаты были

âвысшей степени обнадеживающими, о чем было доложено на VI Европейском конгрессе по клинической геронтологии [18]; материалы тогда же были опубликованы в Норвегии – родине компании Nycomed, производящей ксефокам [19].

Ñэтого момента началось еще более активное изучение такого способа введения лорноксикама. В 2003 г. Р.М. Балабанова с соавт. сообщает о 58 пациентах (55 женщин и 3 мужчин, средний 48,9 ± 12,4 лет), страдающих ревматоидным артритом (длительность заболевания от 1 года до 30 лет, в среднем 8,5 + 7,0 лет), с синовитом коленных суставов, которым после эвакуации синовиальной жидкости вводилось по 8 мг ксефокама 1 раз в неделю ¹ 3 [20]. После первой же инъекции у 44 пациентов отмеча- лось уменьшение выраженности артралгий не менее, чем на 30% от исходного уровня. В дальнейшем интенсивность боли по ВАШ снизилась с 58,1 + 18,1 до 33,0 + 22,7 мм. Болезненность суставов при пальпации уменьшилась с 1,7 + 1,1 до 0,4 + 0,7 баллов (p < 0,01). В 78% случаев уменьшался размер супрапателлярной синовиальной сумки, количество синовиальной жидкости под коллатеральными связками, в нижних и задних заворотах, размеры подколенных кист (по данным УЗИ). Снижение кожной температуры над пораженными суставами зарегистрировано после курса лечения в 33% случаев. Динамическое обследование больных через месяц после окончания курса лечения показало, что эффект сохранялся в 65,8% случаев. Лишь

â12% случаев лечение было неэффективно [21].

Высокая безопасность лорноксикама была показана многократно как при пероральном,

так и при парентеральном способах введения [22–24]. В 2003 г. опять же в России было проведено исследование по безопасности обсуждаемой нами локальной терапии у артрологических пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа и/или артериальной гипертензией гипертонической болезнью [25]. На фоне лече- ния значимых метаболических отклонений и колебаний уровня артериального давления выявлено не было.

В 2004 г. за рубежом проводится сравнительное исследование ксефокама с местным анестетиком бупивакаином и плацебо с целью обезболивания и снятия воспалительного отека после проведения артроскопических операций на коленном суставе. Лорноксикам показал зна- чительно более выраженную эффективность: болевой синдром купировался и в дальнейшем не рецидивировал у 79% пациентов [26].

Получив убедительные данные по эффективности лорноксикама при ревматоидном артрите [27], В.В. Цурко с сотр. провели в 2005—2006 гг. открытое клиническое исследование эффективности и переносимости внутрисуставного введения ксефокама у 57 пациентов с достоверным гонартрозом и клинико-инструментально подтвержденным синовитом длительностью не менее 3 мес. 70% из них постоянно или периоди- чески получали НПВП, 72% пациентов в разное время вводили глюкокортикоиды с переменным успехом, но с постоянным рецидивированием синовита в среднем через 4–11 мес. [28].

Ксефокам в коленные суставы вводили после предварительной эвакуации синовиальной жидкости в дозе 8 мг трехкратно через 72 часа. После введения ксефокама в воспаленные коленные суставы артралгия уменьшилась более чем на 40%. Обычно спустя 8–12 ч после инъекции пациенты отмечали существенное улучшении само- чувствия, которое в большинстве случаев сохранялось в течение последующих 72 ч наблюдения и более. После первой инъекции 11 пациентам не потребовалось повторного введения ксефокама, т. к. синовит у них не рецидивировал и боль практически отсутствовала. У 32 пациентов синовит после первой инъекции рецидивировал, но не значительно, и боль заметно уменьшилась. У остальных 14 пациентов (все они были с III и IV стадией остеоартроза) боль оставалась практически на прежнем уровне. Однако в целом по

группе артралгии к этому времени были значи- тельно менее выражены, чем до лечения.

Настоящим обзором мы хотели предварить сообщение о новом открытом клиническом исследовании, предпринятом нами у пациентов с подагрой. Известно, что обычно наблюдаются рецидивирующие острые моноили олигоартриты суставов нижних конечностей с наиболее частым вовлечением 1 плюснефалангового сустава (примерно у 75% больных). Но следующими по частоте оказываются артриты голеностопных и коленных суставов, причем последние нередко сопровождаются синовитом. При этом довольно часто отмечаются увеличение сустава в объеме из-за накопления экссудата, нарастание ограничения объема движений и локальное повышение кожной температуры над пораженными суставами.

Целью настоящей работы являлась оценка эффективности внутрисуставного введения раствора лорноксикама (ксефокама) у пациентов с синовитом коленных суставов при подагре.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включен 51 пациент с достоверным диагнозом подагры согласно Классификационным диагностическим критериям подагры по S. Wallace с соавт., одобренным ВОЗ в 2000 г., с клинико-инструментально подтвержденным артритом и синовитом коленных суставов (в общей сложности «в работу» вошло 75 суставов). Возраст пациентов на момент осмотра 46,8 ± 14,4 (от 22 до 82 лет), на момент первого артрита 39,8 ± 13,6 (от 23 до 79 лет). Средняя длительность болезни 5,3 ± 2,9 (от 2 мес до 36 лет). Все пациенты находились на базисной терапии аллопуринолом. Из них 46 на фоне текущего обострения постоянно получали один из НПВП, остальные 5 пациентов – обычные обезболивающие препараты.

Так же как и при исследовании, описанном выше, ксефокам в коленные суставы вводили после предварительной эвакуации синовиальной жидкости в дозе 16 мг трехкратно через 72 ч. Предварительно у всех пациентов выполняли клиническое и иммунологическое исследование крови. Перед каждой инъекцией и через 28 дней от начала лечения проводили клиническое обследование пациентов; при этом учитывали выраженность артралгий в покое, при подъеме по лестнице, ночную боль, болезненность при пальпации по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), измеряли окружность коленных суставов на уровне верхнего края надколенника. Для подтверждения наличия синовиаль-

ной жидкости в полости сустава у всех больных до начала лечения и перед каждой последующей инъекцией выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных суставов линейным датчиком с частотой 7,5 и более Мгц на аппарате Logic-500. До начала инъекционной терапии при обострении подагрического артрита у всех больных в коленном суставе определялось скопление анэхогенного гомогенного содержимого преимущественно в супрапателлярном завороте. У части больных, обычно при большом скоплении жидкости, экссудат из супрапателлярного заворота распространялся на боковые поверхности по ходу коллатеральных связок сустава. При обострении подагрического артрита коленного сустава у части больных также отмечались подколенные кисты Бейкера небольших размеров и неправильной формы. Величина воспалительного экссудата в коленном суставе оценивалась в балльной системе по объемному количеству жидкости в супрапателлярной зоне (1 – незначительное, не более 33 мл жидкости в супрапателлярном завороте, 2 – умеренное – не более 66 мл жидкости, 3 – большое – не более 100 мл и 4 – значительное, при наличии жидкости более 100 мл). Преобладали пациенты с умеренным и большим содержанием жидкости в коленном суставе: 1 балл – 9 человек, 2 балла – 14 человек, 3 балла – 21 и 4 балла – 7 человек. Статистическая обработка проводилась с использованием парного t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сразу после введения ксефокама в воспаленные коленные суставы артралгия уменьшилась более чем на 50%. К концу первых суток само- чувствие улучшалось настолько, что большинство пациентов практически переставало испытывать затруднения при ходьбе, связанные с артритом коленного сустава.

После первой инъекции 15-ти пациентам (30%) не потребовалось повторного введения препарата: не только купировался болевой синдром, но и исчезли ультразвуковые признаки синовита.

После второй инъекции ксефокама боль в покое не определялась, оставаясь незначительной и не постоянной при ходьбе у 13 пациентов (25%). Синовит как клинически, так и по данным УЗИ не диагностировался. Этим больным не потребовалось внутрисуставного введения третьей дозы ксефокама, после которой еще 15 пациентов (30%) достигли того же клинического и инструментального результата.

У остальных 8 пациентов состояние клини- чески оставалось без существенной динамики, но с уменьшением признаков синовита по УЗИ до 1 – 2 баллов.

В целом по группе после окончания лечения артралгии снижались по ВАШ в среднем с 46,1 ± 5,6 мм до 17,2 ± 6,1 мм (p < 0,01). Отмечалось также достоверное уменьшение болезненности суставов при пальпации с 32,1 ± 5,7 мм до 12,7 ± 2,1мм по ВАШ (p < 0,01), также и ряда других показателей.

Таким образом, у большинства пациентов с подагрой, включенных в настоящее исследование, введение раствора ксефокама в воспаленные коленные суставы уже в первые сутки после инъекции обеспечивало существенное уменьшение выраженности локального болевого синдрома. В отдельных случаях клиническое улуч- шение, достигнутое после первого введения препарата, было настолько существенным, что необходимости в повторных инъекциях не возникало. Однако у части больных явления синовита в определенной степени сохранялись, несмотря на повторные внутрисуставные инъекции ксефокама. Тем не менее, выраженность их значительно уменьшалась.

Введение препарата в воспаленный сустав обеспечивало существенное и довольно продолжительное уменьшение боли в суставе. Достоверно уменьшалась также их окружность и болезненность при пальпации. Отчетливое снижение активности локального воспалительного процесса после проведенного лечения было зафиксировано и с помощью УЗИ по значительному уменьшению объема жидкости в супрапателлярных заворотах, отсутствию ее в области боковых связок сустава и исчезновению кист Бейкера. Клиническое улучшение, достигнутое на фоне локальной терапии раствором ксефокама, в целом сохранялось через 3 недели после последней инъекции препарата, тогда как обыч- но продолжительность эффекта НПВП после приема внутрь или внутримышечного введения не превышает суток.

Полученные нами данные, подтверждая результаты аналогичного лечения пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом, позволяют все более уверенно говорить о возможности значительного повышения эффективности препаратов этого класса при введении их непосредственно в полость воспаленного сустава.