6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая_геронтология_2009_№08_09

противовоспалительного эффекта и аналгезии. Так, антипиретический эффект ибупрофена возникает только спустя 1–3 ч после достижения пика концентрации [32].

Взаимоотношения концентрации и эффективности препаратов чрезвычайно важны для прогноза токсических эффектов. Ряд исследований подтвердил зависимость нежелательных реакций от концентрации препаратов [12,55]. Особенно следует это помнить при смене одного препарата на другой. Сложность фармакокинетических и фармакодинамических взаимоотношений определяет необходимость паузы между приемом последующего препарата. Длительность паузы должна составлять не менее 3 периодов полувыведения препарата, который отменяется.

Таким образом, знание некоторых фармакокинетических особенностей группы нестероидных противовоспалительных препаратов позволяет врачу предсказать различный ответ у разных больных и должно учитывать полный спектр особенностей больного и его заболевания: возраст, состояние желудочно-кишечного тракта, прием лекарственных средств других групп, наличие белковой недостаточности, активность основного заболевания, способность нестероидных противовоспалительных препаратов накапливаться в синовиальной жидкости, степень связывания с альбумином плазмы.

Метаболизм и выведение. Большинство препаратов метаболизируются в печени тремя известными путями: окисление, связывание или их комбинация. Время выведения препаратов из плазмы варьирует очень широко: от 15 мин до 70 ч. Такой размах определяет частоту применения препаратов и время наступления эффекта. Препараты с коротким периодом полувыведения, до 4 ч – диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен и с длительным периодом полувыведения, более 12 ч (фенилбутазон, пироксикам). У первой группы препаратов эффект должен оцениваться не ранее чем через несколько дней, у второй – через две, а то и три недели. Препараты со средним периодом полувыведения, 4–12 ч (напроксен, сулиндак) вызывают максимальный эффект через неделю.

Основные пути выведения – экскреция с желчью и мочой. Причем некоторые препараты при выделении с желчью подвергаются повтор-

ному всасыванию в кишечнике и вновь попадают в печень. Некоторые авторы считают, что такой путь выведения способствует длительной экспозиции препарата в кишечнике и частому развитию НПВП-индуцированной энтеропатии (диклофенак, индометацин, сулиндак) [52]. Безусловно, эти особенности должны быть известны врачу при назначении препарата.

Заболевания почек и снижение их функции в пожилом возрасте может снизить клиренс препаратов у этой категории больных, особенно тех, основной путь выведения которых связан с почками. Однако большинство препаратов имеют несколько путей метаболизма и выведения. Клиренс препаратов, которые подвергаются окислению, таких как пироксикам и ибупрофен, существенно не меняется с возрастом и при повреждении почек [50]. Тем не менее настороженность, особенно у лиц пожилого возраста, должна присутствовать. Кетопрофен и напроксен вследствие особенностей их метаболизма могут накапливаться в организме при по- чечной недостаточности. Этих препаратов надо избегать у больных с хронической почечной недостаточностью и в старших возрастных группах [40].

Дисфункция печени может замедлить скорость метаболизма препаратов, поэтому те из них, основной метаболический путь которых связан с окислением в печени, должны назна- чаться в меньших дозах. При тяжелом поражении печеночной паренхимы их назначение противопоказано (ибупрофен, пироксикам, теноксикам, диклофенак, флурбипрофен, сулиндак, набуметон) [6].

ЦОГ-2-селективные препараты. С момента волюнтаристского исключения рофекоксиба с фармацевтического рынка дискуссии о с-ЦОГ-2- блокаторах имели в большей степени эмоциональный, чем научный характер. Препараты этой группы подтвердили концепцию желудоч- но-кишечной безопасности, которая было положена в основу идеологии их синтеза. Недавние исследования убедительно показали, что при приеме с-ЦОГ-2-блокаторов в тонкой кишке развивается значительно меньше повреждений, чем при приеме традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов в комбинации с ингибиторами протонной помпы [35,36,39]. В частности, целекоксиб вызывал меньшее пов-

реждение слизистой кишечника в сравнении с напроксеном в комбинации с омепразолом и в большей степени сокращал риск повторного кровотечения в сравнении с диклофенаком и омепразолом [8,23]. Помимо того, эта группа препаратов имеет еще одно преимущество, они хорошо переносятся больными с аспириновой астмой [10,46,47,54].

Основной упрек в адрес с-ЦОГ-2-блокаторов состоит в их способности значительно увели- чивать риск сердечно-сосудистых осложнений. Между тем мета-анализ 138 (опубликованных и неопубликованных) рандомизированных исследований показал, что частота неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы одинакова в группе традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов и в группе с-ЦОГ-2-блокаторов [34]. Более того, эпидемиологические исследования случай-конт- роль выявили увеличение риска инфаркта миокарда у больных, принимающих традиционные нестероидные противовоспалительные препараты [26,45]. Таким образом, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты неважно какой группы, следует считать класс-специфическим эффектом, характерным для всех препаратов в целом.

Не останавливаясь подробно, хотелось бы кратко отметить некоторые основные особенности, связанные с этим класс-специфическим эффектом. Теоретически в основе подобного рода событий может лежать дисбаланс между выработкой простациклина вследствие блокады ЦОГ-2 и синтезом тромбоксана (при участии ЦОГ-1). Простациклин и тромбоксан антагонистичны в сосудистых эффектах. В последнее время отмечают еще один возможный механизм, нетромбоцитарный по своему происхождению: супрессию синтеза тромбомодулина, антагониста тромбина, в гладкомышечных клетках вследствие блокады ЦОГ-2 [42], что обеспечи- вает молекулярные механизмы протромботических эффектов с-ЦОГ-2-блокаторов. Весьма важен тот факт, что увеличение риска сердечнососудистых осложнений становилось очевидным только после довольно длительного приема с-ЦОГ-2-блокаторов (18 мес и более). Небольшой процент больных с первоначально невысо-

ким риском сердечно-сосудистых осложнений постепенно приобретал более высокую степень риска, достигающего в определенной временной точке клинической значимости (инфаркт миокарда, инсульт) [19]. В течение этого «латентного периода» протромбогенные и проатерогенные эффекты тромбоксана и тромбина достигают опасного уровня. Следовательно, основная задача клиницистов состоит в том, чтобы определить исходную группу лиц, у которых на фоне приема традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов и с-ЦОГ-2-блока- торов увеличится риск сердечно-сосудистых осложнений. В качестве биохимического маркера предполагается определение уровня натрийуретического гормона В-типа (NT-pro BNP) [25]. Сочетание подобного рода маркеров с традиционными маркерами активного атерогенеза (C-реактивный белок, липидный спектр) и функциональными параметрами (артериальное давление, УЗИ сосудов) позволит выделить группу риска среди пациентов и проводить целенаправленные профилактические мероприятия вплоть до отмены препарата.

Не следует думать, что каждый больной будет иметь одинаковый спектр нежелательных эффектов при приеме с-ЦОГ-2-блокаторов даже с исходно неблагоприятным фоном. Выявлены вариации ответа между больными и даже у одного и того же больного в течение суток, что связано с циркадным колебанием активности метаболических ферментов, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику препарата [20,27].

Кроме того, обнаружены определенные закономерности в экспрессии генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ферментов, что обусловливает различный ответ у пациентов с одной и той же патологией на прием неселективных НПВП и с-ЦОГ-2-блокаторов. Например, в раннем послеоперационном периоде у части больных резко возрастает экспрессия гена PTGS2, отве- чающего за синтез ЦОГ-2. У этих больных самым эффективным анальгетиком и противовоспалительным препаратом оказался с-ЦОГ-2-блока- тор [38].

Таким образом, нельзя считать неизбежными сердечно-сосудистые осложнения при применении с-ЦОГ-2-блокаторов. События эти если и наступают, то не через несколько дней, что позволяет уверенно назначать эту группу препара-

тов на короткий и средний срок больным, особенно с риском желудочно-кишечных осложнений. Однако нельзя не принять к сведению и новейшие данные о постэффектах с-ЦОГ-2-бло- каторов. По данным исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) [3], повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших рофекоксиб в течение 3 лет, сохраняется в течение года после прекращения приема препарата. Особенно высок риск тромбоза у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. Непонятно, можно ли ожидать подобного рода пролонгированный эффект у больных, принимавших рофекоксиб короткое время. Такие данные отсутствуют. Тем не менее не так трудно определить группу риска, когда надо особенно тщательно наблюдать больных: это пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, высоким уровнем липопротеидов низкой и очень низкой плотности, перманентно повышенным уровнем C-реактив- ного белка, с утолщением интимы магистральных сосудов, протромботическим сдвигом в коагулограмме; женщины, принимающие гормональные контрацептивы, женщины с ановуляцией, больные с врожденным дефицитом фактора V (Лейдена).

Признавая огромную значимость доказательной медицины, мы намеренно не приводили широко известные рандомизированные исследования и мета-анализы, посвященные нестероидным противовоспалительным препаратам, и отсылаем всех заинтересованных лиц к прекрасным клиническим рекомендациям, изданным под эгидой Ассоциации ревматологов России [2], в которых всеобъемлюще освещена эта тема. Нам хотелось остановиться на вопросах, знание которых помогает врачу найти индивидуальный подход в выборе нестероидного противовоспалительного средства, основанный на индивидуальных особенностях препарата, больного и заболевания, с максимальной безопасностью и без преувеличенного риска.

ЛИТЕРАТУРА

1.Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. 88 с.

2.Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006. 143 с.

3.Baron J.A., Sandler R.S., Bresalier R.S. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial // Lancet . 2008; DOI:10.1016/SO140-6736(08)61490-7.

4.Bertin P., Lapique F., Payan E. et al. Sodium naproxen: concentration and effect on inflammatory response mediators in human rheumatoid synovial fluid // Europ.

J.Clin. Pharmacol. 1994. Vol. 46. P. 3-7.

5.Bradley J.D., Rudy A.C., Katz B.P. et al. Correlation of serum concentrations of ibuprofen stereoisomers with clinical response in the treatment of hip and knee osteoarthritis // J. Rheumatol. 1992. Vol. 19. ¹ 1.

P.130-134.

6.Brater C.G. Drug-drug and drug-disease interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1986.Vol. 80 (suppl. 1A). P. 62-77.

7.Brune K., Graf P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: influence of extracellular pH on biodistribution and pharmacological effects // Biochemical Pharmacol. 1978. Vol. 27. P. 525-530.

8.Chan F.K. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis // New Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 2104-2110.

9.Collins A.J., Davies J., Dixon A. Aprospective endoscopic study of the effect of Orudis and Oruvail on the upper gastrointestinal tract in patients with osteoarthritis // Brit. J. Rheumatol. 1988. Vol. 27. P. 106-109.

10.Dahlen B. et al. Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance. The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Study Group // New Engl. J. Med. 2001. Vol. 344.

P.142.

11.Davies N.M. Toxicity of NSAIDs in the large intestine // Dis. Colon. Rectum. 1995. Vol. 38. ¹ 12. P. 1311-1321.

12.Davies N.M., Jamali F. Influence of flurbiprofen dosage form on gastroenteropathy in the rat: evidence of shift in the toxicity site // Pharm. Res. 1997. Vol. 11. ¹ 6.

P.255-259.

13.Davies N.M., Skjodt N.M. Choosing the Right Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug for the Right Patient (A pharmacokinetic Approach) // Clin. Pharmacokinet. 2000. Vol. 38. ¹ 5. P. 377-392.

14.Day R., Graham G., Williams K. et al. Variability in Response to NSAIDs: Fact or Fiction? // Drugs. 1988. Vol. 36. P. 643-631.

15.Day R.O., Furst D.E., Droomgoole S.H. et al. Relationship of serum naproxen concentration to efficacy in rheumatoid arthritis // Clin. Pharm. Ther. 1982. Vol. 31.

P.733-740.

16.Dwivedi S.K., Sattari S., Jamali F. et al. Ibuprofen racemate and enantiomers: phase diagram, solubility and thermodynamic studies // Int. J. Pharm. 1992. Vol. 87. P. 95-104.

17.Evans A.M. Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics of chiral non-steroidal anti-inflammato- ry drugs // Clin. Pharmacol. 1992. Vol. 42. P. 237-256.

18.Fedutes B., Ryba J., Drew G. et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. November 13-17, 2005. San Diego, CA, 2005. Abstract 628.

19.FitzGerald G.A. Coxibs and cardiovascular disease // New Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 1709-1711.

20.Fries S., Grosser T., Price T.S. Marked Interindividual Variability in the Response to Selective Inhibitors of Cy- clooxygenase-2 // Gastroenterology. 2006. Vol. 130.

P.55-64.

21.Furst D. Are there significant differences among nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Comparing acetylated salycilate, and nonacetylated nonsteroidal anti-inflamma- tory drugs // Arthritis Rheum. 1994. Vol. 37. P. 1-9.

22.Gall E., Caperton E., McComb J. et al. Clinical comparison of ibuprofen, fenoprofen, calcium, naproxen and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1982. Vol. 9. P. 402-407.

23.Goldstein J.L. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 133-141.

24.Gotzcche P., Hvidberg E., Juul P. et al. Rational choice of dose: Insufficient background knowledge? // Rational. Drug Ther. 1986. Vol. 20. ¹ 7. P. 1-7.

25.Hinz B., Renner B.; Brune K. Drug Insight: Cyclo-Oxy- genase-2 Inhibitors--A Critical Appraisal // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007. Vol. 3. ¹ 10. P. 552-560.

26.Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis // BMJ. 2005. Vol. 330. P. 1366.

27.Hogenesch J.B., Panda S., Kay S., Takahashi J.S. Circadian transcriptional output in the SCN and liver of the mouse // Novartis Foundation Symposium 2003. 253. P. 171-183. Discussion 52-55; 102-109.

28.Huskisson E., Woolf D., Balme H. et al. Four new an- ti-inflammatory drugs: responses and variations // BMJ. 1976. Vol. 1. P. 1048-1049.

29.Jalali S., Macfarlane J.G., Grace E.M. et al. Frequency of administration of short half-life nonsteroidal anti-inflamma- tory analgesics (NSAIDs): studies with ibuprofen // Clin. Exp. Rheumatol. 1986. Vol. 4. P. 91-93.

30.Jamali F. Pharmacokinetics of enantiomers of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1988. 13. P. 1-9.

31.Jamali F., Mehvar R., Russell A.S. et al. Human pharmacokinetics of ibuprofen enantiomers following different doses and formulations: intestinal chiral inversion // J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 81. P. 221-225.

32.Kauffman R.E., Nelson M.V. Effect of age on ibuprofen pharmacokinetics and antipyretic response // J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P. 969-973.

33.Kean W.F., Buchanan W.W. Variables affecting the absorption of non-steroidal anti-inflammatory drugs from the gastro-intestinal tract // Jpn. J. Rheumatol. 1987. Vol. 1. ¹ 3. P. 159-170.

34.Kearney P.M. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-anal- ysis of randomised trials // BMJ. 2006. Vol. 332. P. 1302-1308.

35.Lai K.C. et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications // Amer. J. Med. 2005. Vol. 118. P. 1271-1278.

36.Laine L. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomized comparison // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 465-473.

37.Lanza F.L., Royer G.L., Nelson R.S. Endoscopic evaluation of theeffects of aspirin, buffered aspirin, and en- teric-coated aspirin ongastric and duodenal mucosa // New Engl. J. Med. 1980.Vol. 303. P. 136-138.

38.Lee Yun-Sil, Kim Hyungsuk, Wu Tian-Xia et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs // Clin. Pharmacol. & Ther. May 2006. P. 407-418.

39.Maiden L. et al. A quantitative analysis of NSAID-in- duced small bowel pathology by capsule enteroscopy // Gastroenterology. 2005; Vol. 128: 1172-1178.

40.Meffin P.J. The effects of renal dysfunction on the disposition of NSAIDs forming acyl-glucuronides // Agents Actions. 1985. Vol. 17. P. 85-89.

41.Pruss T., Gardocki J., Taylor R. Evaluation of the analgesic properties of zomepirac // J. Clin. Pharmacol. 1980. Vol. 20. P. 216-222.

42.Rabausch K. et al. Regulation of thrombomodulin expression in human vascular smooth muscle cells by COX2-derived prostaglandins // Circ. Res. 2005. Vol. 96.

P.1-6.

43.Richman A.J., Su E.Y., Ho G. Reciprocal relationship of synovial fluid volume and oxygen tension // Arthritis Rheum. 1981. Vol. 24. P. 701-705.

44.Scott D., Roden S., Marshall J. et al. Variation in responses to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Brit.

J.Clin. Pharmacol. 1982. Vol. 14. P. 691-694.

45.Singh G. et al. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64 (suppl III). ÐP. 85.

46.Stevenson D.D., Simon R.A. Lack of cross-reactivity between rofecoxib and aspirin in aspirin-sensitive patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 108.

P.47-51.

47.Szczeklik A. et al. Safety of a specific COX2 inhibitor in aspirin-induced asthma // Clin. Exp. Allergy. 2001. Vol. 31. P. 219-225.

48.Upton R.A., Williams R.L., Kelly J. et al. Naproxen pharmacokinetics in the elderly // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. Vol. 18. P. 207-214.

49.Van Den Ouweland F.A., Gribnau F.W.J., Van Ginneken C.A.M. et al. Naproxen kinetics and disease activity in rheumatoid arthritis: a within-patient study // Clin. Pharmacol. Ther. 1988. Vol. 43. P. 79-85.

50.Verbeeck R.K. Pathophysiological factors affecting the pharmacokinetics of nonsteroidal antiinflammatory drugs //

J.Rheumatol. 1988. Vol. 15 (suppl. 17). Ð. 44-57.

51.Wasner C., Britton M., Kraines R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis // J. Amer. Med. Association. 1982. Vol. 246. P. 2168-2172.

52.Wax J., Clinger A., Varner P. et al. Relationship of the enterohepatic cycle to ulcerogenesis in the rat small bowel with flufenamic acid // Gastroenterology. 1970. Vol. 58. ¹ 6. P. 772-779.

53.Whitcomb D.C. Pathophysiology of nonsteroidal anti-in- flammatory drug-induced intestinal strictures [letter] // Gastroenterology. 1993. Vol. 105. ¹ 5. P 1590.

54.Woessner K.M. et al. The safety of celecoxib in patients with aspirin-sensitive asthma // Arthritis Rheum. 2002. 46. P. 2201-2206.

55.Wynne H.A., Rawlins M.D. Are systemic levels of nonsteroidal anti-inflammatory drugs relevant to acute upper gastrointestinal haemorrhage? // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1993. 44. P. 309-313.

Поступила 26.12.2008

Подход к диагностике подагрического артрита с позиции классической рентгенологии сформулирован довольно давно. Описаны классические проявления хронического подагрического артрита [5,7,13,16]. Однако по-прежнему довольно часты ошибки в его диагностике, и потому необходимы современные представления о ней [10,11,12,14].

В последние десятилетия наметилась тенденция к увеличению заболеваемости подагрой [6,8,15]. Это связывают с различными причи- нами: потреблением крепких спиртных напитков и продуктов животноводства, повышенным использованием диуретиков в клинической практике, изменением экологического фона и другими факторами [6]. Своевременная диагностика подагры значительно отстает от должных показателей и составляет в среднем 5–10 лет от ее начала. У многих врачей как в нашей стране, так и в мире отсутствует настороженность в отношении этой патологии.

Подагра относится к подклассу микрокристаллических артритов, это рецидивирующий острый артрит периферических суставов, вызванный отложением в суставах, сухожилиях и окружающих тканях кристаллов моноурата на-

1 Краснов Алексей Сергеевич, ординатор кафедры рентгенологии ММА им. И.М. Сеченова, тел.: 8-926-262-96-22.

трия вследствие перенасыщения жидкостей организма мочевой кислотой. Согласно МКБ-10, выделяют 4 типа подагры. Основой классификации является этиологический фактор: подагра, связанная с приемом диуретиков, – лекарственная форма, подагра связанная с нарушением почечной функции, и другие формы. Разницы в рентгенологической диагностике различных форм подагры не установлено, что позволяет с уверенностью судить о постоянстве рентгенологических проявлений [5].

На сегодняшний день заболеваемость подагрой варьируется в среднем 0,2–0,35 случаев на 1000 человек и связана с возрастом, полом, местом проживания, а также культурными особенностями места проживания [6,8].

Патогенетической основой подагрического воспаления является кристаллизация моноурата натрия в суставах. К нему предрасполагают такие обстоятельства, как, например, переохлаждение, резкий подъем уровня мочевой кислоты в крови, прием алкоголя и др. Кристаллы моноурата натрия в суставе активируют систему комплемента, стимулируют обкладочные синовиальные клетки и резидентные воспалительные клетки к индукции различных воспалительных медиаторов. Этот процесс может быть обратимым. Саморазрешение подагры контролируется несколькими механизмами, включающими инкапсуляцию моноурата натрия белками и их ликвидацию различными макрофагами, нейтро-

фильным апоптозом, инактивацией воспалительных медиаторов и высвобождением противовоспалительных медиаторов [1,9]. Последовательная смена этих патогенетических фаз и представляет клиническую картину подагры.

Течение подагры принято подразделять на 3 периода: преморбидный – когда отмечается лишь гиперурикемия при отсутствии выраженных клинических проявлений, интермиттирующий – когда происходит смена фаз острого подагрического воспаления и его разрешения и хроническая подагра – наличие тофусов с поражением почек у 50–70% больных. Тофусы – специфический признак подагры. Они представляют собой узелки, содержащие ураты, окруженные соединительной тканью. Размер узелков может варьировать в значительных пределах – от нескольких миллиметров до десятка сантиметров и более. Локализация тофусов может быть различной. Классической локализацией считается первый плюснефаланговый сустав, завиток ушной раковины и др. [7,10,13,14].

Основой рентгенологической диагностики подагры является разрушение хрящевой и костной ткани. По последним данным, невыраженное в достаточной степени воспаление присутствует и в период ремиссии острых вспышек болезни [14]. Цитокины, хемокины, протеазы и оксиданты, вовлекаемые в процесс воспаления, ответственны за хронический синовит, потерю хряща и костную эрозию [15]. Кристаллы моноурата натрия способны активировать хондроциты на выброс интерлейкина-1, индуцировать синтетазу оксида азота и матричные металлопротеиназы, что ведет к прогрессирующей потере хрящевой ткани. Похожим образом кристаллы моноурата натрия активируют остеобласты. Выброс цитокинов активированными остеобластами и сниженная анаболическая функция связаны с околосуставным повреждением кости, которое наблюдается при хроническом подагрическом воспалении [16].

Итак, перед тем как приступать к анализу рентгенологических данных, необходима общая характеристика лучевой диагностики подагры в целом. Основная проблема заключается в отсутствии ее ранних специфических проявлений, которые можно определить методами лучевой диагностики. Таким образом, первые признаки, доступные для визуализации, на сегодняшний день проявляются в среднем через 5–7 лет от начала болезни [17]. Поскольку не доказано преимущество современных методов диагности-

Рис. 1. Локализация подагрического поражения.

ки, таких как мультиспиральная компьютерная или магнитно-резонансная томография в сравнении с их экономической составляющей, основным методом лучевой диагностики подагры по-прежнему остается классическая рентгенография. Позитронно-эмиссионная томография в диагностике подагрического воспаления представлена единичными наблюдениями [10].

Наиболее часто подагрический артрит развивается в мелких суставах стоп, кистей, нередко комбинированное поражение, особенно при длительном течении подагры (рис. 1).

Рассмотрим основные признаки заболевания, диагностируемые рентгенологически. Еще раз заметим, что многие из них не специфичны для подагры и могут быть при других заболеваниях, в том числе профессиональных, отдаленных последствиях ранее перенесенных травм, при патологии периферических сосудов конечностей, эндокринной системы, системных болезнях соединительной ткани, поэтому рентгенологическая картина должна рассматриваться в совокупности с клиническими и лабораторными данными.

Известно, что тофусное поражение затрагивает субкортикальную зону кости, как правило, по периферии суставных поверхностей. Рентгенологически – это проявляется изъеденностью

Рис. 2. Изъеденность контура плюснефалангового и межфалангового суставов, симптом пробойника (собственное наблюдение).

контура пораженной кости с более или менее глубокими краевыми дефектами и острыми обоюдонаправленными краями. При отсутствии околосуставного остеопороза эти изменения счи- таются патогномоничными для подагры [17]. В большинстве случаев воспалительные изменения мягких тканей отчетливо видны на рентгенограмме. Несколько кистоподобных очагов остеолиза, напоминающих последствия выстрела дробью по кости, называют симптомом «пробойника» (рис. 2).

С течением времени эти очаги сливаются, формируя внутрикостные кисты, иногда зна- чительного размера, единичные или множественные.

Довольно часто также видны отечные мягкие ткани в области пораженного сустава. На ранних стадиях болезни это может быть единственный признак того, что в суставе идет воспалительный процесс.

Классической мишенью при подагре до сих пор считается I плюснефаланговый сустав. Однако, помимо классической локализации, мишенью для подагрического воспаления и формирования тофусов могут быть и другие суставы. Это позвоночник, крестцово-подвздошный, коленный, плечевой, голеностопный суставы и др. Следует помнить о возможности нередкого поражения надколенника при подагре (рис. 3).

Рис. 3. Коленный сустав. A – рентгенограмма в переднезадней проекции. B – рентгенограмма в аксиальной проекции. C – аксиальная магнитно-резо- нансная томограмма: опухолевидное образование, вовлекающее надколенник, суставную капсулу и латеральную связку надколенника; значительный объем жидкости в области сустава [7].

Рис. 4. Аксиальная компьютерная томограмма. Тофус в области желудка (белая стрелка) у пациента с хронической тофусной подагрой. 10 лет от начала заболевания. Собственное наблюдение.

Рис. 5. Компьютерно-томографическая реконструкция стоп (изображение с корпоративного сайта компании Siemens).

Рис. 6. Тофусное поражение околопозвоночной области. A – T2-взвешенное сагиттальное изображение с негомогенным гипоинтенсивным образованием в области задних элементов ThIV–ThVII [2]. B –

T1-взвешенное изображение с жироподавлением, совмещенное с позитронно-эмиссионной томограммой. Гиперметаболическая активность в задних элементах и околопозвоночных мягких тканях [2].

сной томографии. Однако они, к сожалению, не оправдали затрат на их применение, так как в настоящее время не позволяют диагностировать изменения, отсутствующие на обычных рентгенограммах.

Последние достижения в области компьютерной томографии открывают новые возможности в изучении подагры. Новые двуэнергетические мультиспиральные компьютерные томографы позволяют определять скопление мочевой кислоты и отдельно костные структуры, с последующей реконструкцией (рис. 5).

Возможно применение в диагностике подагры и позитронно-эмиссионной томографии с флуородексоглюкозой. Метод основан на недавно открытой связи между тофусами и молекулой глюкозы. Она, оказывается, может накапливаться в них (рис. 6) [18].

Все вышеизложенное позволяет на современном этапе достоверно диагностировать и контролировать динамику изменений в суставах при подагрическом артрите.

ЛИТЕРАТУРА

1.Hyon K. Choi, David B. Mount, Anthony M. Reginato. Pathogenesis of Gout // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143. P. 499-516.

2.Spinal Cord Compression by Tophaceous Gout with Fluorodeoxyglucose–Positron-EmissionTomographic / MR Fusion Imaging // AJNR Amer. J. Neuroradiol. 2006. Vol. 27. P. 1201-03.

3.R. Lagier, W. MacGee. Spondylodiscal erosions due to gout: anatomico-radiological study of a case // Ann. Rheum. Dis. 1983. Vol. 42. P. 350-353.

4.N. Dalbeth, D.O. Haskard. Mechanisms of inflammation in gout // Rheumatology. 2005. Vol. 44. P. 1090-1096.

5.C. Bloch, G. Hermann, Ts’ai-Fan Vu. A Radiologic Reevaluation of Gout: A Study of 2,000 Patients // AJR. 1980. Vol. 134. P. 781-787.

6.P. Klemp, S.A. Stansfield, B. Castle, M.C. Robertson. Gout is on the increase in New Zealand // Ann. Rheum. Dis. 1997. Vol. 56. P. 22-26.

7.T. Staub-Zahner, D. Garzoni, C. Fretz, C. Lampert, C. Ohlschlegel, R.P. Wuthrich, T. Fehr. Pseudotumor of gout in the patella of a kidney transplant recipient // Nature clinical practice nephrology. 2007. Vol. 3. ¹ 6.

8.J. B. O'Sullivan. Gout in a New England town. A prevalence study in Sudbury, Massachusetts // Ann. Rheum. Dis. 1972. Vol. 31. Ð. 166-169.

9.A.B. Gutman. Views on the Pathogenesis and Management of Primary Gout-1971 // J. Bone Joint Surg. Amer. 1972. Vol. 54. P. 357-372.

10.J.S. Vu, C. Chung, M. Recht, T. Dailiana., R. Jurdi. MR Imaging of Tophaceous Gout // AJR. 1997. Vol. 168. P. 523-527.

11.J.J. Canoso, R.A. Yood. Acute gouty bursitis: report of 15 cases // Ann. Rheum. Dis. 1979. Vol. 38. P. 326-328.

12.C. Carrington. Dual Source CT Reshapes Clinical Imaging // SOMATOM Sessions. 2007. www.siemens.com/ medical-magazine.

13.J.C. Gerster, M. Landry, L. Dufresne, J.Y. Meuwly. Imaging of tophaceous gout: computed tomography provides specific images compared with magnetic resonance imaging and ultrasonography // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. P. 52-54.

14.J. Oaks, S.D. Quarfordt, J.K. Metcalfe. MR Features of Vertebral Tophaceous Gout // AJR. 2006. Vol. 187.

15.B. Cassim, G.M. Mody, V.K. Deenadayalu, M.G. Hammond. Gout in black South Africans: a clinical and genetic study // Ann. Rheum. Dis. 1994. Vol. 53. P. 759-762.

16.D. Alarcon-segovia, J.A. Cetina, E. Diaz-jouanen. Sacroiliac joints in primary gout. Clinical and roentgenolgraphic study of 143 patients. Vol. 118. ¹ 2.

17.Radiology of the crystal-associated arthritides. lAIN WATT // Ann. Rheum. Dis. 1983. Vol. 42. P. 73.

18.H.K. Choi, D.B. Mount, A.M. Reginato. Pathogenesis of Gout // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143. P. 499-516.

Поступила 26.12.2009

Глюкокортикостероиды являются наиболее важными и часто используемыми противовоспалительными и иммуносупрессивными средствами, применяющимися в лечении ревматических заболеваний. Однако их назначение часто сопровождается развитием нежелательных эффектов, что во многом ограничивает возможности их применения.

В ревматологической практике их применяют в широком диапазоне доз: от низких (менее 7,5 мг/сут для преднизолона) до очень высоких (более 100 мг/сут для преднизолона). Наиболее часто используют средние и низкие дозы, которые могут назначаться в течение нескольких месяцев или лет. Однако даже низкие дозы этих препаратов не свободны от риска развития нежелательных эффектов.

Глюкокортикостероиды оказывают сложное и многогранное действие на функции организма. Они вмешиваются в углеводный, белковый, жировой обмен, изменяют водно-электролит- ный обмен, играют важную роль в регуляции деятельности сердечнососудистой системы, по- чек, скелетных мышц, нервной системы и других органов и тканей. Поэтому неудивительно, что системная терапия глюкокортикостероидами в терапевтических дозах помимо лечебных эффектов также вызывает большое количество нежелательных изменений многих органов и систем. В среднем при лечении этими препара-

1 Борисова Елена Олеговна, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.

тами нежелательные эффекты развиваются у 50% больных [1].

Многие побочные эффекты так же, как и терапевтические, носят дозозависимый характер и развиваются в диапазоне низких и средних доз. Нежелательные эффекты глюкокортикостероидной терапии можно разделить на 2 группы: первая – развивающиеся в процессе лечения и вторая – являющиеся результатом быстрой отмены препаратов после продолжительной терапии (синдром отмены). Все они могут рассматриваться как осложнения гормональной терапии.

К первой группе относятся такие проявления экзогенного гиперкортицизма, как задержка жидкости и электролитные нарушения, гипертензия, гипергликемия и глюкозурия, повышенная восприимчивость к инфекции, вклю- чая туберкулез, пептические язвы, остеопороз, миопатия, психические нарушения, задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, задержка роста и кушингоидный габитус, включающий ожирение центрального генеза с характерным перераспределением жировой ткани, стрии, экхимозы, акне и гирсутизм.

Симптомы экзогенного гиперкортицизма по спектру клинических проявлений мало отлича- ются от эндогенного синдрома Кушинга. В частности, при эндогенном синдроме Кушинга практически не встречаются такие осложнения, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и асептический некроз, которые характерны для длительного приема больших доз глюкокортикостероидов. В то же время

артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и вирилизация, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при болезни Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различие связывают с тем, что при болезни Кушинга (аденома гипофиза, продуцирующая адренокортикотропный гормон) происходит увеличение синтеза адренокортикотропного гормона, а при ятрогенном гиперкортицизме наблюдается подавление синтеза этого гормона. Секреция андрогенов и минералокортикоидов при этом не увеличивается [2].

Нежелательные эффекты второй группы (синдром отмены и надпочечниковая недостаточность) могут появляться только при уменьшении дозы или быстром прекращении лече- ния гормонами. Синдром отмены проявляется слабостью, миалгией, артралгией, повышением температуры. Помимо этого, при быстрой отмене глюкокортикостероидов возможно обострение заболевания, по поводу которого препараты были назначены.

В начале лечения глюкокортикостероидами часто развиваются такие нежелательные эффекты, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышение аппетита и массы тела. При больших дозах и длительном назначении у многих больных развиваются кожно-трофичес- ке изменения, например проявление экзогенного гиперкортицизма: сухость кожи, ее истонче- ние, стрии, угревая сыпь, усиление капиллярного рисунка на ладонях. Частой реакцией на лечение глюкокортикостероидами является лейкоцитоз. Может наблюдаться гипокалиемия [3]. Указанные изменения не несут в себе угрозу для здоровья, но их, как правило, трудно избежать.

Вероятность появления осложнений гормональной терапии связана со многими факторами. Нежелательные эффекты чаще ассоциируются с глюкокортикостероидными препаратами длительного действия с продолжительным влиянием на синтез белков, такими как триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон, чем с препаратами с коротким периодом полувыведения (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон). Большая часть нежелательных эффектов дозозависима, поэтому назначение даже короткодействующих препаратов в больших дозах

значительно повышает частоту их развития. Продолжительность терапии так же, как и высокие дозы имеет определяющее значение в развитии нежелательных эффектов. Длительная терапия глюкокортикостероидами даже в небольших дозах способна привести к их развитию. Режим назначения препаратов также может в определенной степени влиять на риск развития нежелательных эффектов, в первую очередь на подавление функции надпочечников. По мере возможности риск осложнений, связанный с длительным назначением или применением больших доз, можно уменьшить посредством рационального использования доз, щадящих режимов назначения и тщательного мониторирования ожидаемых побочных эффектов. Многие нежелательные эффекты зависят не только от дозы и продолжительности лечения, но и от индивидуальных особенностей больного, его генети- ческой и конституциональной предрасположенности. Эти побочные эффекты чаще развиваются у больных, уже имеющих соответствующие заболевания или склонных к их развитию. Некоторые встречаются достаточно редко, но их развитие бывает трудно предсказать (таблица) [4].

Гипергликемия связана со снижением чувствительности ткани к инсулину и контринсулярным действием стероидных гормонов. Несмотря на то, что лечение глюкокортикостероидами может осложнить контроль за уровнем сахара в крови у больных с имеющимся диабетом и спровоцировать гипергликемию у предрасположенных к этому больных, появление глюкозурии не препятствует продолжению лечения ими, так же, как и наличие диабета не является противопоказанием для начала глюкокортикостероидной терапии [5]. При появлении глюкозурии обычно ограничиваются соблюдением диеты, и лишь при необходимости назначаются пероральные противодиабетические препараты и инсулин. Наиболее часто стероидный диабет развивается при использовании дексаметазона и бетаметазона. Влияние на жировой обмен

обусловлено двумя метаболическими эффектами. Первый развивается при повышенных концентрациях глюкокортикостероидов и проявляется резким перераспределением жира с конеч- ностей на туловище и лицо. Второй заключается в том, что в присутствии их реализуются эффекты других липолитических гормонов. Считается, что адипоциты периферических тканей и