5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
Установление факта внепеченочной репликации HBV имеет значение для более полного понимания патологии, обуслов ленной этой инфекцией. Инфицирование HBV лимфоцитов и моноцитов нарушает их иммунную функцию, которая играет важную роль в патогенезе поражения печени и других органов, обусловленного этим вирусом. Репликация в иммунонеприкосновенных местах, каковыми являются клетки иммунной си стемы, в частности мононуклеарные клетки крови, а возможно, и эпителиальные клетки секреторных и экскреторных желез, которые защищены от контакта с Т-клетками базальными мем бранами и эпителием (этим, в частности, объясняется персистенция вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса в слюнных железах) IBorrow Р., 1997], позволяет вирусам "избегать" им мунного надзора. Способность HBV к мутациям также обеспе чивает возможность его "ускользания" от иммунного надзора.
В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в ка честве главной детерминанты рассматривается взаимодействие факторов хозяина и вируса, которое определяет различные клинические исходы этой инфекции: от бессимптомной саморазрешающейся до хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. От этого взаимодействия зави сит тот или иной ответ на инфект: возможность его персистенции, репликации; продукция антигенов и характер иммунного ответа.
Установлено, что в патогенезе HBV-индуцированного пора жения печени более важное значение имеют не факторы виру са, а генетическая основа хозяина, которая, как полагают, со ставляет не менее 50 % в детерминировании персистенции HBV-инфекции [Thomas Н.С., Thurz M.R., 1997].
Вариабельности вирусного генома придается важная роль в исходе вирусной инфекции, однако один и тот же геном у разных хозяев может сочетаться с различным исходом. Так, НВе Ag-отрицательный мутант (мутации в pre-С зоне) обнару живается как у больных фульминантным гепатитом [Omata М. et al., 1991], так и при хроническом гепатите В [Ehata Т. et al., 1992].
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в па тогенезе повреждения печени при HBV-инфекции главную роль играют иммунологические реакции. В культуре ткани наблю дается рост HBV без повреждающего эффекта гепатоцитов. Младенцы с незрелой иммунной системой, инфицированные 48
Патогенез хронической инфекции
HBV при рождении, имеют очень высокую степень хронической инфекции и репликации, но лишь "мягкое" повреждение печени.
Возраст в момент инфицирования рассматривается среди фак торов хозяина. Носительство HBV наиболее часто (90%) разви вается у новорожденных; у 30% детей в возрасте до 6 лет и 10% взрослых острая инфекция приводит к хронизации.
HBV-инфекция сопровождается специфическим и неспеци фическим гуморальным ответом. Специфический гуморальный ответ включает иммунную реакцию на циркулирующие и кле точные антигены вируса - HBs Ag, НВе Ag, НВе Ag и др., а также печеночно-специфический липопротеин. Антитела к ука занным антигенам имеют значение в нейтрализации частиц вируса вне клетки (в кровотоке), выработке защитного имму нитета (анти-HBs), а также могут являться маркерами инфек ции (анти-НВе, анти-НВс).
Неспецифический гуморальный ответ характеризуется на растанием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появле нием антиядерных антител и антител к гладкой мускулатуре, ревматоидного фактора.
Хроническая HBV-инфекция протекает с нарушением кле точного иммунитета, при этом выявляется специфический от вет на антигены вируса и печеночно-специфический липопротеин. Реакции ГЗТ обусловливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание реакций ГЗТ с иммунокомплексными реакциями [Серов В.В., Лапиш К., 1989; Апросина З.Г., Серов В.В., 1993]. С последними связывают развитие васкулитов (капилляриты, артериолиты, венулиты, артерииты) различ ной локализации.
При HBV-инфекции наиболее полно изучено поражение пе чени. Экспозиция к HBV приводит к различным исходам. От сутствие иммунного ответа при экспозиции к HBV обусловлено наличием у некоторых лиц иммунитета (по-видимому, антиHBV). У ряда лиц возникает состояние бессимптомного носи тельства HBV, которое характеризуется сохранением нормаль ной структуры и функции печени, несмотря на обнаружение большого количества HBs Ag и высокого уровня репликации вируса в гепатоцитах [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999]. Эти и ряд Других наблюдений привели к заключению, что повреждение печени и элиминация HBV опосредуются иммунным ответом хозяина, а не только прямым цитотоксическим действием HBV.
Л ^ ~
49
Хронический вирусный гепатит
В других случаях развивается острая атака, выраженность кото рой варьирует от безжелтушной до фульминантной.
При разрешении острого вирусного гепатита В HBs Ag исче зает из сыворотки крови через 4-6 нед после появления первых симптомов. Переход процесса в хронический сопровождается HBs-антигенемией.
Высокая степень носительства HBs Ag и анти-HBs у лиц, не имеющих в анамнезе острой атаки гепатита, а также наши данные о том, что среди больных хроническими заболеваниями печени с наличием сывороточных маркеров HBV (HBs Ag, ан ти-HBs, анти-НВс, НВе Ag, анти-НВе изолированных или в различных сочетаниях) острый вирусный гепатит В в анамнезе имеет место лишь в 31,7-42,5% случаев [Апросина З.Г., 1981; Апросина З.Г. и др., 1988], свидетельствуют о большей склон ности к переходу в хронические "мягких" субклинических форм острого гепатита В. Хронизация его наступает у 10% больных, а при супер инфицировании HDV достигает 70-90% случаев.
Хронический гепатит В переходит в цирроз печени у 15-30% больных, а при сочетании с HDV-инфекцией у 70-80% (в том числе у 15% в течение 2 лет). Развитие гепатоцеллюлярной карци номы чаще наблюдается на фоне цирроза печени, однако имеет место и у больных без предшествующего поражения печени.
В течении хронической HBV-инфекции выделяют 3 фазы [Chu С.М. et al., 1985; Chu С.М., Liaw Y.F., 1997].
Впервой фазе - иммунной толерантности - наблюдается ак тивная репликация вируса с продукцией антигенов: НВе обна руживается в значительной части гепатоцитов; HBs Ag и НВе Ag в сыворотке крови; имеет место высокий уровень виремии (HBV DNA). В ткани печени - картина неактивного ("персистирующего") гепатита.
Участи больных наступает вторая фаза инфекции - иммунной элиминации, или сероконверсии: происходит лизис НВе Ag-содержа- щих гепатоцитов, что сопровождается нарастанием активности сывороточных аминотрансфераз, активным воспалительным про цессом в печени с различной степенью некроза и нарушения ар хитектоники; НВе Ag исчезает из сыворотки. Неэффективность лизиса гепатоцитов, в которых реплицируется вирус, связывают со снижением эндогенного интерферона, а эффективность препара тов интерферона-сх - с активацией фазы иммунной элиминации.
Втретьей фазе - интеграции - виремия значительно умень шается или отсутствует, появляются анти-НВе, происходит ин-
50
Патогенез хронической инфекции
Теграц ия ДНК вируса в генсш гепатоцитов. Клонами гепатоциТОв содержащих интегрированную HBV DNA, продуцируется HBs Ag (матово-стекловидные гепатоциты).
Длительность каждой фазы достигает нескольких лет; после наступления сероконверсии может происходить реактивация п р о ц есса с возвратом к стадии виремии. У части больных на ступает стойкая ремиссия (неактивный ХГ, нередко стадия цирро за печени (ЦП); отсутствие НВс Ag-содержащих гепатоцитов), сопровождающаяся сероконверсией HBs Ag в анти-HBs. Воз можно так называемое "здоровое" носительство HBV, при ко тором фаза интеграции достигается без портальных некрозов (лобулярный гепатит) и развития фиброза.
Приведенные 3 фазы хронической HBV-инфекции разви ваются только у больных, инфицированных диким типом виру са. П оказано, что после третьей фазы хронической HBVинфекции у больных с наличием НВе Ag-отрицательного му танта или смешанной популяции (дикий тип и НВе Agотрицательный мутант) может развиваться четвертая фаза -
возобновление репликации H B V и иммунологически опосредованное поражение печени [Hadziyannis S.J., Vassilopulos D., 2000]. Эта фаза наступает в среднем через 30 лет после сероконверсии НВе Ag и характеризуется нарастанием сывороточных уровней HBV DNA, AJIT; высокими титрами анти-core IgM. Имеет мес то повышенный В- и Т-клеточный ответ на эпитопы НВс Ag; нарастание уровней ФНО-ot и ИЛ-2, означающее сильный от вет Т-хелперов-1 [Hadziyannis S.J., Vassilopulos D., 2000]. В пе чени обнаруживается тяжелое повреждение (некрозы и воспа ление) с иммуногистохимическими признаками иммуноопосредованного поражения. Полагают, что в этот деструктивный процесс, ведущий к прогрессированию фиброза и циррозу пе чени (а иногда и к клиренсу HBV), вовлечены цитолитические и цитокинопосредованные механизмы [Hadziyannis S.J., Vassilopulos D., 2000].
В последние годы изучение патогенеза хронического гепати та В связано с исследованиями иммуногенетических основ HBVинфекции [Thomas Н.С., Thurz M.R., 1997], в том числе на основании создания моделей трансгенных мышей (Тг-мыши), а также изучения механизмов повреждения печени и вирусного клиренса пРи гепаднавирусной инфекции животных.
Изучение иммуногенетических основ HBV-инфекции позво лило установить ряд аллелей, которые влияют на предрасполо-
4 * |
51 |
Хронический вирусный гепатит
женностъ к персистенции HBV [Thomas Н.С., Thurz M.R., 1997]. Показано, что у больных с острой саморазрешающейся инфекци ей, по сравнению с больными с персистирующей инфекцией, значительно более выражены СД4+Т-хелпер-клеточные ответы на нуклеокапсидные антигены (НВе Ag, НВе Ag). СД4+Т-хелперы стимулируются взаимодействием своего Т-клеточного рецептора с молекулой HLA II, несущей антигенные пептиды. Вариации последовательностей аллелей МНС класса II определяют, какие антигенные пептиды связаны и представлены этой молекулой клетками СД4+Т-хелперами. Более частое сочетание МНС клас са II loci с выздоровлением от HBV-инфекции рассматривается как доказательство важной роли аллелей МНС класса II и ан тигенной презентации в разрешении этой инфекции [Thomas Н.С., Thurz M.R., 1997].
Высказывается предположение, что персистирующая HBVинфекция сочетается с аллелями, которые кодируют молекулы HLA II с низкими способностями презентации пептидов. Ассоциация HLA DR В 1x1302 и элиминация HBV при ОГ-В показаны в популяциях Гамбии и Европы. Установлено сочета ние DR2 и DR7 с персистирующей HBV-инфекцией.
Презентация антигена через молекулу МНС класса II осу ществляется главным образом моноцитами и макрофагами, ак тивация которых повышает клиренс HBV.
Установлено, что CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) являются активными и многочисленными при острой самораз решающейся инфекции, тогда как при хронической HBV-инфек- ции они фактически не обнаруживаются [Milich D.R., 1997]. ЦТЛ активируются при взаимодействии своих Т-клеточных ре цепторов с молекулой HLA класса I, при этом предполагается, что ее полиморфизм может влиять на исход HBV-инфекции [Tho mas Н.С., Thurz M.R., 1997].
У HBV-трансгенных мышей репликация HBV ингибируется ЦТЛ через экспрессию ФНО-а (вирусного цитокина с различ ными механизмами действия), а его инъекции этим мышам временно снижают вирусную репликацию. Показано, что 2-й ал лель ФНО-а сочетается с его повышенной продукцией [Wilson AG. et al.. 1993], в связи с чем предполагается связь ФНО-а с клирен сом HBV-инфекции. Однако имеются данные о сочетании этого аллеля с персистирующей инфекцией [Thomas Н.С., Thurz M.R., 1997], что может быть связано с ролью рецептора ФНО-а в апоптозе активированных Т-клеток [Zheng L. et al., 1995].
52
Патогенез хронической инфекции
Т-клеточные ответы при HBV-инфекции различаются в за висимости от вирусного антигена (HBs Ag, НВе Ag, НВе Ag, полимераза), функции Т-клеток (Т-хелперы, ЦТЛ) и клиниче ского исхода. Главный участник в "игре вируса с организмом хозяина" - Т-лимфоциты, которые опосредуют как элиминацию вируса, так и поддержание хронического воспаления. Так, при острой саморазреш аю щ ейся инфекции возникает сильный C D 4 + T X - 1 -клеточный ответ (детерминированный пролиферацией или продукцией цитокинов), специфический для НВс/НВе анти генов. В то же время ТХ-ответы на оболочечные антигены явля ются менее сильными [Ferrari С. et al., 1990; Jung М.С. et al., 1995]. При хронической HBV-инфекции также НВс/НВе антиген -специф ические ТХ -ответы преобладают над HBs Agспецифическим ответом [Ferrari С. et al., 1990; Inoue М. et al., 1991; Jung M.C. et al., 1995], однако все Т-клеточные ответы значительно менее выражены у больных ХГ-В по сравнению с больными ОГ-В [Ferrari С. et al., 1990; Jung M.C. et al., 1995]. Результаты этих исследований согласуются с полученными при изучении Тг-мышей данными, согласно которым НВе Ag яв ляется в 100 раз более иммуногенным, чем HBs Ag на уровнях ТХ- и В-клеток. Полагают, что специфические НВс/НВе AgТХ играют важную роль в элиминации вируса, о чем свиде тельствует корреляция их наличия с активностью болезни пе чени [Inoue М. et al., 1991] и с элиминацией HBs Ag, HBV DNA из сыворотки крови [Ferrari С. et al., 1990; Jung M.C. et al., 1995].
При CD8+ЦТЛ-ответе вирусспецифические ЦТЛ играют глав ную роль в элиминации вируса, что обусловлено, с одной сто роны, их способностью вызывать гибель инфицированных клеток, экспрессирующих соответствующие пептиды, презентированные молекулами МНС класса I [Yewdell J.W., Bennink J.R., 1992], а с Другой - способностью секретировать противовирусные факторы (И Ф Н -б, Ф Н О -б) после распознавания МНС класса 1/пеп тидного комплекса [Ramsay A.J. et al., 1993].
В литературе обсуждается вопрос: какой из этих механизмов является наиболее важным? Показано, что при сам оразре- ш ивш емся ОГ-В выявляются ЦТЛ, специфические, главным образом, для протеинов оболочки и полимеразы, а не для НВс/НВе антигенов, что свойственно функции CD4+TX. При хронической HBV-инфекции специфические оболочечные ЦТЛ Не выявляются [Barnaba V. et al., 1989]. Подобно этому, ЦТЛ,
53
Хронический вирусный гепатит
специфичные для всех протеинов HBV, трудно выявить в пе риферической крови при персистирующей HBV-инфекции, од нако они обнаруживаются среди лимфоцитов, выделенных из печени.
Эти наблюдения и данные изучения HBV-инфекции Тгмышей привели к предположению, что HBV-специфические ЦТЛ играют значительную роль в элиминации вируса [Missale G. et а]., 1993; Nayersin R. et al., 1993] и что наиболее важным фактором, определяющим транзиторную или персистирующую инфекцию, является сила ЦТЛ-ответа [Chisari F.V., Ferrari С., 1995].
Таким образом, HBs Ag-специфическому Т-клеточному ответу отводится главная роль в разрешении острой HBV-инфекции. В элиминации вируса при хронической HBV-инфекции веду щее значение приобретает НВс/НВе Ag специфический Т-кле- точный ответ. Допускается, что главный дефект Т-клеток при хронической HBV-инфекции обусловлен недостаточной функ цией CD4+TX, что ведет к нарушению образования ЦТЛ из клеток-предшественников [Milich D.R., 1997].
Интенсивное изучение патогенеза HBV-инфекции у челове ка и на моделях HBV-трансгенных мышей, которые образуют все продукты вирусных генов в гепатоцитах и "реплицируют" вирусный геном в гепатоцитах, позволило выдвинуть следую щее предположение: несмотря на то, что поражение печени при HBV-инфекции несомненно является следствием деструк тивного потенциала ЦТЛ ответа, элиминация вируса требует дополнительных функций ЦТЛ (помимо их способности уби вать инфицированные клетки) [Chisari F.V., 1995]. Позднее бы ло установлено, что ЦТЛ могут глубоко подавлять генную экс прессию и репликацию HBV, не убивая гепатоциты - нецитолитический механизм элиминации вируса [Guidotti L.G. et al., 1994; Mancini M. et al.,1996].
На модели Тг-мышей показано, что HBV-специфические CD 8+ЦТЛ, которые продуцируют высокие уровни противови русных цитокинов, обладают способностью регулировать экс прессию и репликацию HBV. Интерес к изучению нецитолитических механизмов подавления гепатоцеллюлярной экспрессии и репликации HBV был обусловлен, в частности, клинически ми наблюдениями, касающимися сывороточных уровней И Л -12 в отношении пика АЛТ и времени НВе сероконверсии. И Л -12, продуцируемый антиген-презентирующими клетками (моноци54
Патогенез хронической инфекции
тами, макрофагами, В-лимфоцитами и др.), является ключевой молекулой в регуляции иммунного ответа хозяина.
Особый интерес представляет биологическая активность И Л -12 при хронической HBV-инфекции в связи с иммунной основой ее патогенеза. И Л -12 обладает уникальной активностью для регу ляции баланса ТХ1 и ТХ2, способствуя возникновению ТХ1 ответа; оказывает прямой эффект на увеличение активности CDS+ЦТЛ [Mchrotra Р.Т. et al., 1998J.
Изучение продукции И Л -12 в различные фазы хронической HBV-инфекции, в частности в период сероконверсии eAg в ан- ти-е, представляет интерес как для определения роли этого иммуномодулятора во взаимодействии HBV - хозяин, так и для рационального использования рекомбинантного И Л -12 в лече нии больных с хронической HBV-инфекцией [Naoumov N.V., Rossol S., 1997]. П оказано, что у этих больных имеет место диссоциация между механизмами, ответственными за цитолиз и клиренс HBV: пик И Л -12 не наступает в период цитолиза гепатоцитов, имеет тесное отнош ение к клиренсу HBV (сероконверсия eAg в анти-е). Показано, что процесс нецитолитического клиренса HBV является в 10-100 раз более сильным (чем путь, приводящий к деструкции гепатоцитов) и опосреду ется ИФН-у, Ф Н О -а, секретируемыми ЦТЛ, вирусспсцифическими Т-хелперами и антигеном неспецифических макрофагов. Эти цитокины ингибируют репликацию HBV в гепатоцитах, не убивая их, двумя независимыми механизмами: первый - элими нируют частицы вируса, внутри которых содержится нуклеокапсид с вирусными геномами; второй - дестабилизируют вирус ную РНК [Mchrotra Р.Т. et al., 1998].
Позднее было показано, что рекомбинантный ИЛ-12, инъ ецированный Тг-мышам, ведет к ингибированию репликации в печени и неопределяемой виремии (зависимость от доз ИЛ-12) [Cavanaugh V. et al., 1997]. Противовирусный эффект в этой модели опосредуется, главным образом, его способностью инДУЦировать продукцию ИФН-у. Предварительное назначение антител к ИФН-у и ФНО-а блокирует нецитопатические антивирусные эффекты. Так как ИФН-у является сильным актива тором макрофагов, предполагается, что его противовирусный эффект опосредуется продукцией ФНО-а активированными макрофагами. Показано, что рекомбинантный ИФН-а также ингибирует генную экспрессию и репликацию у Тг-мышей и что способность ИЛ-12 подавлять уровни HBV DNA в печени
55
Хронический вирусный гепатит
опосредуется Ф Н О -а через посттранскрипционный механизм, который ускоряет деградацию цитоплазматической HBVm и РНК [Guidotti L.G., Chisari F.V., 1996].
Эти данные позволили предсказать, что коинфекция или су перинфекция HBV инфицированной печени другими патоге нами (продуцирующими в печени противовирусные цитокины - ИФН-а, ФНО-а, к которым чувствителен HBV) могут способ ствовать элиминации HBV. Показано, что хроническая HBV-ин- фскция может разрешаться при интермиттирующем инфициро вании HAV или HCV [Guilhot S. et al., 1993]. При суперинфи цировании взрослых Тг HBV-мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита, сопровождающимся инфицированием этим ви русом всех внутрипеченочных макрофагов и активацией или продукцией ФНО-а и ИФН-а/у, имело место нецитопатическое уничтожение печеночной репликации HBV.
Таким образом, активированные печеночные макрофаги и HBV-специфические ЦТЛ играют ключевую роль в контроле HBV-инфекции. При острой инфекции у человека элиминация вируса, вероятно, достигается по крайней мере двумя меха низмами. Первый - HBV-спсцифические ЦТЛ распознаю т и убивают малую часть инфицированных гепатоцитов. Второй - ЦТЛ секретируют воспалительные цитокины, которые прямо или косвенно (через активацию макроф агов) потенциально "излечивают" большинство инфицированных гепатоцитов путем внутриклеточной инактивации [Guidotti L.G., Chisari F.V., 1996]. Вирусная элиминация может зависеть от нецитопатических лечебных механизмов, особенно при массивных инфекциях жизненно важных органов. Двойной деструктивный/лечебный процесс может объяснить коэволюцию цитопатической и нецитопатической противовирусных функций эффекгорных ветвей иммунного ответа [Guidotti L.G., Chisari F.V., 1996].
При ХГ-В наряду с некрозом гепатоцитов имеет место и другой механизм их гибели - апоптоз (активная смерть, или "самодсструкция", клеток). М орфологическими проявлениями апоптоза при ХГ-В, помимо телец Каунсильмана, служат также ступенчатые некрозы [Searle J. et al., 1987; Schulte-Hermann R. et al., 1995], которые рассматриваются как кардинальный признак ак тивности ХГ. Индукция апоптоза инфицированных HBV гепато цитов осуществляется путем выработки эффекторной молекулы CD95 и перфорина при участии Fas/Fas лигандов (Fas лиганд ре цепторов клетки мишени/Fas лиганд, экспрессированный ЦТЛ).
56
Патогенез хронической инфекции
Элиминация вирус-инфицированных клеток путем апоптоза имеет важное значение для хозяина и конкурирует с лизисом гепатоцитов. Апоптотические тельца фагоцитируются, посколь ку их мембраны долгое время остаются неповрежденными, это предотвращает высвобождение вирионов. В то же время логи ческий некроз ведет к диссеминации вируса [Searle J. et al., 1987; Schulte-Hermann R. et al., 1995].
Таким образом, при HBV-инфекции имеет место цитолитическая (некроз и апоптоз гепатоцитов) и нецитолитическая (без гибели гепатоцитов) элиминация вируса.
3 1.1. HBV-ИНФЕКЦИЯ И ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА Одним из важнейших аспектов проблемы HBV-инфекции яв
ляется изучение роли HBV в канцерогенезе. Наиболее часто гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) наблюдается в разви вающихся странах, однако в последние годы отмечается замет ное нарастание ее частоты и в индустриальных странах: Япо нии и США [Bosch F.X., 1997; El-Serag Н.В. et al., 1999]. Боль шинство случаев ГЦК сочетается с хронической HBV- и HCVинфекцией [Bosch F.X., 1997], при этом до 80% случаев обус ловлено HBV-инфекцией.
Связь между HBV и ГЦК показана во всех популяциях, од нако она является особенно тесной у этнических китайцев и черных африканцев: у 80% инфицированных развивается ГЦК [Kew М.С., 1981; Beasley R.P. et al., 1982]. Предшествует разви тию ГЦК длительная (до десятилетий) перСистенция HBVинфекции. При установлении "носительства" HBV в раннем детском возрасте имеется больший риск развития опухоли, чем при инфекции у взрослых. От 25 до 50% ранних "носителей" инфекции (этнических китайцев и черных африканцев) умирают от цирроза печени [Stevens С.Е., Szmuness W., 1980; Bonta Z.F. et al., 1984]. Тайваньскими исследователями получены данные о стро гой ассоциации генотипа В HBV с более ранним развитием ГЦК У лиц моложе 50 лет и генотипа С HBV у лиц старше 50 лет (по сравнению с бессимптомными носителями) [Као Y.H., 2000].
Косвенным подтверждением роли HBV-инфекции в разви тии ГЦК является доказательство в ее возникновении роли других представителей семейства гепадновирусов: вируса гепатита сурков и вируса гепатита сусликов [Marion P.L. et al., 1987; Gerin Y.L. ® 1991]. HBV Д Н К интегрируется в Д Н К гепатоцитов прилизительно у 95% больных ГЦК [Robinson W.S. et al., 1992].
57