5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
(преимущественно у мужчин) наличие мутации HFE сопро вождается избыточным отложением железа в печени и значимо более выраженной степенью фиброза [Piperno A. et al., 1998]. В то же время показано, что наличие гетерозиготного носи тельства HFE не всегда сочетается с гемосидерозом, который у больных ХГ-С не может быть полностью объяснен хмутациями HFE [Hezode С. et al., 1999; Negro F. et al., 2000].
Гетерозиготность no гену дефицита а\-антитрипсина (фенотип Pi MZ) рассматривается как один из возможных факторов, влияю щих на прогрессирование ХГ-С, хотя имеющиеся к настоящему времени результаты исследований неполны и противоречивы [Serfaty L. et al., 1997].
Среди кофакторов наиболее хорошо доказано влияние на течение HCV-инфекции этанола. Первым доказательством вза имодействия этанолового и вирусного факторов явилась высо кая частота обнаружения HCV-инфекции среди лиц, злоупотреб ляющих алкоголем (в 7 раз выше, чем в популяции), особенно имеющих поражение печени. Этанол, являющийся одним из основных этиологических факторов ХЗП, оказывает при ХГ-С не только самостоятельное (дополняющее), но и потенци рующее вирусный эффект действие. Усиление эффектов HCV связывают с обусловленными этанолом снижением факторов клеточного и гуморального иммунитета и избыточным накопле нием железа [Corrao G., Arico S., 1998; Pessione F. et al., 1998]. У больных ХГ-С, злоупотребляющих алкоголем, обнаруживается более высокий уровень виремии, который, как было показано, находится в прямой зависимости от доз регулярного употреб ления этанола и снижается в период абстиненции. Высокий уровень виремии объясняют как инфицированием значитель ного числа клеток и активизацией репликации, так и замедле нием элиминации вирусных частиц, обусловленной снижением функций макрофагов [Pessione F. et al., 1998]. В некоторых ра ботах выявлена прямая корреляция показателей активности сыво роточных аминотрансфераз и/или гистологического индекса ак тивности (в том числе параллельно нарастанию уровня виремии) с употреблением этанола и его дозами. Установлена зависи мость степени фиброза в печени от доз этанола у больных ХГ- С [Pessione F. et al., 1998]. У злоупотребляющих алкоголем риск развития ЦП в течение 1-й и 2-й декад инфекции увеличивает ся в 2-3 раза [Roudot-Thoraval F. et al., 1997; Wiley T.E. et al-> 1998]. Результаты большого числа исследований, в том числе с 158
Своеобразие клинических проявлений
применением многофакторного анализа, установили, что этанол является основным и независимым фактором, индуцирующим
быстрое прогрессирование |
ХГ-С до ЦП [Poynard Т. et |
al., |
1997; |
С о г г а о G., Arico S., 1998; Niederau С. et al., 1998; Pessioiie |
F. |
et al., |
|
1998; Wiley T.E. et al., 1998] |
и развития ГЦК [Benvengnu |
L. |
et al., |
2994; Chiba T. et al., 1996]. Подробнее о влиянии этанолового фактора на течение хронического вирусного гепатита см. в раз деле 4.3.
В большом числе исследований показано, что при ХГ-С часто наблюдается гемосидероз, степень которого коррелирует со сте пенью активности и степенью выраженности фиброза, и что удаление избытка железа ведет к снижению лабораторно уста навливаемой активности заболевания [Bonkovsky H.L. et al., 1997; Hezode С. et al., 1999; Negro F. et al., 2000]. Более высокая частота и выраженность гемосидероза у больных ГЦК в исходе HCVинфекции, чем в контрольной группе больных циррозом пече ни без трансформации в ГЦК, отмечена C.Chapoutot С. и соавт. (2000). На основании этих данных предполагается, что гемоси дероз является фактором, ускоряющим темпы прогрессирования поражения печени и повышающим риск развития ГЦК. В основе повреждающего действия избытка железа лежит, как полагают, оксидативный стресс. Кроме того, предполагается, что избыток железа способствует активизации вирусной репликации (хотя четкой корреляции между степенью гемосидероза и уровнем виремии не установлено), нарушает специфический иммунный ответ хозяина [Bonkovsky H.L. et al., 1997]. Вместе с тем обсуж дается и обратная связь, т.е. роль активной HCV-инфекции и повреждения гепатоцитов (а именно роль высвобождения же леза и ферритина при некрозах гепатоцитов, а также опосредо ванное цитокинами нарушение захвата и депозиции железа) в развитии гемосидероза. В пользу такого предположения свиде тельствует частота развития гемосидероза, который обнаруживает ся при ХГ-С и в отсутствие генетического (гетерозиготности по гену HFE), этанолового и других (таких как повторные гемотрансфузии, гемолиз) факторов [Bonkovsky H.L. et al., 1997; Piperno A. et al., 1998].
Показано, что стеатоз печени, нередко наблюдающийся при ЛА -С, коррелирует с выраженностью фиброза и может рас ку р и ваться как фактор более быстрого прогрессирования по ражения печени [Никитин И.Г., 2000; Fujie Н. et al., 1999].
Теат°з, так же как и гемосидероз, имеет сложный многофак
159
Хронический вирусный гепатит
торный гснсз. Его развитие связывают с прямыми цитопатическими эффектами вируса (главным образом, генотипа 3), уси лением перекисного окисления липидов под влиянием избытка свободных радикалов железа, а также с факторами хозяина (нарушения липидного обмена, сахарный диабет). Установлена значимая корреляция между индексом массы тела и выражен ностью стеатоза и фиброза печени у больных ХГ-С [Hourigan L.F. et al., 1999].
В связи с единством путей инфицирования очень высока час тота сочетания HCV-инфекции с инфекцией HBV, а также с инфек цией друтих гепатотропных вирусов. Частота такого сочетания значительно варьирует в зависимости от географического ре гиона (она значительно более высокая в регионах, эндемичных по HBV- и HCV-инфекции, например в странах Африки), при надлежности к той или иной группе риска инфицирования виру сами гепатита. Сочетанная инфекция чаще наблюдается у муж чин. Наиболее высок риск сочетанной инфекции у наркома нов. В исследовании, проведенном в клинике им. Е.М.Тареева, сочетанная инфекция HBV (с наличием HBs Ag)/HCV и(или) HDV имела место у 46 из 305 (15%) больных хроническими за болеваниями печени вирусной этиологии: частота коинфекции HBV/HCV составила 7,9%, HBV/HDV - 4,3%, HBV/HDV/HCV - 3,0% [Сюткин В.Е. и др., 2000]. На основании эпидемиологи ческих исследований считается, что сочетанная инфекция чаще является результатом суперинфицирования, чем одновременно го инфицирования двумя или тремя вирусами.
В большом числе исследований показано, что среди боль ных хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии значительную часть (от трети до половины больных) составляют больные, имеющие сывороточные маркеры двух вирусов - HCV и HBV, при этом у большинства из них выявляется активная HCVинфекция. Установлено, что на ранних этапах сочетанной и н фекции HBV/HCV преобладает репликативная активность HBVинфекции, однако при дальнейшем течении сочетанной и н фекции происходит снижение активности HBV и н а р а с т а н и е виремии HCV. Хорошо изучено своеобразие маркерного спек тра HBV на фоне активной HCV-инфекции: частота выявления HBs A g невысока, значительно чаще обнаруживаются а н т и т е л а к антигенам HBV, причем нередко НВс АЬ в отсутствие HBs Ag и HBs АЬ, т. е. так называемые изолированные НВс АЬ. По ре' зультатам большого числа исследований при применении чув160
Своеобразие клинических проявлений
ствительных модификаций ПЦР у значительной части больных (около Уз) с активной HCV-инфекцией в отсутствие HBs-анти- генемии выявляется так называемая скрытая HBV-инфекция, т е. HBV ДНК в сыворотке крови, причем HBV-виремия обна руживается как среди больных с наличием антител к антигенам HBV, так и в отсутствие сывороточных маркеров HBV [Cacciola I. et al., 1999]. В наших исследованиях, как уже отмечалось, среди 235 больных с активной HCV-инфекцией у 120 (51,1%) выявлялись маркеры HBV, в том числе лишь у 20 (8,5%) - HBs Ag, в то время как у 100 (42,6%) - антитела к антигенам HBV (в том числе у 33 больных НВс АЬ в отсутствие HBs АЬ, т. е. так называемые изолированные НВс АЬ). HBV ДНК выявлялась у 8 из 20 больных с HBs-антигенемисй и у 7 из 61 (11,5%) об следованного в этом направлении больного, имевшего антитела к HBV (в том числе HBs АЬ), и не была выявлена ни у одного из обследованных 35 больных, не имевших сывороточных марке ров HBV при иммуноферментном анализе. Полученные резуль таты могут быть связаны с невысокой чувствительностью при менявшейся методики ПЦР, однако, как и данные литературы, свидетельствуют о возможности "скрытого" персистирования HBV-инфекции в отсутствие HBs-антигенемии у больных с HCV-инфекцией.
Возможность "скрытой" персистирующей моноинфекции HBV хорошо известна. Установлено, что после исчезновения HBs Ag из сыворотки крови в течение острой или хронической HBVинфекции вирус может длительно персистировать при низком уровне репликации. Это доказывается не только обнаружением У части HBs Ag-отрицательных лиц HBV ДНК в сыворотке и/или мононуклеарных клетках крови, но и обнаружением репликативных промежуточных форм ДНК в ткани печени, HBV-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, а также клиническими наблюдениями реактивации HBV-инфекции на Фоне иммуносупрессии и инфицирования реципиентов крови и органов от HBs Ag-отрицательных доноров. В качестве при чины "скрытой" персистенции HBV обсуждается наличие му тантов HBV с мутациями S-гена, кодирующего HBs Ag. Однако мутации S-гена далеко не всегда обнаруживаются в таких слу чаях [Cacciola I. et al., 1999]. Установлено, что "скрытая" HBVннфекция (особенно при наличии "изолированных" НВс АЬ) 3начительно чаще обнаруживается у больных с активной HCVчнфскцией, чем среди больных с моноинфекцией HBV. Так,
161
Хронический вирусный гепатит
по данным I.Cacciola и соавт. (1999), частота выявления HBV ДНК среди HBs Ag-отрицательных больных составила 33% при нали чии HCV-инфекции и 14% в ее отсутствие (р=0,01). По дан ным других авторов, около */з больных с "изолированными" НВс АЬ имеют HBV-виремию, а частота коинфекции HCV в этой группе больных составляет около 50% (по сравнению с 27% и 10% среди соответственно HBs Ag- и HBs Ab-положитель ных больных) [Jilg W. et al., 1995]. Основной причиной частоты "скрытой" HBV-инфекции у больных ХГ-С считают межвирусные взаимодействия на молекулярном уровне. Установлено, что HCV ингибирует репликацию HBV и подавляет экспрессию HBs Ag [Tsuji Н. et al., 1998; Pontisso P. et al., 1998]. Показано, что генотип 1 HCV оказывает более выраженное ингибирующее влияние на HBV, чем генотип 2 [Pontisso P. et al., 1998].
Особый интерес представляют данные литературы послед них лет о клиническом значении сочетанной HCV/HBV-инфск- ции. В ряде исследований, в том числе с многофакторным ана лизом, показано, что сочетанная HBs Ag-положительная ин фекция HCV/HBV утяжеляет течение заболевания, является значимым и независимым фактором прогрессирования пора жения печени с более ранним развитием цирроза [Сюткин В.Е. и др., 2000; Weltman M.D. et al., 1995; Roudot-Thoraval F. et al., 1997; Pontisso P. et al., 1998] и риска развития ГЦК [Benvengnu L. et al., 1994; Chiba T. et al., 1996; Yu M.C. et al., 1997]. Более разноречивы данные в отношении клинического и прогности ческого значения "скрытой" HBV-инфекции. Наряду с данны ми об отсутствии ее клинического значения, показано, что вы явление "скрытой" HBV-инфекции коррелирует с более тяже лым поражением печени (более высокой частотой цирроза) У больных с HCV-инфекцией [Cacciola I. et al., 1999] и более вы соким риском ГЦК, прогностическое значение в развитии ко торой имеют не только "изолированные" НВс АЬ, но и HBs АЬ [Chiba Т. et al., 1996; Yu M.C. et al., 1997]. Особый интерес представляют показанные в немногочисленных проведенных в Японии исследованиях как высокая частота сочетания HCVинфекции с инфекцией HBV, обусловленной так называемым "silent" HBV-мутантом (выявление HBV ДНК у 52-87% больных с HCV-инфекцией в отсутствие всех серологических м а р к е р о в HBV), так и данные, что "silent" HBV-мутант значительно уве' личивает репликативную активность HCV [Uchida Т. et al-j 1997; Fukuda R. et al., 1999] и обусловливает более активный 162
Своеобразие клинических проявлений
(лабораторно и морфологически) печеночный процесс [Fukuda R.
et al., 19991.
При суперинфекции вирусом Дельта (сочетанная инфекция f-jCV/HBV/HDV) HDV, как правило, подавляет репликативную активность HCV и HBV. Показано, что HCV/HBV/HDV коин фекция ассоциирована с более тяжелым поражением печени, чем при моноинфекции HCV [Weltman M.D. et al., 1995J, а также, что такая коинфекция является независимым (от других факторов риска) фактором прогрессирования поражения пече ни [Сюткин В.Е. и др., 2000].
Инфекция вируса гепатита G (HGV) обнаруживается при мерно в 15% наблюдений HCV-инфекции. В большинстве про веденных к настоящему времени исследований показано, что коинфекция HGV не влияет на уровень HCV-виремии, лабора торные и морфологические признаки активности поражения печени, а также на течение, риск развития ГЦК и прогноз HCV-инфекции [Enomoto N. et al., 1998; Kiyosawa К., Tanaka E., 1999]. Недавно установлено, что HGV обладает лимфотропностью [Kiyosawa К., Tanaka Е., 1999], что позволяет обсуждать возможную роль коинфекции HGV в качестве кофактора в раз витии криоглобулинемии при HCV-инфекции, подобную той, которая предполагается у других лимфотропных вирусов (Эпиггей- на-Барр, простого герпеса, иммунодефицита человека 1, Т-кле- точной лейкозной инфекции человека), однако такая роль HGV не изучалась. Обсуждается возможная роль коинфекции неко торыми обладающими лимфотропностью вирусами (в частности, вирусом простого герпеса) в развитии аутоиммунных наруше ний у больных ХГ-С [Никитин И.Г., 2000]. В большом числе ис следований показано, что ТТ-вирус не оказывает влияния на течение инфекции других гепатотропных вирусов, в том числе HCV (см. главу 2).
На протяжении последних лет в связи с улучшением выжи ваемости больных, инфицированных вирусом иммунодефицита Человека (HIV), хорошо изучено влияние HIV-инфекции на течение инфекции HCV. У инфицированных HIV возможно развитие поздних стадий HCV-инфекции (декомпенсации цир роза печени, ГЦК), что нередко определяет прогноз. Частота сочетанной HCV/HIV инфекции значительно варьирует в разЛичных регионах мира. Наиболее высока она среди наркоманов
^Достигает 75-90%), больных гемофилией |
[Dove L.M. et al., |
UJ- В ряде исследований установлено, |
что HIV-инфекция |
163
Хронический вирусный гепатит
ускоряет прогрессирование поражения печени, обусловленного HCV. Так, в мультицентровом исследовании 547 больных пока зано, что цирроз печени развивается в течение 15 лет после инфицирования HCV у 25% HIV-инфицированных и лишь у 6,5% не имеющих HIV-инфекции [Soto В. et al., 1997]. Причи ны быстрого прогрессирования HCV-инфекции при коинфек ции H1V не вполне ясны. Предполагалось, что имеет значение повышение репликативной активности HCV. Действительно, уровень HCV-виремии значительно выше у больных с сочетан ной HCV/HIV-инфекцией, чем у больных с моноинфекцией HCV, и коррелирует со степенью выраженности иммунодефи цита, обусловленного HIV-инфекцией. Однако до настоящего времени связь между уровнем виремии и степенью активности печеночного процесса, а также темпами его прогрессирования не установлена как у иммунокомпетентных, так и у иммунонекомпетентных лиц. Иммунный ответ на HCV-инфекцию при HIV-коинфекции недостаточно изучен. Полагают, что имеет значение снижение количества CD4+ и, в то же время повы шенный CD8+ цитотоксический иммунный ответ. Кроме того, в прогрессировании поражения печени может играть роль гепатотоксичность некоторых антиретровирусных препаратов, приме няемых при HIV-инфекции [Dove L.M. et al., 2000].
В прогрессировании поражения печени при HCV-инфекции широко обсуждается также роль факторов окружающей среды, национальных особенностей питания (роль афлатоксина), куре ния табака [Chiba Т. et al., 1996], которые могут оказывать канце рогенное действие и объяснять более частое развитие ГЦК в не которых регионах мира.
Таким образом, к настоящему времени в большей или мень шей степени изучено влияние на темпы прогрессирования HCVинфекции значительного числа факторов. Влияние ряда из них (возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкого лем, коинфекции HBV, HIV) убедительно доказано, влияние других (пол, этническая принадлежность, HLA-DR, гетерози готность по HFE-гену, гемосидероз) высоковероятно на осно вании имеющихся доказательств; в отношении же влияния не которых (генотип вируса, степень его гетерогенности, объем инфицировавшего материала, гетерозиготность по гену Де' фицита а - 1-антитрипсина и некоторые другие) результаты ис следований либо противоречивы, либо недостаточно доказа тельны.
164
Своеобразие клинических проявлений
Мы изучали влияние на темпы прогрессирования ХГ-С лишь некоторых из обсуждаемых в литературе факторов: возраста в мо мент инфицирования, пола, пути инфицирования (инфицирования при гемотрансфузиях), злоупотребления алкоголем, сочетания с инфекцией HBV. При монофакторном анализе риска развития ЦП (среди 194 больных) установлено, что значимыми факторами про грессирования заболевания являются мужской пол, возраст в период инфицирования (более 25 лет) и злоупотребление алкоголем. При проведении многофакторного анализа (с помощью регрессионной модели Сох'а) независимыми факторами были возраст в период инфицирования (более 25 лет) и мужской пол (yv2=21,16; df=2; р=0,00003). При монофакторном анализе риска развития ГЦК (как на этапе от ХГ-С до ГЦК, так и на этапе от цирроза печени до ГЦК), несмотря на незначительное общее число больных ГЦК, получены статистически значимые результаты, свидетельствующие о влиянии на риск опухолевой трансформации таких факторов, как пол, злоупотребление алкоголем, а также наличие HBs Ag и/или "изолированных" НВс АЬ. Не выявлено значимого влияния пути инфицирования и возраста в период инфицирования. При многофакторном анализе статистически значимыми и независи мыми были наличие HBs Ag и/или НВс АЬ и мужской пол (%2=14,99; df=2; р=0,00055), на этапе "цирроз печени - ГЦК" - только наличие смешанной инфекции (х2—8,89; df=l; р=0,003).
Таким образом, в наших наблюдениях из изучаемых факторов только путь инфицирования не имел значимого влияния на темпы прогрессирования ХГ-С. На различных этапах прогрессирования имели значение мужской пол, возраст в период инфицирования, злоупотребление алкоголем и наличие сочетанной вирусной (HCV и HBV) инфекции. Установлено независимое значение пола, воз раста при инфицировании и наличия маркеров HBV-инфекции (HBs Ag и/или НВс АЬ). В отличие от результатов большого числа работ, в которых показано независимое значение злоупотребления алкоголем на темпы прогрессирования и риск развития ГЦК, нам Не удалось показать независимого значения этого фактора, что Может быть связано как с небольшим объемом изучаемого мате риала, так и (наиболее вероятно) с распространенностью умерен ного употребления алкоголя среди мужчин.
4 4 7- ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ПРОГНОЗ
За время наблюдения хроническая HCV-инфекция стала при чиной смерти 12 из 235 изученных нами больных. У 11 больных
165
Хронический вирусный гепатит
причиной смерти было прогрессирующее поражение печени с развитием осложнений (таких как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, внугрибрюшное кровотечение вследст вие некроза ГЦК), терминальной печеночной недостаточности. У одной больной причина смерти была связана с развитием внепеченочного поражения, обусловленного HCV-инфекцией (криоглобулинемический нефрит). Мы изучали выживаемость 72 боль ных циррозом печени с оценкой влияния на нее ряда факторов: возраста в момент инфицирования, пола, пути инфицирования, злоупотребления алкоголем, сочетания с инфекцией HBV. 5- и 10-летняя выживаемость, составившая в наших наблюдениях 89,1% и 59,3% соответственно, сравнима с данными литературы о 5- и 10-летней выживаемости больных компенсированным цирро зом печени, обусловленным HCV-инфекцией, - 91% и 79% соот ветственно IFattovich G. et al., 1997]. Несколько более высокая 10летняя выживаемость в этом исследовании связана с исключением
из него больных, имеющих дополнительные этиологи ческие факторы поражения печени (злоупотребление алкоголем, HBs-антигене- мия). При анализе влияния каждого из изучаемых фак торов в отдельности на выживаемость больных не получено статистически значимых результатов, од нако установлено, что соче тание двух факторов (зло употребления алкоголем и наличия HBs Ag и/или НВс АЬ) значимо ухудшает
прогноз ХГ-С (р=0,05) (рис. 4.7), при этом наличие "изолирован ных" НВс АЬ (в отсутствие HBs-системы) в сыворотке крови имеет самостоятельное прогностическое значение (р=0,006). Наше на блюдение, в котором причиной смерти больной ХГ-С явился криоглобулинемический гломерулонефрит, позволяет предпола гать отрицательное прогностическое значение смешанной криоглобулинемии и внепеченочных поражений. В этом отношений представляют интерес результаты исследования, проведенного в Италии, в котором показано, что в группе больных циррозом 166
Своеобразие клинических проявлений
печени с криоглобулинемией выживаемость была значимо ниЖе чем в сравнимой по возрасту, длительности заболевания и классификации по Чайлду группе больных циррозом печени без криоглобулинемии [Adinolfi L.E. et al., 1996].
Прогноз HCV-инфекции, ее влияние на выживаемость и смертность изучены недостаточно. В контролируемом проспек тивном исследовании было показано, что среди 568 больных, инфицированных HCV при гемотрансфузии во время хирурги ческих вмешательств, и в контрольной группе из 984 неинфицированных больных того же возраста, подвергавшихся таким же вмешательствам, в среднем за 18 лет наблюдения не выяв лено различий в показателях общей смертности, хотя у больных ХГ-С отмечено небольшое, но статистически значимое увели чение смертности, связанной с поражением печени (3,2% про тив 1,5%) [Seeff L.B. et al., 1992]. Представляют интерес резуль таты недавнего исследования, в котором сыворотки крови мо лодых солдат сохранялись на протяжении 45 лет. За этот пери од времени смертность, связанная с заболеванием печени, со ставила среди 17 солдат, в сыворотке крови которых выявлены anti-HCV и HCV РНК, всего 5,9%, в то время как среди неинфицированных - 1,4% [Seeff L.B. et al., 2000]. В исследовании C.Niederau и соавт. (1998), изучавших прогноз у 838 больных ХГ-С, показано, что при установлении диагноза хронического гепатита в молодом возрасте (до 50 лет) смертность больных выше, чем в популяции; если в возрасте до 50 лет устанавли вается наличие цирроза печени, смертность увеличивается бо лее чем в 20 раз; в то же время диагноз хронического гепатита в возрасте старше 50 лет не влияет на прогноз, так как велика вероятность смерти больных от других заболеваний. Следова тельно, возраст и степень выраженности фиброза в момент уста новления диагноза имеют большое значение в оценке прогноза У конкретного больного [Niederau С. et al., 1998].
Таким образом, течение хронической HCV-инфекции харак теризуется, как правило, значительной длительностью и вариа бельностью. Существует большое количество факторов, влияющих На течение и прогноз заболевания, значение многих из которых еЩе недостаточно изучено. Особое значение, по данным нашего Исследования, имеют пол больного, возраст в момент инфици рования, наличие сочетанной, в том числе "скрытой" (в отсутствие HBs-антигенемии) инфекции HBV, а также злоупотребле ние алкоголем. Вариабельность течения и наличия множества
167