5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Хронический вирусный гепатит

при сохраняющихся EBV-VCA IgG и EBV-EA IgG [Vento S. et al., 1995]. До инфекции у всех лиц с развившимся АИГ был выяв­ лен дефект супрессорных Т-лимфоцитов, контролирующих иммунный ответ на ASGPR. Авторы считают, что у лиц с гене­ тическим предрасположением HAV и EBV могут быть залус' кающими факторами АИГ [Vento S. et al., 1991, 1995J. Развитие АИГ вследствие острой HAV-инфекции было прослежено также 178

Своеобразие клинических проявлений

другими авторами [Huppeitz Н.К. etal., 1995].

Такое же предположение высказывается в отношении

роли вируса гепатита Е (HEV),

который, как полагают, в не­ эндемичных регионах может передаваться парентеральным путем. По данным шведских исследователей, анти-HEV IgG в сыворотке крови были обна­ ружены в 12 из 25 случаев ау­ тоиммунных болезней печени, в том числе у 46% больных АИГ [Sylvan S.P.E. et al., 1995]. Согласно нашим наблюдениям, анти-HEV IgG были выявлены у 9 из 44 больных АИГ, сыво­ ротки которых были отрица­ тельными на маркеры HBV и HCV [Михайлов М.И. и др., 1999].

В последние годы получены данные об обнаружении HGVинфекции (HGV RNA) при АИГ-1,2,3 типов с частотой

6,7; 10,5 и 12,5% соответственно [Haringlake S. et al., 1996], од­ нако установлено, что HGV не является этиологическим фактором АИГ [Alvarez F. et al., 1999]. В литературе привлека­ ется внимание к изучению роли в развитии аутоиммунных бо­ лезней и ряда других вирусов, в частности кори, иммунодефи­ цита человека, ретровирусов [Czaja A.Y. et al., 2000].

Таким образом, к настоящему времени получены данные, ко­ торые свидетельствуют о том, что вирусы гепатита и другие гепатотропные вирусы в зависимости от ответа хозяина (обусловлен­ ного генетически) могут вызывать развитие различных форм хро­ нического гепатита: I - хронический вирусный гепатит (В, С, D) - пРи персистенции агента и незначительной роли аутоиммунных нарушений; II АИГ - выраженные аутоиммунные реакции в от­ сутствие персистенции агента, который играет роль запускающего

Фактора (HAV, HBV, EBV; возможно, HEV); III АИГ - выра- и*

179

Своеобразие клинических проявлений

рит, синдром Шегрена, язвенный колит, болезнь Крона, са­ харный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тром­ боцитопения, гиперэозинофильный синдром и др.

Со стороны лабораторных показателей выявляются следующие изменения: цитопении при наличии спленомегалии, эозинофилия (от 9 до 48%), часто в сочетании с Кумбс-положительной гемоли­ тической анемией; положительный LE-клеточный тест. Гипергаммаглобулинемия до 5-8-9 г/л, чаще сочетающаяся с нарастанием IgG; положительный ревматоидный фактор [Boyer Y.L., Miller D.Y., 1987J.

Морфологические изменения печени при АИГ являются ха­ рактерными, но неспецифическими: картина хронического ге­ патита высокой степени активности (перипортальный или сту­ пенчатый некроз, преимущественно лимфоплазмоцитарная ин­ фильтрация с центропортальными мостовидными некрозами или без них). Могут обнаруживаться признаки лобулярного гепати­ та с выраженной плазматической реакцией, образование розе­ ток. При спонтанной или лекарственной ремиссии наблюдает­ ся снижение активности гепатита [Desmet V.Y. et al., 1994].

Следует отметить, что описанные выше внепеченочные прояв­ ления, изменения лабораторных показателей, морфологические изменения печени при АИГ наблюдаются также с различной час­ тотой у больных хроническим гепатитом В и С (см. главу 5). Та­ ким образом, можно говорить об отсутствии специфических приз­ наков, симптомов, изменений печеночных проб и морфологиче­ ских признаков, специфичных для АИГ [Alvarez F. et al., 1999].

Отмечаются некоторые особенности АИГ у детей, у 38% из ко­ торых обнаруживаются LKM-1; от 50 до 65% имеют острое начало болезни, в некоторых случаях по типу фульминантного гепатита. При первом обследовании цирроз печени обнаруживают у 69% детей, страдающих АИГ-1, и у 38% с АИГ-2. У детей с АИГ часто обнару­ живают изменения холангиограммы, характерные для первичного склерозирующего холангита, однако только у 35% из них имеется воспалительное заболевание кишечника [Gregorio G.V. et al., 1997].

4-5.4. ДИАГНОЗ

Международная группа по изучению АИГ предложила [John­ son P.Y., McFarlane I.G., 1993] и позднее подтвердила [Alvarez F. et 1999] диагностические критерии этого заболевания, выделив При этом диагноз "определенного АИГ" и "вероятного АИГ". Для постановки диагноза "определенного АИГ" требуется от­ сутствие в анамнезе гемотрансфузий, недавнего приема гепато-

181

Хронический вирусный гепатит

токсических лекарств, злоупотребления алкоголем, сывороточ­ ных маркеров вирусов гепатита (анти-HAV IgM, HBs Ag, НВс Ab IgM, анти-HCV и HCV RNA), уровни у-глобулинов и IgG, более чем в 1,5 раза превышающие нормальные, титры ANA, SMA, LKM-1 выше 1.80 у взрослых и 1:40 у детей, преоблада­ ние повышения AJIT, ACT над повышением ЩФ.

Диагноз "вероятного АИГ' ставят в тех случаях, когда имеются признаки АИГ, но их недостаточно для определенного диагноза. Например, у этих больных имели место злоупотребления алкого­ лем или прием гепатотоксических лекарств; обнаружены более низкие уровни у-глобулинов или аутоантител и т.д. Однако под­ черкивается, что гистологические критерии для "определенного" и "вероятного" диагноза одинаковы (межуточный гепатит умерен­ ной или тяжелой активности с лобулярным гепатитом либо цен­ тропортальным мостовидным некрозом или без них, отсут­ ствие поражения желчных протоков, гранулем и других изме­ нении печени, свойственных ее поражению другой этиологии).

Балльная система оценки для диагностики АИГ (Между­ народная группа по изучению АИГ) представлена в табл. 4.19 [Alvarez F. et al., 1999].

Т а б л и ц а 4.19. Пересмотренная балльная система оценки для диагностики аутоиммунного гепатита (ЩФ - щелочная фосфатаза, ACT - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - апанинаминотрансфераза, ANA - антинуклеарные антитела, SMA - антите­ ла к гладкой мускулатуре LKM-1 - печень-почки микросомальные антитела 1-го типа)

182

Своеобразие клинических проявлений

Обострение, наступившее у больных с полным начальным ответом в процессе снижения дозы или после отмены препаратов

Каждому признаку заболевания присваивается определенное количество баллов в соответствии с его предполагаемым значе­ нием, до и после лечения кортикостероидами подсчитывается общая сумма баллов. Оценка баллов, касающаяся сывороточ­ ных маркеров вирусов гепатита, одинакова для определенного

183

Своеобразие клинических проявлений

и других агентов в развитии АИГ, станет необходимым пере­ смотр определения АИГ, в том числе с учетом его этиологии.

Помимо АИГ в сочетании с инфекцией вирусов гепатита, к ва­ риантным синдромам (или синдромам перекреста) относят соче­ тание АИГ и ПБЦ, АИГ и аутоиммунного холангита, АИГ и ПСХ, в распознавании которых ведущее значение придается мор­ фологическому исследованию печени (обнаружение признаков АИГ и поражения желчных протоков), а при подозрении на ПСХ - эн­ доскопической ретроградной холангиографии. Среди других холестатических синдромов, перекрещивающихся с АИГ, выделяют холестатический АИГ (выявляемый у 10% больных АИГ, у кото­ рых имеет место повышение ЩФ и у-глютамилтранспептидазы в отсутствие гистологических признаков ПБЦ и ПСХ), а также АИГ, положительный на антимитохондриальные антитела.

Рад признаков АИГ (нарастание IgG, аутоантитела, гистоло­ гические признаки межуточного гепатита) наблюдаются с раз­ личной частотой и выраженностью при широком спектре других болезней печени. В клинической практике дифференциальный диагноз АИГ должен учитывать признаки, характерные для других хронических заболеваний печени: болезни Вильсона-Коновалова (кольцо Кайзера-Флейшера, снижение уровня церулоплазмина сыворотки крови), лекарственного гепатита (прием сульфанил­ амидов, изониазида и др.); ПБЦ (высокие титры антимитохондриальных антител); ПСХ (результаты эндоскопической ретроград­ ной холангиографии); алкогольной болезни печени (анамнез, при­ знаки хронического алкоголизма, данные биопсии печени), неал­ когольного стеатогепатита (данные биопсии печени).

4.5.5. ЛЕЧЕНИЕ

В течение последних десятилетий накоплен большой опыт ле­ чения АИГ иммуносупрессивными препаратами. Первые публи­ кации, касающиеся применения при АИГ кортикостероидов (в том числе в комплексе с азатиоприном или 6-меркаптопурином) в клинике им. Е.М.Тареева, относятся к 1970 г. [Апросина З.Г., Мухин А.С., 1970; Апросина З.Г. и др., 1970].

Механизмы, путем которых один преднизолон (ПЗ) или в сочетании с азатиоприном (АЗ) влияет на патогенез АИГ, не­ достаточно изучены. Предполагают, что кортикостероиды мо- ^ способствовать снижению распознавания и пролиферации Иммуноцитов, сенсибилизированных к аутоантигену, путем ин­ дукции относительной лимфоцитопении и/или изменения от­

185

Хронический вирусныи гепатит

ношения С04+клеток/С08+клеток в периферической крови. Азатиоприн, как аналог пурина, вмешивается в метаболизм нук­ леиновой кислоты и клеточную пролиферацию. Это действие мо­ жет ингибировать клональную экспансию цитотоксических Т- клеток и изменять популяцию эффекторных клеток в ткани печени. Если, как это предполагается, зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность является важным патогенетическим механизмом при АИГ, то ПЗ препятствует этому процессу путем снижения продукции IgG плазматиче­ скими клетками и путем повышения неантигенной специфи­ ческой функции супрессорных Т-клеток. Допускается зависи­ мость описанных механизмов от доз ПЗ и АЗ, эффекты кото­ рых в общепринятых дозах не всегда коррелируют с эффектом в максимальных дозах. В ответе на лечение придается значение

ифакторам хозяина, включая статус HLA и зависящую от пола

ивозраста иммунореактивность [Czaja A.Y., 1999].

Т а б л и ц а 4.20. Схемы лечения тяжелой ф ормы АИГ иммуносупрессантами и противопоказания к их использованию [Summerskill W.H.Y. et al., 1974; Czaja A.Y., 1991]

При ЛИГ средней степени активности, в отсутствие персистен­ ции вирусной инфекции, в том числе при выявлении маркеров ин­ фекции в прошлом (HBs Ag-; HBs Ab+; НВс Ab IgM, а н т и - H A V IgM-), назначаются в суточных дозах. ПЗ 30-40 мг с п о с л е д у ю щ и м снижением до 5-10-15 мг или ПЗ 10-20 мг в сочетании с АЗ 50100 мг; поддерживающие дозы ПЗ 5-10 мг, АЗ 25-50 мг.

Для лечения тяжелой формы АИГ (10-кратное повышение ACT или ее 5-кратное повышение при двукратном нарастании У'

186

Своеобразие клинических проявлений

глобулинов, мостовидные или мультилобулярные некрозы в ткани печени) используются схемы, предложенные исследователя­ ми клиники Мейо [Summerskill W.H.Y. et al., 1974; Czaja A.Y., 1997] и в течение многих лет применяемые в клинике им. Е.М.Тареева [Тарсев Е.М., Апросина З.Г., 1980, Апросина З.Г., 1981, Апросина З.Г. и др., 1985] - см. табл. 4.20.

Рекомендованы также схемы постепенного (в течение 6 нед) снижения дозы и отмены препаратов (табл. 4.21).

Т а б л и ц а 4.21. Схемы отмены препаратов и контроль [Czaja A.Y., 1991]

Сывороточные уровни билирубина, ACT, у-глобулинов ис­ следуются на 3, 6, 9, 12-й неделях, затем каждые 6 мес не ме­ нее года, затем с годичным перерывом.

Как следует из табл. 4.21, при снижении дозы или отмене препаратов проводится динамическое исследование уровней билирубина, ACT, у-глобулинов с целью своевременного выяв­ ления обострения болезни и коррекции лечения, иногда возврата к начальным дозам.

При АИГ, сочетающимся с персистенцией вирусной инфекции

(HBs Ag+, анти-HCV-f, HCV RNA+) - синдроме перекреста ^ИГ и ХВГ, лечение представляет значительные трудности. Назначение интерферона может привести к нарастанию ауто­ иммунных нарушении, утяжелению течения и прогрессирова­ нию болезни. В то же время известно, что иммунодепрессанты способствуют усилению репликации вирусов гепатита и могут ^Казаться неэффективными. Выбор тактики лечения таких °льных требует оценки проявлений болезни, обусловленных СаМим вирусом или индуцированных им аутоиммунных нару-

187