5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Своеобразие клинических проявлений

проб. Возможность длительного бессимптомного течения ХВГ п о к а з а н а у 85 (5 9 % ) больных, у которых первые проявления ХВГ отмечены после латентного периода, в ряде случаев дости­

гаю щ его 40 лет [Апросина З.Г . и др., 1985].

Латентное течение ХГ-В свойственно не только неактивному или малоактивному заболеванию в отсутствие признаков реплика­ ции HBV, но и заболеваниям с реплицирующимся вирусом, вы­ раженной активностью печеночного процесса и развитием цир­ роза. Последнее иллюстрирует анализ вышеуказанной группы из 144 больных с ОВГ в анамнезе. Первичный диагноз "цирроз печени" поставлен 48,6%, а при первой госпитализации в кли­ нику им. Е.М .Тареева - 74,4% больным (большие возмож­ ности в клинике для установления диагноза, в том числе с ис­ пользованием лапароскопии и пункционной биопсии печени).

Субъективные проявления ХГ-В нередко скромные и не­ специфические. Больные жалуются на слабость, быструю утом­ ляемость, которые и служат основанием для обращения к вра­ чу. При обследовании только у части больных выявляются пе­ ченочные признаки заболевания: "малые" печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.), желтуха, увели­ чение печени и селезенки. ХГ-В удается заподозрить, обнару­ жив при исследовании сыворотки крови маркеры HBV и/или биохимические отклонения - чаще повышение уровня аминотрансфераз. Вместе с тем клиническая картина заболевания может быть выразительной и многообразной при наличии яр­ ких, иногда определяющих прогноз внепеченочных проявлений HBV-инфекции (см. главу 5).

С Целью оценки выраженности печеночных и внепеченоч­ ных проявлений HBV-инфекции и их соотношения нами изу- ^ены 42 больных ХГ-В (все с репликацией HBV): 18 женщин и

20оТ]УЖЧШШ Б возрасте от ^ до ^ лет [Ильянкова А.А. и др.,

109

Хронический вирусный гепатит

Характер поражения печени был морфологически верифи­ цирован у 37 больных: сформированный цирроз печени - у 2, формирующийся - у 8, хронический гепатит - у 22, лобулярный гепатит - у 2, "минимальные изменения" - у 3 больных. Высокая активность печеночного процесса имела место у 7, умеренная - у 11, низкая - у 18 больных.

Среди внепеченочных проявлений хронической HBV-инфек­ ции встречались как клинические синдромы (суставной синдром у 9 больных, сосудистая пурпура - у 5, синдром Шегрена - у 3, синдром полинейропатии - у 1, церебральный васкулит - у 1), так и нозологические формы (узелковый полиартериит - у 15, хронический гломерулонефрит - у 7, системная склеродермия -

у1 больной). У 13 больных, наряду с ведущими в картине за­ болевания системными проявлениями, имелось несколько вне­ печеночных синдромов, в том числе миалгии, аутоиммунная цитопения, саркоидоподобный гранулематоз, синдром Рейно.

Поражение печени превалировало над внепеченочными прояв­ лениями (хронический гепатит высокой и умеренной степени активности, цирроз печени) у 20 больных. Среди внепеченоч­ ных поражений в этой группе встречались артралгии у 7 боль­ ных, сосудистая пурпура - у 4, хронический гломерулонефрит -

у3, узелковый полиартериит - у 2, синдром Шегрена - у 2, це­ ребральный васкулит - у 1, полинейропатия - у 1. Почти у всех перечисленных больных тяжесть состояния и прогноз опреде­ лялись патологией печени. Трое больных скончались от деком­ пенсации печеночного процесса, у больного с узелковым поли­ артериитом развилась печеночная кома, у больной с синдро­ мом Шегрена причиной смерти явилась опухолевая интоксика­ ция (гепатоцеллюлярная карцинома), больной с хроническим гломерулонефритом погиб от кровотечения из опухолевого узла (гепатоцеллюлярная карцинома).

Напротив, отсутствие лабораторных и морфологических

признаков активности печеночного процесса у 21 больного со­ четалось с тяжелыми, часто угрожающими жизни внепеченоч- ными проявлениями у 17 из них: 12 больных страдали узелко­ вым полиартериитом, 4 - хроническим гломерулонефритом, 1 " системной склеродермией. Лишь в 1 слу ч ае была сосудистая пурпура, в 1 - синдром Шегрена, в 2 - артралгии. У 4 больны* причиной смерти явились тяжелые внепеченочные поражения- легочно-сердечная недостаточность при генерализованной си­ стемной склеродермии, некрозы тонкой кишки с развитием

110

Своеобразие клинических проявлений

перитонита у больной узелковым полиартериитом, хроническая почечная недостаточность у больных хроническим гломерулонефритом и узелковым полиартериитом.

у 1 больного в дебюте заболевания наблюдалось тяжелое те­ чение узелкового полиартериита в отсутствие лабораторной и морфологической активности печеночного процесса. Однако наступившая после курса противовирусной терапии ремиссия узелкового полиартериита сменилась обострением хроническо­ го гепатита вследствие возобновления репликации HBV.

Аналогичные данные получены при сопоставлении клиниче­ ских вариантов поражения почек и печени, обнаружившем со­ четание тяжелых форм нефрита (нефротического, смешанного типа, быстропрогрессирующего) с непрогрессирующими формами хронического гепатита В [Косминкова Е.Н., Козловская Л.В.,

1992].

Полученные данные позволяют сформулировать "принцип доминанты", который заключается в преобладании либо ярких внепеченочных проявлений, либо значительного поражения пече­ ни у больных ХГ-В. Причины, по которым поражение того или иного органа доминирует, по-видимому, зависят от генетиче­ ски обусловленных особенностей организма, которые опреде­ ляют тип иммунного ответа, в том числе форму и выражен­ ность патологии отдельных органов и систем.

Изменения лабораторных показателей при ХГ-В следующие: наиболее часто имеет место повышение активности аминотрансфераз, реже отмечается увеличение уровня билирубина, а также диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией. При со­ путствующем синдроме холестаза увеличивается активность холестатических" ферментов: щелочной фосфатазы и у-глюта- милтранспептидазы. Выраженность изменений уровней аминотрансфераз и билирубина зависит от степени активности пе­ ченочного процесса. Нередко наблюдается повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции в рамках постгепатитной гипербилирубинемии, обусловленной наруше­ нием процесса глюкуронирования (по аналогии с синдромом

ильбера). Диспротеинемия обычно невелика, но ее выражен- о°СТЬ’ как и изменения со стороны иммунных тестов, зависит с наличия сопутствующих иммунных нарушений. Клиниче-

вило аНШ1из кРови может показать увеличение СОЭ (как пра- > соответствующее выраженности диспротеинемии), а также ИК), лейкопению, тромбоцитопению как проявление синдро-

111

Хронический вирусный гепатит

личение СОЭ, соответствующее вышеуказанной гипергаммаглобулинемии, и синдром цитопении. Наиболее выраженной была тромбоцитопения (56,1% больных), в меньшей степени - лей­ копения (43,9%), значительно реже (17,1%) - анемия. Наши данные принципиально не отличаются от картины изменений лабораторных показателей при ХГ-В, описанной другими авто­ рами [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999f.

Характер течения ХГ-В и его клинические проявления в значительной степени зависят от активности вируса. Репликация HBV, о которой свидетельствует обнаружение в сыворотке крови НВе Ag, НВс Ab IgM , HBV D N A , сочетается с более в ы р а ж е н н о й активностью печеночного процесса и/или внепеченочных проявлений. Прекращение репликации HBV, спонтанное или в результате терапии (сероконверсия "НВе Ag -» НВе АЬ", исчез­ новение НВс Ab IgM и HBV D N A ) способствует уменьшению активности болезни и достижению ремиссии ХГ-В. Спонтан-

112

Своеобразие клинических проявлений

ное прекращение репликации HBV наблюдается у больных ХГ-В в 10-20% случаев [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Fattovich G. et al.,

1986].

Возобновление репликации HBV приводит к обострению за­ болевания. Реактивация вируса может быть спонтанной или инду­ цированной лекарственными средствами (в первую очередь цитостатиками и кортикостероидами), алкоголем, другими факто­ рами. Картина обострения различна: от минимальных проявле­ ний до фульминантной печеночной недостаточности [Levy P. et al., 1990].

Под воздействием кортикостероидов может развиться осо­ бая форма ХГ-В - фиброзирующий холестатический гепатит. Он наблюдается чаще всего у лиц, перенесших трансплантацию печени, получающих терапию глюкокортикоидами [Davies S.E. et al., 1991; Benner K.G. et al., 1992]. Известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные рецепторы, активи­ зация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов [Tur-Kaspa R. et al., 1986; Chou С.-К. et al., 1992], при этом по­ ражение печени обусловлено прямым цитопатическим действи­ ем вируса. Усиленный синтез вирусных антигенов, в частности HBs Ag, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени с последующей дистрофией, некрозом гепатоци­ тов и развитием картины тяжелого холестатического пораже­ ния печени.

В наибольшей степени клинические проявления и особен­ ности течения ХГ-В определяются взаимоотношением вируса и иммунной системы больного. Различают три фазы течения HBVинфекции: иммунной толерантности, иммунной элиминации и интеграции. При инфицировании НВе Ag-негативным мутантом может развиться четвертая фаза - возобновления репликации HBV и иммунологически опосредованного поражения печени (см. главу 3).

Анализируя особенности течения ХГ-В в зависимости от фазы HBV-инфекции, M.F.Yuen и S.L.Lai (2000) отмечают, что фаза

иммунной элиминации характеризуется тяжелыми обострения­ ми, при которых в процессе сероконверсии "НВе Ag НВе АЬ" У 2,4% больных может развиться декомпенсация. Таким образом,

Цирроз печени чаще развивается у больных с выраженными °стрыми эпизодами, однако возможно и "тихое", малозаметное Прогрессирование заболевания.

113

Своеобразие клинических проявлений

Прогрессирующее течение ХГ-В приводит к циррозу печени у 15-30% больных с хронической инфекцией HBV [Fattovicli G. et al., 1991]. При наличии умеренной активности печеночного процесса, по результатам биопсии, развитие цирроза печени происходит в течение 13 лет у 30% больных. Особенно высок риск формирования цирроза печени у больных тяжелым ХВГ с репликацией HBV. Это подтверждается динамическим морфоло­ гическим исследованием ткани печени (повторные биопсии, в том числе при лапароскопии), показавшим, что ХГ высокой степени активности, прежде всею с мостовидными некрозами, переходит в цирроз в среднем через 3,5 года [Серов В.В. и др., 1981].

Для установления факторов, предрасполагающих к развитию цирроза печени при HBV-инфекции, изучены 516 больных. Срок наблюдения составил от 1 года до 17 лет [Huo Т. et al., 2000]. Такими факторами оказались возраст более 45 лет (к началу изучения), мужской пол, активность заболевания печени (АЛТ более 1,5 нормы на протяжении 1 года) и сахарный диабет. Вместе с тем наиболее важным предиктором развития цирроза, по мнению авторов, является более высокая некровоспалительная активность, по данным морфологического исследования биоптата печени (8,2±2,4 против 6,0±4,1 по Кноделю).

Показано неблагоприятное течение ХГ-В, обусловленного НЬе Ag-негативным мутантом HBV. Значительно чаще, чем при заболевании, вызванном "диким" типом вируса, наблюдается длительное субклиническое течение болезни. В результате у большинства больных к моменту первых проявлений болезни обнаруживают выраженные морфологические изменения пече­ ни [Zarski J.P. et al., 1994]. Постоянная активность ХГ-В с по­ вышенным уровнем аминотрансфераз отмечена более чем у 80% больных [Bonino F. et al., 1991]. Описаны тяжелые и даже фатальные эпизоды HBV-реактивации и обострения заболева­ ния [Hadziyannis S.J., Hatjinicolaidou С., 1990; Laskus Т. et al., 1994]. Независимыми предикторами обострения ХГ-В, обуслов­ ленного инфицированием НЬе Ag-негативным мутантом HBV, служат повышенный (более чем в 1,5 раза) уровень АЛТ и Мужской пол [Chan H.L. et al., 2000].

Клинические проявления ХГ-В, прогрессирующего до цир- Р°за печени, более выражены и определяются темпом развития синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной Недостаточности. Однако латентное течение свойственно Примерно 20% больных ХГ-В при наличии цирроза печени.

115

Своеобразие клинических проявлений

рением активности аминотрансфераз, выраженной репликацией HDV и супрессией HBV. Вторая, промежуточная, фаза отличается умеренной активностью аминотрансфераз, уменьшением репродук­ ции HDV и реактивацией HBV. Третьей, поздней (цирротической), фазе свойственно уменьшение репликации как HBV, так и HDV.

ХГ-D - преимущественно тяжелое, неуклонно прогрессирую­ щее заболевание печени. В группе из 95 больных ХГ-D цирроз печени обнаружен в 82% случаев [Блохина Н.П., 1989]. Мультицентровое исследование в Италии [Rosina F. et al., 1999] показало, что из 122 больных ХГ-D, прослеженных на протяжении 10 лет (динамическое клинико-морфологическое исследование), стадия ге­ патита имела место у 25%, стадия цирроза - у 75% больных. При этом ХГ низкой степени активности - у 8%, высокой - у 17% больных; латентное течение цирроза - в 31% случаев. Быстро­ прогрессирующее течение ХГ-D с формированием цирроза пе­ чени в 70-80% случаев отмечено и в других исследованиях.

Неблагоприятное течение гепатита Дельта, возможно, связано с тем, что это всегда сочетанная с HBV инфекция. Сочетанные инфекции отличаются от моноинфекций более высокими клини­ ко-лабораторными и морфологическими показателями активности гепатита [Сюткин В.Е. и др., 2000; Weltman M.D. et al., 1995]. Сле­ дует иметь в виду и свойства самого вируса Дельта. Установлено, что при наличии сочетанной инфекции тремя вирусами гепатита (В, С и D) репликация HDV чаще преобладает над репликацией HBV и HCV [Сюткин В.Е. и др., 2000]. Кроме того, характер те­ чения ХГ-D может определяться генотипом HDV. Показано, что при генотипе II HDV наблюдается более благоприятное тече­ ние ХВГ, чем при генотипе I. При фульминантном течении ОВГ-D, в группе больных ХГ-D с наличием цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы, преобладают инфицированные ви­ русом Дельта генотипа I [Wu J.C. et al., 1995].

HDV-инфекции свойствен высокий процент хронизации процесса. ХГ-D отличается неблагоприятным неуклонно про­ грессирующим течением. Таким образом, ХГ-D - тяжелая форма ХвГ, которая развивается при суперинфицировании HDV у боль­ ных ХГ-В или носителей HBV.

^ 3- ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В И ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Связь развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с хрониЧескими вирусными заболеваниями печени и персистенцией ви­

117