5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
82% больных, имевших исходно повышение АсАТ/АлАТ, хотя бы однократно фиксировался нормальный уровень [Okanoue Т. et al., 1996; Inglesby T.V. et al., 1999]. При изучении динамики основных показателей биохимического анализа крови в наших исследованиях также обращала на себя внимание значительная нестабильность уровней АсАТ/АлАТ по сравнению с относитель ной стабильностью других показателей. Динамика АсАТ/АлАТ на фоне естественного (без применения этиотропного или патогене тического лечения) течения заболевания была прослежена у 128 больных (м/ж - 61/67, цирроз печени - у 34,4%). Уровни АсАТ/АлАТ исследовались не менее чем 3-кратно (в среднем - 4-кратно) на протяжении периода наблюдения от 6 мес до 14 лет (в среднем - 1,7±2,2 года). В зависимости от динамики АсАТ/АлАТ все эти больные разделены на 5 основных групп (табл. 4.11).
Т а б л и ц а 4.11. Распределение больных в зависимости от динамики сыворо точных аминотрансфераз при естественном течении ХГ-С (п=128)
Группа
1
II
III
IV
V
Динамика сывороточных |
Число |
Длительность |
|
аминотрансфераз |
больных, |
наблюдения, |
|
|
абс (%) |
годы (средняя) |
|
Стойко в пределах 1,5-кратного превышения |
|
|
|
верхней границы нормы |
26 |
(20,3) |
1,4±1,4 |
Нормализация (исходно - повышение) |
19 |
(14,8) |
1,3±2,2 |
Повышение активности (исходно - норма) |
2(1,6) |
3,7±3,2 |
|
Волнообразные колебания |
|
|
|
повышение - норма - повышение |
12(9,4) |
2,4±2,3 |
|
Стойкое более чем 1,5-кратное превышение |
|
|
|
верхней границы нормы |
69 |
(53,9) |
1,8±2,3 |
У 53,9% больных активность АсАТ/АлАТ постоянно превы шала в ер х н ю ю границу нормы более чем в 1,5 раза, как прави ло, с волнообразными изменениями их уровней (группа V). Почти у половины (46,1%) больных хотя бы однократно фик сировался нормальный уровень АсАТ/АлАТ (больные I, II, III и IV групп). Обращает на себя внимание наличие достаточно большой группы больных (группа I - 20,3 %), у которых на блюдался стойко низкий уровень сывороточных аминотранс фераз (в пределах 1,5-кратного превышения верхней границы нормы). У 8 больных этой группы АсАТ/АлАТ не превы ш али
138
Своеобразие клинических проявлений
норму, у 18 - наблюдались редкие колебания между нормой и не более чем 1,5-кратным повышением. Категория больных, у которых выявляются стойко нормальные АсАТ/АлАТ, привлекает особое внимание исследователей. Частота выявления таких боль ных (к этой категории в большинстве исследований относят боль ных с уровнем АсАТ/АлАТ в пределах 1,5-кратного повышения при наблюдении не менее 6 мес с не менее чем 3-кратным тес тированием) составляет около 25%, при исследовании различ ных по составу групп колеблется от 7,5 до 42% [Alter H.J. et al.,
1997; |
Hoofnagle J.H., 1997; Mathurin P. et al., 1998; Inglesby T.V. |
et al., |
1999]. |
Перепетирующая виремия имелась у всех обследованных нами больных, однако мы не располагали техническими возможно стями для изучения динамики ее уровня. По данным литературы, уровень виремии коррелирует с титром (+)РНК в ткани пече ни, но не коррелирует с титром (-)РНК, в связи с чем считают, что он отражает в большей степени объем инфицированных клеток, а не непосредственно кинетику репликации HCV, ко торая еще недостаточно изучена [Negro F. et al., 1999]. В боль шинстве проведенных исследований динамики виремии на протяжении HCV-инфекции (использовавших различные ме тоды количественной оценки и интервалы между тестирова ниями в разнородных группах обследуемых) установлено, что виремия при хронической HCV-инфекции относительно ста бильна и ее уровень подвержен незначительным колебаниям [Gordon S.C. et al., 1998]. В то же время показано, что колеба ния уровня виремии более значительны у больных с флюктуи рующим, чем у больных со стойко нормальным уровнем сыво роточных АсАТ/АлАТ [Pontisso P. et al., 1999]. Представляют интерес данные о транзиторном исчезновении виремии (или снижении ее уровня до не поддающегося определению) у части (19%) больных ОВГ-С в момент сероконверсии [Villano S.A. et а1-, 1999], о значительном снижении уровня виремии (у части больных транзиторно - до неопределяемого) в первые месяцы После острой фазы HCV-инфекции, что затрудняет разграничение саморазрешившейся инфекции и хронизирующейся [Alter M.J. et
1997; Villano S.A. et al., 1999]. Установлено, что у больных ХГ- > не получающих терапии, РНК может обнаруживаться в тка
ни печени (в низких титрах) в отсутствие выявляемой РНК в ^во р о тк е крови, т. е. отсутствие виремии не исключает наичие персистирующей инфекции [Haydon G.H. et al., 1998].
139
Хронический вирусный гепатит
Предполагается, что имеется нарастание уровня виремии по мере увеличения длительности течения инфекции. Это под тверждается результатами проспективного исследования уровней виремии в группе больных, прослеженных в среднем в течение 4 лет. У большинства больных отмечено постепенное нарастание уровня виремии [Fanning L. et al., 2000]. Однако данные о раз личиях в уровнях виремии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени разноречивы [Gordon S.C. et al., 1998].
У части больных, особенно на ранних стадиях HCV-ин фекции, прослеживается прямая корреляция между уровня ми АсАТ/АлАТ и виремии [Villano S.A. et al., 1999]. В боль шинстве же исследований, обобщенных недавно в работе P.Pontisso и соавт. (1999), показано отсутствие четкой корреляции между этими показателями. У больных с активным Т-клеточ- ным иммунным ответом показан высокий уровень АсАТ/АлАТ при низком уровне виремии [Nelson D.R. et al., 1997], в то время как на фоне иммуносупрессии - низкий (или нормальный) уро вень АсАТ/АлАТ при высоком уровне виремии [Ghany M.G. et al., 1996]. По результатам большинства исследований, средние уров ни виремии у больных со стойко нормальными аминотрансферазами не отличаются от таковых у больных с повышенными АсАТ/АлАТ [Mathurin P. et al., 1998; Marcelin P., 1999].
В некоторых работах, в том числе посвященных изучению больных со стойко нормальными АсАТ/АлАТ, выявлена прямая корреляция между уровнем виремии и гистологической степе нью активности [Adinolfi L.E., 1998; Fanning L. et al., 1999]. Однако в большинстве исследований корреляция между этими показателями отсутствует, что (как и отсутствие четкой корре ляции между уровнями виремии и АсАТ/АлАТ) свидетельствует о преобладающей роли иммунных механизмов в патогенезе по ражения печени [Nelson D.R. et al., 1997; Negro F. et al., 1999].
Результаты изучения корреляции между лабораторными и морфологическими признаками активности печеночного про цесса у не получающих терапии больных ХГ-С разноречивы, что связывают главным образом с большей изменчивостью уровня АсАТ/АлАТ по сравнению с уровнем виремии и морфологиче скими данными. Считают, что гистологические признаки ак тивности печеночного процесса могут сохраняться длительно и зачастую отражать скорее предшествовавший, чем т е к у щ и й , активный цитолиз [Hoofnagle J.H., 1997]. Этим объясняют неред кие наблюдения несоответствия лабораторной и гистологической 140
Своеобразие клинических проявлении
степени активности (особенно при однократном исследовании уровня АсАТ/АлАТ в момент проведения биопсии печени), в том числе наблюдения наличия гистологических признаков актив ности при нормальных уровнях АсАТ/АлАТ. Существует также предположение, что подобные наблюдения могут быть обусловле ны преобладанием иммуноопосредованного апоптоза среди меха низмов поражения печени у части больных. В качестве доказа тельства приводятся данные об отсутствии корреляции между выраженностью апоптоза и уровнями аминотрансфераз [Calabrese F. et al., 2000]. Несмотря на наличие таких наблюдений и разно речивость результатов исследований, обобщенных в ряде не давних работ [Hoofnagle J.H., 1997; Mathurin P. et al., 1998; Fanning L. et al., 1999], в большинстве из них выявлена прямая корреляция между биохимическими и гистологическими призна ками активности. Мы также наблюдали ряд случаев несоответ ствия уровней АсАТ/АлАТ и гистологической степени актив ности. В частности, у 7 из 30 (23,4%) больных, у которых в мо мент проведения биопсии печени отмечались нормальные уров ни сывороточных аминотрансфераз, была выявлена умеренная и у 1 (3,3%) даже высокая степень активности печеночного про цесса. Однако у всех этих больных в пределах не более 6 мес до морфологического исследования отмечалось повышение ак тивности АсАТ/АлАТ, т.е. они не относились к группе больных со стойко нормальными АсАТ/АлАТ.
Несмотря на наличие таких наблюдений, при применении непараметрического корреляционного анализа (по методу Spear man) выявлена прямая корреляция между уровнями морфоло гической активности (в баллах) и уровнями АсАТ (rs=0,33; Р=0,000004), АлАТ (rs=0,28; р=0,00007), ГГТП (rs=0,17; р=0,02), ЩФ (rs=0,23; р=0,001), у-глобулинов (rs=0,19; р=0,006), иссле дованных в период проведения биопсии печени.
Учитывая нестабильность АсАТ/АлАТ, мы проанализировали степень активности по морфологическим признакам (выраженную в баллах по 4-балльной шкале, соответствующей 1-4, 5-8, 9-12 и 13-18 баллам по R.Knodell) в группах больных с различной Динамикой АсАТ/АлАТ на фоне естественного течения ХГ- С. В группе больных со стойко низким (не более 1,5-кратного повышения) уровнем сывороточных аминотрансфераз лишь у °ДНого больного степень активности печеночного процесса Расценена морфологически как умеренная (в этом случае имел ся минимальный период наблюдения за динамикой АсАТ/АлАТ -
141
Хронический вирусный гепатит
6 мес), у остальных - как минимальная или низкая; средним балл морфологической оценки активности составил 1,9±0,5. В группе больных, объединенных по признаку наличия колеба ний от нормального уровня до повышенного (более чем 1,5- кратно), а также в группе больных со стойко повышенными уровнями АсАТ/АлАТ средние баллы морфологической оценки активности были значимо выше, чем в группе 1 (табл. 4.12). Таким образом, у больных со стойко нормальными и близкими к норме уровнями сывороточных аминотрансфераз ниже сте пень активности печеночного процесса, чем у больных с по вышенными АсАТ/АлАТ.
Т а б л и ц а 4.12. Оценка гистологической активности печеночного процесса в группах больных с различными вариантами динамики АсАТ/АпАТ при есте ственном течении ХГ-С (N - число больных с проведенным морфологическим ис следованием печени)
Вариант динамики АсАТ/АлАТ |
N |
Активность |
|
|
(всего 101) |
(баллы) |
Р |
|
|
|
|
Стойко низкая (1,5 N) активность |
24 |
1,9±0,5 |
* |
|
|||
Колебания между нормальным |
|
|
|
уровнем и повышенным |
26 |
2,5±0,6 |
=0,0004 |
Стойко повыш енная (>1,5 нормы) |
|
|
<0,0001 |
активность |
51 |
2,5±0,5 |
* Группа сравнения
Подобные результаты получены в большинстве исследо ваний корреляции лабораторных и гистологических призна ков активности у больных со стойко нормальными АсАТ/АлАТ, результаты которых обобщены в ряде обзоров [Hoofnagle J.H. et al., 1997; Marcellin P., 1999]. В табл. 4.13 представлены суммиро ванные в обзоре P. Marcellin данные 16 опубликованных до 1998 г. исследований небольших групп больных ХГ-С, проте кающего со стойко нормальными уровнями аминотрансфераз.
У большинства из 447 больных в суммированных исследова ниях выявлялись либо минимальные изменения (у 24%), либо хронический гепатит низкой степени активности (у 54%). Од нако результаты исследований разноречивы, в части из них У больных обнаруживался гепатит умеренной степени активности и даже (в 1% случаев) - признаки цирроза печени. Разноречи вость результатов и мнений в отношении морфологической ха рактеристики и оценки прогноза у больных со стойко нормаль-
142
Своеобразие клинических проявлений
Т а б л и ц а 4.13. Суммированные данные исследований, в которых изучалась морфологическая характеристика больных ХГ-С, протекающего со стойко нор мальными уровнями сывороточных аминотрансфераз (цит. по: P.Marcellin, 1999)
Исследования |
|
Число обследованных больных |
|
|||
(первый автор) |
всего |
гистол изме |
низкая сте |
умеренная |
цирроз |
|
|
|
|
нения мини |
пень актив |
степень ак |
печени |
|
|
|
мальны или |
ности ХГ-С |
тивности |
|
|
|
|
отсутствуют |
|
ХГ-С |
|
J Esteban, 1991 |
|
17 |
3 |
8 |
6 |
0 |
A Alberti, 1992 |
, |
9 |
0 |
6 |
2 |
1 |
Т Kodama, 1993 |
|
15 |
4 |
3 |
8 |
0 |
М Naito, 1994 |
|
22 |
3 |
19 |
0 |
0 |
М Prieto, 1995 |
|
58 |
24 |
22 |
12 |
0 |
А О Shakil, 1995 |
|
20 |
6 |
14 |
0 |
0 |
С J Healey, 1995 |
|
19 |
10 |
6 |
3 |
0 |
М Shindo, 1995 |
|
20 |
2 |
19 |
0 |
0 |
Е Silim, 1995 |
|
48 |
17 |
20 |
11 |
0 |
Р Marcellin, 1995 |
|
51 |
7 |
37 |
7 |
0 |
L Serfaty, 1996 |
|
13 |
3 |
4 |
6 |
0 |
Т Okanoue, 1996 |
|
36 |
3 |
25 |
8 |
0 |
A Rossini, 1997 |
|
18 |
1 |
15 |
3 |
0 |
G Montalto, 1997 |
|
16 |
1 |
8 |
6 |
1 |
С Puoti, 1997 |
|
46 |
18 |
16 |
11 |
1 |
A Sangiovanm, 1998 |
|
37 |
6 |
21 |
10 |
0 |
Всего, абс (%) |
|
447 |
108 (24 %) |
243 (54%) |
93 (21%) |
3 (1%) |
ными АсАТ/АлАТ объясняют несколькими причинами: 1) вклю чением в исследования как больных со строго нормальными АсАТ/АлАТ, так и (в большинстве исследований) - с близкими к норме, т. е. в пределах 1,5-кратного превышения нормы; 2) раз личной частотой и кратностью тестирования АсАТ/АлАТ на про тяжении периода наблюдения, который в некоторых исследова ниях недостаточен для суждения о стойкости нормального уровня АсАТ/АлАТ; 3) отсутствием в некоторых исследованиях данных, касающихся степени употребления больными алкоголя, что по зволяет предполагать в части наблюдений роль этанолового фак тора в основе развития и степени фиброза; 4) включением в исСЛеД°вания ограниченного числа больных. В недавнем иссле довании, выполненном во Франции и включившем 102 болъHbix со стойко строго нормальными уровнями аминотрансфе- Раз5 сравнивались параметры этой группы, в том числе степень
143
Хронический вирусный гепатит
активности печеночного процесса и темпы прогрессирования фиброза, с аналогичной по возрасту, полу, употреблению алко голя, длительности инфекции и другим факторам, ответствен ным за темпы прогрессирования заболевания, группой больных с повышенными сывороточными аминотрансферазами. Пока заны значимо более низкие индекс активности и темпы про грессирования фиброза в группе больных со стойко нормаль ными уровнями аминотрансфераз. Авторы пришли к выводу о крайне низком риске развития тяжелого повреждения печени у таких больных, не употребляющих алкоголь, так как наличие у части больных с нормальным уровнем аминотрансфераз выра женного фиброза (в том числе цирроза печени у 3 больных) сочеталось со злоупотреблением алкоголем [Mathuriii P. et al., 1998]. Представляют интерес результаты работы M.Persico и соавт. (2000): повторные биопсии печени, проведенные через 5 лет на блюдения больных ХГ-С с сохраняющимися при ежемесячном исследовании стойко нормальными АсАТ/АлАТ, не выявили прогрессирования печеночного процесса.
В ряде исследований групп лиц со стойко нормальными АсАТ/АлАТ и предполагаемой HCV-инфекцией с различной частотой отсутствовали гистологические изменения в печени, в связи с чем до настоящего времени остается спорным вопрос о возможности "здорового носительства" HCV. В большинстве исследований (в том числе с примененим RIBA) показано, что у лиц, имеющих anti-HCV в отсутствие виремии, гистологические изменения отсутствуют (расцениваются как лица с саморазрешившимся ОВГ-С) или минимальны, при выявлении же вире мии - всегда присутствуют. В связи с этим наличие персисти рующей HCV-инфекции рекомендуется рассматривать как приз нак наличия ХГ-С, а возможность "здорового носительства" HCV отрицается. Случаи отсутствия гистологических изменений в
ранних исследованиях у таких больных объясняют сложностью |
|
диагностики HCV-инфекции, связанной с недостаточной спе- |
|
_ |
\J |
цифичностью тестов ELISA II и недостаточной стандартизацией полимеразной цепной реакции (риск ложноположительных р£' зультатов). Тем не менее в некоторых работах последних лет, е которых использовались самые современные тест-системы [Маthurin P. et al., 1998; Persico М. et al., 2000], продолжают описы вать единичные наблюдения отсутствия гистологических изме нений у больных с персистирующей HCV-инфекцией, в связй с чем вопрос возможности "здорового носительства" требует 144
Своеобразие клинических проявлений
дальнейшего изучения. Среди обследованных в нашей клинике больных наблюдения "здорового носительства" HCV отсутство
вали.
Таким образом, уровень сывороточных аминотрансфераз яв ляется одним из самых важных и полезных лабораторных пока зателей в оценке степени активности печеночного процесса, хотя и несовершенным из-за подверженности самостоятельным колебаниям. Большее значение в оценке активности и прогноза заболевания придается изучению динамики уровней АсАТ/АлАТ. В целом выявляется прямая корреляция между гистологической степенью активности и уровнями АсАТ/АлАТ. У больных ХГ-С, протекающим со стойко нормальным уровнем аминотрансфе раз, наблюдается более низкая степень активности печеночного процесса, чем у больных с повышенными АсАТ/АлАТ.
4.4.5. ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ
Естественное течение хронической HCV-инфекции за про шедшие после идентификации вируса более 10 лет изучено недо статочно, что обусловлено рядом объективных причин: 1) латент ностью острой фазы, что делает невозможным точное устано вление начала заболевания и обусловливает преимущественное изучение течения инфекции у больных, перенесших желтуш ную форму ОВГ и/или получавших гемотрансфузии, в то время как основная масса инфицированных остается вне поля зрения врачей; 2) как правило, значительной длительностью и латент ностью течения хронической HCV-инфекции (десятилетия), что усложняет проведение проспективных и контролированных ис следований; 3) изменением эпидемиологической характеристи ки HCV-инфекции в последние годы; 4) применением у значи тельного числа больных препаратов интерферона, что ведет к резкому сокращению числа наблюдений нелеченых больных с активными формами заболевания.
Проведенные к настоящему времени исследования, результаты Которых обобщены в обзорах [Alberti A. et al., 1999; Alter H.J., Seef L.B., 2000], свидетельствуют о широком спектре вариантов течения и исходов инфицирования HCV (рис. 4.5). Установлено, Что в ряде случаев при инфицировании минимальным коли чеством инфекциозного материала возможна скрытая саморазРещающаяся инфекция без сероконверсии (т.е. в отсутствие
НаРУживаемых anti-HCV), но с развитием протективного Т-
^еточного иммунного ответа. Частота такой скрытой саморазре-
1П - Ч - .
145
Хронический вирусный гепатит
Скрытая инфекция, со провождающаяся протективным Т-клеточным иммунитетом
|
anti-HCV - отр |
|
||
^ |
Т |
\ |
Инфицирование |
|
\ |
|
|||
' |
’ ‘ |
|
|
|
|
|
|
\ |
\ Г |
' |
|
|
\, |
ОВГ-С |
|
|
|
N |
|
Вырдоровление у
фульминантный9
Неходжкинская
лимфома
Криоглобули немия
Ос;збость
Минимальное
Воспаление и |
воспаление, |
фиброз |
отсутствие фиброза |
|
HCV-носители |
|
без заболеваний печени |
Декомпенсация |
Смерть/трансплантация |
Рис 4 5 Спектр клинических исходов инфицирования HCV (по A Alberti и соавт , 1999)
шающейся инфекции неизвестна. Острый гепатит С, характе ризующийся сероконверсией, повышением активности сыворо точных аминотрансфераз, протекает у 70-80% больных клини чески латентно; фульминантные формы в отсутствие кофакто ров или коинфекции другими гепатотропными вирусами на блюдаются крайне редко. Острый гепатит завершается выздоро влением в 10-50% (в среднем в 15%), хронизацией инфекции - в 85% наблюдении [Alberti A. et al., 1999, Maicellin P., 1999]. Хрони ческая HCV-инфекция имеет различные исходы. У значительной части больных (10-40%), главным образом имеющих стойко нормальные уровни сывороточных аминотрансфераз, в отсут ствие кофакторов наблюдаются минимальные изменения в пе-
146
Своеобразие клинических проявлений
чени, низкие темпы развития фиброза и отсутствие риска раз вития цирроза печени при жизни. Иногда у таких больных на блюдается реактивация печеночного процесса. У 20-30% боль ных с хронической HCV-инфекциеи развивается цирроз пече- ни и 20% из числа больных циррозом печени имеют риск раз вития ГЦК. У части больных развиваются внепеченочные по ражения (связанные преимущественно со смешанной криоглобулинемиеи), которые также могут стать причиной смерти [Alberti A. et al., 1999].
Течение хронического гепатита С до установления диагноза и причины поздней диагностики. В большинстве случаев хрони ческой HCV-инфекции проспективное исследование течения процесса возможно лишь после установления диагноза хро нического заболевания печени на различных этапах его про грессирования, и суждение о длительности течения инфекции производится ретроспективно на основании изучения факторов риска инфицирования в анамнезе. В исследовании, проведен ном в нашей клинике, изучаемые 235 больных с хронической HCV-инфекцией представляли собой разнородную группу с раз личной длительностью и степенью тяжести заболевания к момен ту первого обследования в клинике: у некоторых больных с дли тельностью чуть более 6 мес после инфицирования речь шла о хронизации острой фазы инфекции, у значительной части - у 72 (30,6%) обследованных больных диагноз хронического забо левания печени устанавливался уже на стадии цирроза печени, в том числе у 7 - на стадии трансформации в ГЦК. Частота установления диагноза на стадии цирроза печени или ГЦК соот ветствует результатам обследования HCV-инфицированных, обращающихся в различные гепатологические центры мира, - первое обследование выявляет наличие цирроза печени у 1746%, ГЦК - у 4-19% больных [Tong M.J. et al., 1995; RoudotThoraval F. et al., 1997, Goidon S.C. et al., 1998; Niederau C. et al-, 1998], в том числе в исследовании значительной по числен ности (6664 человека) группы больных частота выявления цир роза печени составила 21,4%, ГЦК - 3,6% [Roudot-Thoraval F. et аГ, 1997]. Эти результаты свидетельствуют о позднем распо знавании ХГ-С, обусловленном в основном возможностью дли тельного латентного течения заболевания. Изучение анамнеза позволило нам выделить различные варианты течения хрони ческой HCV-инфекции до установления диагноза. У 26 (11,1%) 1°льных прослежено развитие хронического прогрессирующего
147