11

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острые лейкозы (ОЛ)

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови. Характерными признаками ОЛ являются неконтролируемаяпролиферацияинарушениедифференцировкигемопоэтических клеток, и накопление таких незрелых клеток в крови и костном мозге [4, 21]. Франко-американо-британской совместной группой (ФАБ) острый лейкоз был разделен на подтипы: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) на L1-L3, а острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) по типам М0-М7 [36]. Заболеваемость острыми лейкозами (ОЛ) в среднем 3-5 случаев на 100000 населения, при этом приблизительное соотношение острых миелоидных и лимфобластных лейкозов составляет 6:1. Заболеваемость становится выше у людей старших возрастных групп, и составляет 1213 человек на 100000 у людей в возрасте старше 80 лет. Средний возраст пациентов с ОЛ составляет 65 лет [1, 22].

Поражения кожи при ОЛ могут быть классифицированы как неспецифические, указывающие на ассоциированное с системным злокачественным процессом дерматологическое заболевание, или как специфические (метастатические), обозначающие инфильтрацию опухолевых клеток в эпидермис, дерму или гиподерму [53]. И те, и другие могут существовать одновременноуодногобольного[15].Дляобъединенияспецифическихпоражений кожи при различных вариантах ОЛ используется термин «специфические лейкемиды» или «leukemia cutis» [48, 49]. Согласно WHO Classification of Tumors

2008 года специфическое поражение кожи чаще всего встречается при остром миеломоноцитарном лейкозе (ОММЛ), остром моноцитарном лейкозе, остром лимфобластном лейкозе, волосатоклеточном лейкозе [16, 32].

Известно, что специфические поражения кожи при острых лейкозах встречаются достаточно редко, однако клиническую значимость подобных поражений сложно переоценить [33, 99, 120]. По данным различных источников при остром миеломоноцитарном лейкозе (ФАБ-М4) частота возникновения

12

подобных поражений – 15-20%,приостроммоноцитарномлейкозе(ФАБ-M5) – 1015% и около 3-5% при В-клеточном варианте острого лимфобластного лейкоза и волосатоклеточном лейкозе [10, 25, 40, 48]. При этом, специфические лейкемиды как предвестники заболевания встречаются достаточно редко – от 2 до 3,7% всех больных [106]. У большинства пациентов инфильтрация кожи опухолевыми клетками проявляется в течение 4-72 месяцев после начала системного злокачественного процесса [74]. Молекулярно-патогенетические механизмы инвазии опухолевых клеток в кожу при ОЛ полностью не выяснены [32, 132]. В то же время существует предположение согласно которому патогенез экстрамедуллярного поражения различных органов и тканей связан с наличием на опухолевых клетках хемокиновых рецепторов (хоуминг-рецепторов), определяющих их тропность к тем или иным органам и тканям. Возможно, что миграция опухолевых клеток контролируется коэкспрессией различных хемокиновых рецепторов и специфических рецепторов адгезии молекул. При изучении степени экспрессии данных рецепторов на бластных клетках, в костном мозге и коже было выявлено различие в экспрессии CXCR1, CCR5, CXCR4 и CXCR7. Вероятно, что присутствие именно этих молекул на поверхности опухолевых клеток является причиной их тропности к коже. Также есть гипотеза, что перемещение в кожу Т-клеток регулируется коэкспрессией кожного лимфоцитарного антигена и специфического хемокинового рецептора [48, 56]. Известно, что специфическое поражения кожи при ОЛ обычно свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе основного заболевания: 60-70% пациентов умирают после появления поражений кожи в течение от двух месяцев до одного года. Средний интервал между появлением первого лейкемида и смертью составляет

4,75 ± 3,448 месяца [61, 89].

Специфическое поражение кожи при остром моноцитарном лейкозе может иметькакраспространенный,такилокальныйхарактер,приэтомприблизительное соотношение таких вариантов 1:1. Генерализованное поражение чаще всего характеризуетсяистиннымполиморфизмом высыпаний и проявляетсяв видечетко ограниченных красных или синюшно-красных узлов, бляшек, и папул с

13

незначительным преобладанием первых. При локальном поражении высыпания могут появляться на любом участке кожи с преимущественной локализацией в области головы, туловища и конечностей [35, 72, 74, 113, 125, 131]. Для ОМЛ характерна лейкемическая гиперплазия десен (лейкемический гингивит) [15]. Также LiLi и соавт. отмечали случаи поражения слизистой оболочки полости рта (щек, мягкого неба), которые возникали в течение нескольких месяцев после возникновения заболевания. Подобныепроявления могут явиться первоначальным свидетельством заболевания или его рецидива [87, 89].

При остром миеломоноцитарном лейкозе клинически наблюдаются фиолетовые или розовые папулы, бляшки или узлы с локализацией в области головы, туловища, конечностей. Отмечается спонтанный регресс высыпаний. Лейкемический гингивит встречается в 17% случаев. Описаны случаи атипичного поражения кожи в виде везикулезно-буллезных высыпаний или тотальной эритродермии [89, 99, 124].

Поражение кожи опухолевыми клетками при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (В-ОЛЛ) – редкий случай. Как правило, характеризуется солитарными узлами или бляшками красного, или синюшно-красного цвета [70].

При волосатоклеточном лейкозе специфические лейкемиды встречаются менее чем у 5% пациентов, описаны множественные папулы, пустулы, бляшки, узлы, расположенные на туловище и/или конечностях [15].

Патогистология и иммунофенотипирование кожи. При гистологическом исследовании поражений кожи в глубоких слоях дермы и подкожно-жировой клетчатки диффузно расположенный периваскулярный инфильтрат представлен атипичнымиклетками малого исреднегоразмера.Специфическоепоражение кожи может явиться первым проявлением острого лейкоза, и не всегда проточная цитометрия сразу позволяет установить точный диагноз, в таких случаях необходим иммуногистохимический анализ поражений кожи. У большинства пациентов опухолевые клетки кожи при ОМЛ при иммунофенотипировании демонстрируют экспрессиюследующих маркеров: CD11с+, CD13+, CD14+ CD43+, CD45+ и CD68+ (LCA) , также у некоторых больных проявляется выборочная

14

экспрессия для CD34, CD45RO, CD68 и CD99. При В-ОЛЛ опухолевые клетки кожи характеризуются пре-В-фенотипом: CD19, CD10, CD20 (слабая мембранная реакция), CD22, CD24, CD99, TdT, PAX 5. При иммунофенотипировании клетки при ВЛ экспрессируют CD19, CD20, CD22, Annexin-1 [15, 89, 103, 126]. Выявление в биоптате кожи CD4, CD68 и MPO антигенов может быть полезно при выявлении лейкозов миелоидного происхождения. Кроме того, CD34 и CD117, которые являются маркерами бластов в костном мозге, редко экспрессируются при миелоидных вариантах ОЛ, что делает ограничивает их использование при биопсиикожиприподозрениинаОМЛ.Этонесоответствиенеобходимоучитывать при диагностике данных заболеваний. Экспрессия CD56 коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Таким образом, анализ биоптатов кожи гистологическими, иммуногистохимическими и молекулярно-генетическими методами возможно применять как для диагностики ее поражений, так и для выявления системного злокачественного процесса на ранних этапах [8, 51, 67, 99].