4 курс / Дерматовенерология / Диссертация_Арсеньева_А_А_Оптимизация_лечения_больных_атопическим

11

качество жизни пациентов (ДИКЖ) и клинические проявления (индекс

SCORAD) в меж- и пострецидивный период.

4.Эффективность назначения Тетраметилтетраазабициклооктандиона

вдополнение к стандартной терапии больных атопическим дерматитом,

подтверждены с позиции доказательной медицины, в результате сравнительного,

контролируемого в параллельных группах, открытого исследования.

Внедрение результатов исследования в практику

Предложенный новый способ лечения больных атопическим дерматитом внедрены в повседневную практику работы отделения кожных и венерических болезней Клиник Самарского государственного медицинского университета, Самарского областного кожно-венерологического диспансера,

Тольяттинского городского кожно-венерологического диспансера,

Самарского окружного военного госпиталя.

Материалы диссертационного исследования включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов,

ординаторов и врачей на кафедре кожных и венерических болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности полученных результатов

Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объемом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на всероссийской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения – 2013» (23 октября

2013 г., Самара); научно-практической конференции на тему: «Вопросы междисциплинарного взаимодействия в практике врача дерматовенеролога и врачей других специальностей. Порядки, федеральные стандарты и клинические рекомендации. Актуальные вопросы косметологии» (29 мая

12

2014 г., Самара); областной научно-практической конференции врачей-

дерматовенерологов «Григорьевские чтения» (5–6 июня 2014 г., Саратов).

Личный вклад автора

Автором подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников по теме исследования, разработан дизайн исследования, осуществлен отбор методов для проведения исследования и статистической обработки полученных материалов. Арсеньева А. А.

принимала непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов,

клиническому обследованию и назначению лечения больным, наблюдению их в динамике, оценке клинической эффективности и переносимости лечения. Автором самостоятельно осуществлен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.10 – кожные и венерические болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано8 печатных работ, в том числе 4 –

в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста (без списка литературы), иллюстрирована 15 таблицами и 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, заключения, выводов,

практических рекомендаций, приложения. Список литературы включает

193 источника, в том числе 132 отечественный и 61 иностранный автор.

13

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез, классификация и клинические проявления атопического дерматита, современные подходы к определению степени тяжести заболевания

Структура заболеваемости аллергодерматозами в 60 % случаев представлена атопическим дерматитом (Хаитов Р. М., Кубанова А. А., 2003).

Около десяти лет назад был впервые согласован термин «атопический дерматит» с целью обозначения обширной группы заболеваний, которые проявляются аллергическими высыпаниями на коже (Пыцкий В. И.,

Адрианова Н. В., Артомасова А. Р., 1999).

Основной целью изменения терминологии было объединение и координирование сил врачей различных специальностей, под наблюдением которых были пациенты с атопическим дерматитом. В связи с тем, что заболевание связано с другими органными поражениями и зависит от возраста больного – в его лечении, в содружестве с дерматологом, последовательно или одновременно, необходимо участие педиатров, аллергологов,

гастроэнтерологов, отоларингологов, пульмонологов (Кочергин Н. Г., 1998). В

настоящее время существует тенденция к формированию междисциплинарного способа для решения этой проблемы (Феденко Е. С., 2001).

Атопический дерматит – одно из наиболее дисссеминированных заболеваний, встречающихся в любой стране, как у мужчин так и у женщин,

вразных возрастных группах, и в последние годы становится все более значимой медико-социальной проблемой (Кочергин Н. Г., Потекаев И. С., 1999). По данным ВОЗ (2012), его господство неуклонно растет и составляет

вразных странах от 6 % до 25 %, в то время как в России – до 35 % на

1000 населения (атопический дерматит диагностируется впервые у 240–

250 человек на 100 тыс. исследуемого населения). Значительно чаще встречается у женщин (65 % случаев), реже у мужчин (35 % случаев). Было установлено, что заболеваемость атопическим дерматитом жителей мегаполиса выше, чем в сельской местности; дети страдают атопическим

14

дерматитом в 1–4 % случаев (10–15 %) от общей численности населения, в то

время как взрослые в 0,2–0,5 % (Sicherer S., Leung D., 2013).

Следует отметить, что существенно изменился патоморфоз атопического дерматита в детском возрасте – отмечаются первые признаки заболевания с 1–2-х месячного возраста, увеличивается частота тяжелых форм атопического дерматита с обширной областью поражений кожи, также растет число пациентов с хроническим рецидивирующим течением, трудно поддающимся традиционной терапии (Филатов Т. А., Ревякина В. А.,

Кондюрина Е. Г., 2005).

Известно, что атопический дерматит развивается у 81 % детей, если оба родителя страдают этим заболеванием, и у 56 % – когда только один из родителей болен, при этом риск увеличивается, если больна мать. Кроме того,

у пациентов с атопическим дерматитом около 28 % родственников страдают атопией дыхательных путей. А при обследовании близнецов было установлено, что частота атопического дерматита у гомозиготных – составляет

80 %, у гетерозиготных – 20 % (Балаболкин И. И., Гребенюк В. И., 1999).

Атопический дерматит является аллергическим полиэтиологическим заболеванием кожи с наследственной предрасположенностью, причем тип наследования имеет полигенный характер с присутствием ведущего гена,

обуславливающего поражение кожи, а также факультативных генов. Следует отметить, что наследуется не болезнь как таковая, а сочетание генетических

атопический дерматит относится к болезни с многофакторной природой,

которая рассматривается с точки зрения полигенного аддитивного типа

наследования с пороговым эффектом (Кубанова А. А., 2006;

Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н., 1999; Сергеев Ю. В., 2002). Клинические проявления атопического дерматита характеризуются высоким уровнем общего сывороточного IgE и сенсибилизацией к атопическим аллергенам и неспецифическим раздражителям, а также коррелируют с возрастными

15

особенностями воспалительного поражения кожи в виде зудящих экссудативных эритематосквамозных лихеноидных пруригинозных высыпаний) (Медицинские стандарты, 2000).

Основными факторами риска возникновения заболевания являются:

отягощенный собственный и семейный аллергологический анамнез,

погрешности в диете, курение и других негативные факторы, ненадлежащий уход за кожей, неблагоприятные условия жизни, негативные социальные и экологические факторы, применение антибиотиков, нарушения функций пищеварительного тракта, энзимопатии, дисбактериоз кишечника,

психоэмоциональные перегрузки (Cork M., 2004).

Несмотря на многочисленные исследования в области эпидемиологии,

этиологии, патогенеза и течения заболевания, многие вопросы и в настоящее время остаются спорными и актуальными. Неизбежная проблема рецидива обусловлена не только высокой распространенностью, но и ранним началом,

формирование хронических форм заболевания, приводящих к снижению социальной адаптации (Лусс Л. В., 2000; Подхомутникова О. В., 2000;

Хаитов Р. М., Кубанова А. А., 2002).

Безусловно, важная роль в формировании рецидива заболевания отводится психоэмоциональным факторам, которые также являются триггерами,

приводя к высвобождению нейропептидов в кожу, тем самым провоцирую дисбаланс вегетативного обеспечения кожи и бета-адренорецепторов.

Атопический дерматит характеризуется низким порогом чувствительности к различным стрессовым воздействиям, которые часто наблюдаются при распространенном и диффузном процессах, сопровождающихся интенсивным зудом и выраженной лихенификацией (Суворова К. Н., 1998; Kissling S.,

Wuthrich B., 1993; Rademaker M., Forsyth A., 1992).

Проявляясь обычно в детском возрасте, атопический дерматит довольно скоро принимает хроническое рецидивирующее течение, тем самым, вызывая страдания и значительно нарушая, качество жизни пациента и его семьи. Дискомфорт, связанный с интенсивным кожным зудом, ведет к

16

выраженным расстройствам сна, повседневной деятельности, социальной активности. Кроме того, атопический дерматит является первым проявлением «атопического марша», т.к. эпикутанная сенсибилизация,

возникающая при нем, помимо локального воспаления кожи, сопровождается системным иммунным ответом с участием различных отделов респираторного тракта. Именно поэтому своевременная диагностика атопического дерматита и его патогенетическое лечение на ранних стадиях может не только уменьшить тяжесть обострения, но и повлиять на его развитие и предотвратить аллергический марш атопических заболеваний

(Смирнова Г. И., 1998; Jaffe R., 2000; Gehring U., Bischof W., Fahlbusch B., Wichmann H., Heinrich J., 2002).

Стоит учесть, что атопический дерматит – мультифакторное заболевание,

развитие которого непосредственно связано с генетическим дефектом иммунного ответа и неблагоприятным влиянием внешнесредовых факторов.

При этом, совместное действие вышеперечисленных факторов влияет на скорость развития атопического дерматита (Edwards A., Eds. S., 2003).

Доминирующим фактором риска развития атопического дерматита является прежде всего генетическая предрасположенность к аллергии (в 82 % случаев),

что проявляется изменениями в системных механизмах наследования, связанных с особенностями генетически запрограммированного иммунного ответа на антиген, нарушением генетического контроля продукции цитокинов, в частности

IL-4, которое сопровождается увеличением производства IgE, специфической реакцией на конкретный аллерген и генерализованной гиперчувствительностью

(Holgate S. T., Puddicombe S. M., Mullings R. E. et al, 2004).

Также особую роль в реализации генетической предрасположенности играет высокий уровень антигенной нагрузки на плод (в 57 % случаев),

связанной с аномалиями беременности и родов, нарушением рациона матери во время беременности и лактации, курением, поздним прикладыванием к груди, ранним искусственным вскармливанием, а также с ранним введением прикорма и продуктов, которые не подходят по возрасту для ребенка. Кроме

17

того, важную роль играют частые вирусные и паразитарные инфекции,

наличие очагов хронической инфекции (в 56 % случаев) (Kay A. B., 2004).

Провоцирующая роль психогенных факторов при атопическом дерматите также издавна отмечалась врачами. Изучалась взаимосвязь между нервной и иммунной системой, посредниками которых являются нейропептиды. В ряде работ показано, что высвобождение нейропептидов и вовлечение нейрогенного воспаления при ряде заболеваний происходит под действием стрессовых факторов. Зачастую, у пациентов с атопическим дерматитом возникновение или обострение заболевания было субъективно связано с наличием психотравмирующей ситуации. Имелась также взаимосвязь между формами и выраженностью функциональных расстройств психической сферы (Орлова Е. А., Левашова О. А., Учаева И. Ю.,

Ащина Л. А., 2012).

Также существенным фактором риска развития и персистирования атопического дерматита является нарушение экологии, окружающей среды и микросреды, которые могут быть спровоцированы современными стандартами жизни (Смирнова Г. И., 1998). Остается бесспорным значение органической и функциональной патологии различных органов и систем, в том числе пищеварительного тракта, что выражается в ферментопатиях, хеликобактерной инфекции, нарушениях микробиоценоза. Изменения, возникающие при этом,

приводят к повреждению пищеварительного барьера слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся понижением активности факторов неспецифической защиты, снижением продукции секреторного IgA,

способствуют чрезмерному накоплению гистамина, кининов,

провоспалительных цитокинов, что ведет к повышению проницаемости слизистой оболочки для аллергенов и их усиленной абсорбции. Это становится одним из самых важных пусковых механизмов сенсибилизации и реализации аллергического воспаления в коже (Leung D., 1995).

Стоит отметить, что в последние годы особое внимание уделяется дисбактериозу кишечника, как фактору формирования атопического

18

дерматита, в связи с тем, что нормальная микрофлора кишечника выполняет решающую роль в развитии иммунной системы и оказывает защитное действие при формирование атопии. Доказано, что ранние нарушения в микрофлоре кишечника вызывают дефицит специфических микробных штаммов, в норме обеспечивающих защиту от чрезмерной антигенной сенсибилизации посредством повышения продукции таких цитокинов, как

IL-10 и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-бета) (Rautava S., Kalliomaki М., Isolauri E., 2002).

Известно, что определяющими причинно-значимыми аллергенами при атопическом дерматите выступают пищевые аллергены, в особенности у детей первого года жизни (в 99 % случаев). По сути, пищевая аллергия становится стартовой сенсибилизацией, на фоне которой, путем перекрестных реакций, формируется гиперчувствительность к другим аллергенам. К наиболее частым источникам пищевой аллергии относятся белки коровьего молока, куриное яйцо, рыба, глютен, говядина, бананы,

злаковые, соя. Однако, ведущая роль пищевой аллергии постепенно уменьшается с возрастом, но возрастает значимость аэроаллергенов, и

прежде всего бытовых (в 38 % случаев), эпидермальных (в 35 % случаев),

пыльцевых (в 32 % случаев), бактериальных (в 20 % случаев) и грибковых

(в 15 % случаев) аллергенов (Смирнова Г. И., 2002).

Среди бактериальных аллергенов при атопическом дерматите значимую роль играет золотистый стафилококк, который является в 80–90 % случаев основным микроорганизмом, колонизирующим пораженную кожу и выделяющим экзотоксины с суперантигенными свойствами, ингибирующими апоптоз и стимулирующими пролиферацию Т – лимфоцитов. Это ускоряет хронизацию аллергического воспаления кожи (Смирнова Г. И., 2006). В 20 %

случаев эндогенная бактериальная сенсибилизация связана с наличием у детей очагов хронической инфекции, способствует гиперпродукции IgE, являясь причиной тяжелого течения атопического дерматита (Смирнова Г. И., 2002).

19

Кроме того, в развитии и поддержании патологического процесса в коже активно участвует различные виды грибов, в частности дрожжеподобные,

которые являются частью нормальной микрофлоры кожи, но становятся выраженными патогенами при атопическом дерматите. Установлено, что уровень поражения кожи дрожжеподобными грибами при атопическом дерматите значительно выше при распространенном поражении кожи, причем особое внимание уделяется роли липофильных дрожжеподобных грибов рода

Malassezia furfur и Candida albicans (у 49 % больных) (Кудрявцева Е. В.,

Караулов А. В., 2003).

Из числа неспецифических факторов провоцирующую роль в обострении атопического дерматита играют лекарственные средства

(антибиотики, НПВС, местные анестетики, сульфаниламидные препараты,

витамины и др.), химические, физические, биологические факторы и др. (Лусс Л. В., 2011).

Иммунные механизмы с ведущей ролью Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса являются основой в патогенезе атопического дерматита. Притом клетки Лангерганса – основные клетки, ответственные за IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже, а также их презентацию Т-лимфоцитам.

Известно, что у пациентов с атопическим дерматитом их количество намного выше, чем у здоровых лиц. Именно эту причину считают одной из главных в преимущественном поражении кожи при данном заболевании. Клетки Лангерганса имеют немаловажное значение в поддержании низкого уровня митотической активности кератиноцитов, инициации апоптоза, ограничении их пролиферации (Ярилина Л. Г., Феденко Е. С., Латышева Т. В., 2000).

Клетки Лангерганса, получив информацию, попадают в лимфатические узлы, где взаимодействуют с Th0-лимфоцитами. Это способствует активации Т-хелперов и усилению их дифференцировки в сторону Th2-лимфоцитов

(Lambrecht B. N., 2005). Возникает дисбаланс Тh1- и Тh2-лимфоцитов,

повышается дегрануляция тучных клеток и антигенпрезентирующая активность клеток Лангерганса. Данные иммунологические нарушения ведут

20

к повышению продукции IgE-антител и изменению иммунологической реактивности кожи (Ковальчук Л. В., Чередеев А. Н., 1991).

Ведущим патогенетическим этапом в механизме развития клинических проявлений атопического дерматита является активация синтеза IgE-антител,

обладающих способностью сенсибилизировать ткани организма,

опосредовать развитие аллергических реакций немедленного типа,

выполнять многофункциональную роль в развитии аллергического воспаления при данном заболевании. К наиболее существенным относятся – стимуляция Тh2-лимфоцитов, дегрануляция тучных клеток и базофилов,

активация макрофагов и моноцитов. В свою очередь Тh2-клетки инициируют

IgE-ответ и эозинофилию в периферической крови (Димиева Г. М., 1999).

Все эти этапы сопровождаются выделением цитокинов. Th2-лимфоциты продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, способствуя активации В-лимфоцитов с локальной гиперпродукцией специфических IgE. Преобладание в среде цитокинов IL-4 и IL-13 приводит к увеличению числа Th2-лимфоцитов и переключению В-лимфоцитов на продукцию IgE. В это же время снижается продукция гамма-интерферона и активность Th1-лимфоцитов. При этом антиген может присоединяться к рецепторам IgE тучных клеток,

продуцирующих IL-4, IL-5, эозинофильный хемотаксический фактор, гистамин и триптазу (Дигилова Н. Д.,1999).

Далее, при очередном поступлении аллергена идет дегрануляция тучных клеток, выделение медиаторов воспаления и хемотаксических агентов,

запускающих раннюю фазу аллергических реакций и клинически проявляющуюся интенсивным зудом с гиперемией и отеком. Под воздействием

IL-5, IL-6, IL-8 усиливается миграция эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления, что и определяет темп хронизации аллергического воспаления кожи. Стоит отметить, что в этом процессе немаловажное значение имеют эозинофилы-долгожители, менее подверженные апоптозу, продуцирующие высокие уровни основного белка эозинофилов, что способствует активации