5 курс / Госпитальная педиатрия / 3 том Респираторная медицина

— иллюстративный и текстовой материал доступен на сайте http://www. rosmedlib.ru/book/ISBN9785423502720. html

♠— торговое название лекарственного

средства

— лекарственное средство не зареги-

стрировано в Российской Федерации

— лекарственное средство аннулировано в Российской Федерации или срок его регистрации истек

АА— астма, агравированная условиями труда

БМАРП — болезнь-модифицирующий антирев-

ГК — глюкокортикоид ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моноцитарный ко-

15.1. Идиопатические интерстициальные пневмонии

С.Н. Авдеев

Идиопатические интерстициальные пневмонии

Идиопатические интерстициальные пневмонии

(ИИП) представляют собой особые клинико-ги- стологические состояния [1, 2]. ИИП объединяют несколько заболеваний из группы интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), характеризующихся многими сходными признаками:

•неизвестная природа заболеваний;

•прогрессирующая одышка при физических нагрузках;

•кашель, чаще непродуктивный;

•крепитация при аускультации легких;

•диффузные изменения на рентгенографии и компьютерной томографии (КТ) легких;

•рестриктивные вентиляционные изменения (снижение легочных объемов), снижение диффузионной способности легких (ДСЛ), расширение альвеоло-артериального градиента по кислороду.

Однако очевидно, что клиническое течение этих заболеваний крайне гетерогенно, при этом в ряде исследований продемонстрировано, что в отдельной подгруппе больных ИИП могут прогрессировать до терминального фиброза, следовательно, желательно уже при постановке диагноза иметь критерии такого течения болезни [1–3]. Классификация ИЗЛ представлена на рис. 15.1.

Одной из первых классификаций ИИП является классификация Liebow, предложившего в 1969 г. выделять пять морфологических типов ИИП: обычная интерстициальная пневмония (ОИП, usual interstitial pneumonia), десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП, desquamative interstitial pneumonia), интерстициальная пневмония, ассоциированная с бронхиолитом (bronchiolitis interstitial pneumonia), гигантоклеточная интерстициальная пневмония (giant cell interstitial pneumonia), лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП, limphoid interstitial pneumonia) [4]. Впоследствии данная классификация несколько раз менялась, были описаны новые виды ИИП — неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП, nonspecific interstitial pneumonia) [5] и острая интерстициальная пневмония (ОсИП, acute interstitial pneumonia) [6]. В 2002 г. Согласительной комиссией Американского торакального общества (American thora-

ИЛФ – идиопатический легочный фиброз; ДИП – десквамативная интерстициальная пневмония; РБ-ИЗЛ – респираторный бронхолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких; ОИП – острая интерстициальная пневмония; НИП – неспецифическая интерстициальная пневмония; СЗСТ – системные заболевания соединительной ткани; ЛАМ – лимфангиолейомиоматоз; ГЦХ – гистоцитоз Х

ДИП

ОИП

НИП

РБ-ИЗЛ

КОП

cic society — ATS)/Европейского респираторного общества (European respiratory society — ERS) была предложена клинико-патологическая классификация, принципом построения которой является соответствие каждой клинической форме ИИП определенному гистологическому варианту ИИП [2]. В новой версии данной классификации рассматриваются 6 основных форм ИИП (табл. 15.1), 2 редкие формы ИИП (лимфоцитарная интерстициальная пневмония и идиопатический плевропаренхиматозный фиброэластоз) и неклассифицируемая ИИП [1]. В новом руководстве ATS/ERS (2013) также представлены редкие гистологические варианты острой фибринозной организующейся пневмонии (ОП) и интерстициальной пневмонии с бронхиолоцентрическим распространением [1].

Таблица 15.1. Клинико-патологическая классификация идиопатических интерстициальных пневмоний

с ИЗЛ, эти заболевания вошли в классификацию ИИП 2013 г. [1].

Особенности морфологической и клинической картины больных с ИИП представлены в табл. 15.2 и 15.3.

Таблица 15.2. Морфологические особенности больных с идиопатической интерстициальной пневмонией

Процесс диагностики ИИП с участием многопрофильной группы специалистов динамичен и требует тесного сотрудничества клиницистов, рентгенологов и, нередко, патологов [1]. Для многопрофильного диагноза необходимы клинические данные (проявления, воздействия, курение, сопутствующие заболевания, легочная функция, лабораторные данные) и рентгенологические характеристики.

Многопрофильный подход при ИИП не уменьшает значения биопсии легочной ткани, напротив, он очерчивает ситуации, в которых биопсия более информативна, чем компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), а также случаи, при которых биопсия не нужна. Кроме того, если патолог определил гистологический вариант (например, НИП или ОП), клиницист должен выявить потенциальные причины (например, гиперчувствительный пневмонит, коллагенозы, лекарственное воздействие).

Диагноз ИИП требует исключения известных причин ИЗЛ, таких как лекарственное или ингаляционное воздействие, коллагенозы и т.д. Однако, несмотря на доказанную взаимосвязь между курением, ДИП и РБ, ассоциированным

Также в новом руководстве ATS/ERS (2013), посвященном ИИП, предлагается разделение основных форм ИИП на 3 группы: хронические фиброзирующие (ИЛФ, НИП), связанные с курением (ДИП, РБ-ИЗЛ) и острые/подострые (ОсИП, КОП) (рис. 15.2) [1].

Идиопатический легочный фиброз

ИЛФ является наиболее частым заболеванием из группы ИЗЛ и встречается преимущественно у лиц среднего и пожилого возраста [7–10]. В среднем на долю ИЛФ приходится от 20 до 30% всех случаев ИЗЛ. Заболевание, как правило, имеет неуклонно прогрессирующее течение, приводя к развитию дыхательной недостаточности (ДН) и смерти больного (см. главу «Идиопатический легочный фиброз»).

Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония

Идиопатическая НИП наряду с ИЛФ является одной из наиболее часто встречаемых форм ИИП [11, 12]. Как самостоятельная форма ИИП она

НИП может быть идиопатической, именно эта форма входит в группу ИИП [1]. Но морфологическая картина, соответствующая паттерну НИП, может быть и при поражении легких у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), гиперчувствительном пневмоните, радиационном пневмоните, при иммунодефицитных пневмопатиях [17–20]. НИП описана у больных, принимавших амиодарон, симвастатин, нитрофураны, соли золота, метотрексат и другие препараты [21, 22].

Патогенез

НИП является самостоятельной формой ИИП; так, в ряде иммуногистохимических и молекулярных исследований было продемонстрировано, что при НИП и ИЛФ обнаруживают различные уровни протеина сурфактанта D в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), различные уровни антител к виментину и протеину сурфактанта А

всыворотке крови, различные уровни p53, p63 и внутриклеточных молекул адгезии-1 в тканях, а также различные пути митохондрий — опосредованного апоптоза эпителиальных клеток [23–27]. Кроме того, матричная металлопротеиназа-2, коллагенолитический фермент, который разрушает базальную мембрану, играет бóльшую роль в ремоделировании легочной паренхимы при НИП,

вто время как у больных ИЛФ в жидкости БАЛ, регенерирующих эпителиальных клетках и альвеолярных макрофагах в больших количествах определяется другой фермент — металлопротеиназа-9 [28]. Значительное повышение активности метал- лопротеиназы-2 и повышенное число лимфоцитов

вБАЛ предполагает важную роль T-лимфоцитов

впатогенезе НИП.

Относительно недавно Shimizu и соавт. предложили гипотезу, согласно которой патогенез НИП значительно отличается от ИЛФ и механизмы фиброобразования при НИП ассоциированы с иммунологическими факторами [29]. Данная группа исследователей изучала дендритные клетки у больных НИП при помощи иммуногистохимического метода, используя антитела к протеину S-100 и к человеческому лейкоцитарному антигену (Human Leukocyte Antigen — HLA)-DR [29]. В полях фиброза у больных НИП (n=15) были обнаружены дендритные клетки, которые давали положительную реакцию на протеин S-100 и HLA-DR, но не на CD1a, однако данный тип дендритных клеток не выявлен в зонах фиброза и «сотовых» изменений у больных ИЛФ (n=6) [29]. S-100- положительные дендритные клетки играют важную роль в инициации иммунного ответа и при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как узелковый полиартериит, при котором данные клетки были идентифицированы как клетки-мишени. С учетом этого представляется вероятным, что при НИП хроническое воспаление и персистирующие вирусные инфекции могут синергично поддержи-

вать аутоиммунный процесс путем активации дендритных клеток [29]. Однако причинные антигены при ИЛФ и НИП остаются неизвестными.

Морфологическая картина

Морфологическая картина отлична от всех известных вариантов ИИП. Основным отличием от других форм заболевания является гомогенность или униформность морфологической картины [5]. Спектр морфологических изменений варьирует от изолированного воспаления до выраженного фиброза, однако по сравнению, например, с ОИП, где одновременно в разных регионах паренхимы сосуществуют воспаление и фиброз различной выраженности, при НИП на данный момент присутствует воспаление или фиброз примерно на одном этапе развития, т.е. гистологическая картина гомогенна [5, 30–33]. Морфологические изменения при НИП носят диффузный характер.

Все случаи НИП по морфологической картине можно разделить на 3 группы:

1)клеточный вариант с преобладанием картины воспаления;

2)смешанный вариант, при котором одновременно присутствует и картина воспаления, и картина фиброза;

3)фибротический вариант с преобладанием паттерна фиброза [30–32].

При клеточном варианте мононуклеары (в основном лимфоциты) инфильтрируют межальвеолярные перегородки, кроме того, в воспалительный процесс могут вовлекаться интерстиций вокруг дыхательных путей, сосудов, междольковые перегородки и плевра (рис. 15.3, а, см. ) [5, 31, 32]. При НИП практически всегда присутствует гиперплазия альвеолоцитов II типа. Также при НИП возможно наличие интраальвеолярной организации и лимфоидных агрегатов, но данные изменения не превалируют в гистологической картине. Морфологические критерии фибротического варианта НИП описаны недостаточно четко, поэтому некоторые эксперты говорят о том, что данный тип ИИП часто является «мусорной корзиной» многих неясных фиброзов легких [34]. Основным признаком фибротического варианта НИП является диффузный гомогенный интерстициальный фиброз (рис. 15.3, б, см. ). Фокусы фибробластов при НИП практически не встречаются [5, 32]. Субплевральное распространение изменений, характерное для ИЛФ, для НИП не обязательно. «Сотовые» изменения при НИП встречаются довольно редко [30]. В некоторых случаях НИП наблюдается аккумуляция макрофагов в просвете альвеол, однако по сравнению с ДИП при НИП данный феномен имеет «пятнистый» (patchy), негомогенный тип распределения, преобладает интерстициальное воспаление.

В реальной жизни гистологическая картина НИП часто зависит от субъективной оценки морфолога. По данным исследования, проведенного

вВеликобритании среди 10 экспертов-морфоло- гов, морфологический диагноз НИП был установлен всего в 50% из всех предоставленных морфологам образцов биопсии легких больных НИП, а согласие (каппа) между специалистами составило всего 0,32 [35].

Цитологический профиль БАЛ при НИП не является специфичным. Однако цитология БАЛ при НИП довольно сильно отличается от заболеваний, имеющих сходную клинико-рентгенологи- ческую картину (например, от гиперчувствительного пневмонита). При клеточном варианте НИП

вБАЛ отмечено преобладание лимфоцитов (около 40%), относительно высокое число эозинофилов (около 6%), число нейтрофилов не превышает 5% [36]. Большие затруднения бывают при интерпретации результатов БАЛ при фибротическом варианте НИП. По данным некоторых авторов, цитологический профиль фибротической НИП не отличим от профиля больных с ИЛФ [37]. Однако в недавно проведенном исследовании Ryu и соавт. было показано, что у больных с ИЛФ число нейтрофилов БАЛ (7,0%) достоверно выше по сравнению с больными фибротическим вариантом НИП (3,0%) (табл. 15.4) [38]. И, напротив, число лимфоцитов существенно выше при НИП (29,0%), а не при ИЛФ (5,5%). У больных, чья картина КТ нетипична для ИЛФ, лимфоцитоз БАЛ более часто обнаруживался у больных НИП (61%), чем ИЛФ (14%). Отсутствие лимфоцитоза БАЛ являлось сильным аргументом в пользу диагноза ИЛФ, а не НИП (отношение шансов 12,7, р <0,001) [38].

Клиническая картина

Основным симптомом при НИП является одышка (около 100%), которая имеет те же особенности, что и у больных ИЛФ (см. табл. 15.4) [39, 40]. Немного реже больные жалуются на непродуктивный кашель (60%), еще реже — на системные симптомы: утомляемость, слабость, снижение массы тела. В ряде случаев у больных присутствует субфебрильная лихорадка (около 30%) [36]. У большинства больных НИП (около 80%) выслушивают инспираторную крепитацию и у ряда больных — инспираторный писк (squeaks) (25%) (см. табл. 15.4) [40]. Симптом «барабанных палочек» обнаруживают приблизительно у 40% больных НИП, т.е. примерно в 2 раза реже, чем при ИЛФ [39].

По данным Cottin и соавт., снижение DLCO было отмечено у всех больных НИП, у 92% больных — нарушение вентиляции по рестриктивному типу, у 42% — наличие умеренной бронхиальной обструкции [40]. Довольно часто, особенно при фибротической НИП, обнаруживают снижение pаО2. Во время проведения теста с физической нагрузкой данный показатель снижался на 4 мм рт.ст. и более у 67% больных [40]. Лабораторные показатели при НИП неспецифичны, довольно

Таблица 15.4. Демографические, клинические, функциональные и морфологические особенности больных с идиопатическим легочным фиброзом и неспецифической интерстициальной пневмонией (Daniil и соавт., 1999; Ryu и соавт., 2007).

Примечания. Данные представлены как median [range] и (%). * р <0,05.

часто обнаруживают повышение скорости оседания эритроцитов и лактатдегидрогеназы сыворотки крови.

Рентгенологическая картина

Рентгенография грудной клетки при НИП чаще всего выявляет двусторонние изменения по типу «матового стекла» и ретикулярные изменения в нижних отделах легких. Наиболее важным неинвазивным методом диагностики и дифференциальной диагностики ИИП является КТВР [41]. Характерным признаком картины КТВР при НИП является синдром «матового стекла» (рис. 15.4, а, см. ), который часто ассоциирован с признаками легочного фиброза, такими как уменьшение объема легких и ретикулярные изменения, а также тракционные бронхоэктазы [42, 43]. Типичная картина КТВР при НИП включает смешанный паттерн «матового стекла» и консолидации (в случае выраженного клеточного воспаления), а также иррегулярные линии с типичным периферическим, субплевральным, базальным сим-

метричным распространением (при фиброзном варианте) (рис. 15.4, б, см. ) [42–44]. В отличие от ИЛФ, где КТВР позволяет поставить правильный диагноз с высокой точностью, возможности КТВР при НИП ограничены, т.е. без проведения биопсии легких нельзя с уверенностью говорить о диагнозе НИП. Согласно данным двух исследований, чувствительность КТВР при НИП составляет 70–78%, а специфичность — 63–64% [43, 45]. Как и у морфологов, среди специалистов по имидж-диагностике самое большое количество ошибок делается при оценке КТВР у больных НИП. В одном исследовании согласие (каппа) среди специалистов при диагностике НИП составило 0,51 [46].

Диагноз, лечение и прогноз

Для подтверждения точного диагноза НИП необходимо проведение открытой или торакоскопической биопсии легких [45]. Однако Watanabe

исоавт. представили данные, согласно которым на основании трансбронхиальной биопсии можно установить диагноз «клеточная интерстициальная пневмония» при условии исключения по данным КТВР у этих больных ИЛФ [47]. Хотя большинство больных с «клеточной интерстициальной пневмонией» действительно составляют больные НИП, в эту же группу могут попасть больные и с ДИП, и с КОП. Однако Watanabe и соавт. показали: у больных с «клеточной интерстициальной пневмонией» можно ожидать хороший эффект от ГК и, таким образом, уменьшить необходимость проведения хирургической биопсии легких.

Прогноз больных НИП более благоприятный, чем при ИЛФ (рис. 15.5). Клиническое течение

ивыживаемость больных зависят от выраженности легочного фиброза. По данным Bjoraker и соавт., медиана выживаемости больных НИП составила 13,5 года [48]. 5-летняя выживаемость при клеточном варианте НИП составляет 100%, при фиброзном варианте НИП — 90%. 10-летняя выживаемость при НИП составляет около 35% [49, 50]. Длительное наблюдение за больными НИП свидетельствует против того, что НИП является ранней стадией ИЛФ.

Спонтанные случаи выздоровления без лечения при НИП неизвестны, терапия ГК без или с добавлением цитостатиков приводит к улучшению или стабилизации приблизительно у 75% больных [33, 39, 50]. Основу составляют ГК, некоторые эксперты уже на первом этапе рекомендуют комбинированную терапию ГК с азатиоприном или циклофосфамидом [34]. Однако в большинстве центров терапию цитостатиками у больных НИП назначают при недостаточной эффективности терапии ГК [36]. Рекомендуемые начальные дозы ГК при НИП — 1 мг/кг массы тела в сутки (в перерасчете на преднизолон) в течение 1–2 мес с последующим их снижением в течение 9–12 мес. По данным Watanabe и соавт., средние стартовые

100

80

40

НИП

20

ИЛФ

0

Рис. 15.5. Выживаемость больных идиопатическим легочным фиброзом и неспецифической интерстициальной пневмонией (Bjoraker и соавт., 1998)

дозы ГК при НИП составляли 60 мг/с (от 30 до 160 мг/с) [47]. Положительный ответ через 1 мес после начала терапии у больных с ИИП является предиктором хорошего прогноза [36].

Криптогенная организующаяся пневмония

КОП (cryptogenic organizing pneumonitis) описана Davison в 1983 г. [51]. Синонимом КОП является термин «облитерирующий бронхиолит с ОП»

(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) [52]. КОП имеет четкие клинико-морфологические отличия от изолированного облитерирующего бронхиолита: наряду с поражением бронхиол наблюдается вовлечение в воспалительный процесс альвеол с наличием в их просвете организованного экссудата [53].

КОП в большинстве случаев (70–90%) является идиопатическим, т.е. причина остается неустановленной [52, 53]. Среди установленных причин наибольшее значение имеют СЗСТ (ревматоидный артрит др.), осложнения лекарственной терапии (амиодарон, препараты золота и др.) [53].

Клиническая картина

Заболевание чаще всего развивается у людей в возрасте 50–60 лет, мужчины и женщины болеют одинаково часто. КОП характеризуется острым/ подострым течением, клиническая картина часто напоминает бактериальную пневмонию [53, 54].

Средняя продолжительность симптомов до момента постановки диагноза составляет 2–6 мес [55]. Наиболее частыми симптомами КОП являются кашель (90%), одышка при физической нагрузке (80%), лихорадка (60%), продукция мокроты, слабость, снижение массы тела (50%) [56]. Характерным аускультативным феноменом является конечно-инспираторная крепитация (75%); свистящие хрипы выслушиваются реже, обычно — вместе с крепитацией [56]. Симптом «барабанных палочек» не характерен для КОП. Рутинные лабораторные тесты выявляют лейкоцитоз периферической крови (50%), повышение скорости оседания эритроцитов и C-реактивного белка (70–80%) [57, 58].

Рентгенологическая картина

Классическая рентгенологическая картина ОП представляет собой множественные альвеолярные инфильтраты, чаще всего располагающиеся в периферических отделах легких, субплеврально [59– 61]. Легочные объемы обычно сохранены. Реже выявляют диффузные узелково-сетчатые изменения (≈20%). Достаточно часто при ОП отмечается миграция инфильтратов (спонтанно или во время рецидивов заболевания), обычно — от нижних к верхним отделам легких [58, 62]. Размер инфильтратов может быть различным, иногда вплоть до поражения всего легкого. КТ легких является более чувствительным методом диагностики ОП и часто позволяет выявить те инфильтраты, которые не видны на обычной рентгенограмме. Плотность инфильтратов также варьирует: от изменений в виде «матового стекла» до консолидатов с воздушными бронхограммами [59, 63, 64]. Инфильтративные затемнения, по данным КТ, обычно располагаются в субплевральных отделах или перибронховаскулярно (рис. 15.6), имеют достаточно четкие контуры, что отражает преимущественно лобулярное поражение легочной паренхимы [65, 66]. Иногда на фоне плотных консолидатов можно увидеть изменения бронхов в виде бронхоэктазов, которые полностью обратимы на фоне успешной терапии [61]. В некоторых случаях (≈20%) у больных ОП выявляют обратный halo-признак, представляющий собой очаг «матового стекла», обрамленный кольцом периферической консолидации (рис. 15.7) [67]. Обратный halo-признак не является строго специфичным для ОП, но его сочетание с множественными альвеолярными инфильтратами является весомым аргументом в пользу диагноза ОП [68]. По данным исследований, в которых больным ОП одновременно проводили КТ легких и оценку биопсии ткани легких, КТ-признаку «матового стекла» соответствует морфологическая картина воспалительного инфильтрата в просвете альвеол и межальвеолярных перегородках, а КТ-картине — собственно ОП [69, 70].

Рис. 15.6. Компьютерная томограмма легких у больной с криптогенной организующейся пневмонией: изменения в виде очагов консолидации с воздушными бронхограммами с двух сторон, справа очаги консолидации окружены «матовым стеклом»

Рис. 15.7. Компьютерная томограмма легких у больного с криптогенной организующейся пневмонией: изменения в виде обратного halo-признака справа

Морфологическая картина

Морфологическая картина КОП характеризуется наличием полиповидной грануляционной ткани, состоящей из пролиферирующих фибробластов и миофибробластов, в просвете респираторных бронхиол и альвеол и хронического воспаления, окружающего альвеолы (рис. 15.8) [71]. Изменения альвеол (ОП) всегда преобладают над поражением бронхиол (бронхиолит), поэтому данное заболевание характеризуется рестриктивными нарушениями и относится к группе ИЗЛ. Патологические изменения имеют, как правило, «пятнистое», перибронхиальное распространение,