5 курс / Госпитальная педиатрия / 3 том Респираторная медицина

Этиология, факторы риска

Выделяют первичную, вторичную или врожденную формы АП. В 90% случаев заболевание является первичным, или идиопатическим. Этиология его неизвестна. Вторичный АП развивается вследствие ряда причин: гематологические злокачественные заболевания, иммунодефицитные состояния, хронические инфекции. При этих состояниях нарушается функция альвеолярных макрофагов, что ведет к избыточному накоплению сурфактанта в альвеолах [4]. Врожденная форма обусловлена мутациями генов, кодирующих структуру белков сурфактанта В и С, гена АВСА1- транспортера, а также рецептора гранулоцитар- но-моноцитарного колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) [4].

Курение, по-видимому, является фактором риска развития АП. Так, курильщики, в том числе бывшие, составляют от 56 до 79% всех пациентов с этим заболеванием [1, 5]. Можно предположить, что большая распространенность АП среди лиц мужского пола в значительной степени может быть объяснена большей распространенностью курения среди мужчин [6]. Воздействие таких веществ, как углеводороды, кадмий, титан, асбест, алюминий, имеет место приблизительно у половины больных АП.

Патогенез

Прогресс в понимании патогенеза АП произошел в 1994 г., когда было доказано, что у мышей, нокаутных по гену ГМ-КСФ или его рецептору (у таких животных в результате прицельного разрушения определенного гена не синтезируется соответствующий белковый продукт), нарушен гомеостаз сурфактанта и в легких выявляются изменения, сходные с проявлениями АП [7]. Более того, было доказано, что применение экзогенного ГМ-КСФ у этих животных приводит к нормализации катаболизма сурфактанта и значительно снижает выраженность патологических изменений в легких. Таким образом, было подтверждено, что именно ГМ-КСФ обеспечивает процесс клиренса (реутилизации) сурфактанта.

Сурфактант играет важнейшую роль в снижении поверхностного натяжения в альвеолах, предотвращая спадение альвеол и транссудацию капиллярной жидкости в альвеолярное пространство. Около 90% сурфактанта составляют липиды (преимущественно — фосфолипиды), 10% — белки, менее 1% — углеводы. Четыре вида белков сурфактанта — SP-A, SP-B, SP-C и SP-D — вносят вклад в его структурные и поверхностно активные свойства, участвуют в опсонизации микробных патогенов и стимулируют защитные функции альвеолярных макрофагов. Липиды и белки сурфактанта синтезируются, накапливаются и секретируются в альвеолы альвеолоцитами II типа;

утилизируются ими же, а также альвеолярными макрофагами. Ключевую роль в этом процессе играет ГМ-КСФ — полипептидный цитокин с молекулярным весом 23 кД, продуцируемый В-лимфоцитами. Он является основным фактором роста и дифференцировки гемопоэтических клеток (гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов), взаимодействуя с рецепторами на их поверхности. Рецепторы для ГМ-КСФ имеются также на клеточной стенке альвеолоцитов II типа. Действуя опосредованно через транскрипционный фактор PU.1, ГМ-КСФ обеспечивает процесс катаболизма сурфактанта альвеолярными макрофагами.

У новорожденных с признаками врожденного АП обычно выявляются определенные генетические причины избыточного накопления сурфактанта в легких: чаще всего это мутации генов, кодирующих структуру белков сурфактанта (SP-В, SP-С), либо ГМ-КСФ или его рецептора (ГМ-КСФ/ ИЛ-3/ИЛ-5) [6]. Однако у взрослых больных АП убедительных доказательств связи развития заболевания с подобными мутациями не получено: структура гена ГМ-КСФ, его рецептора ГМ-КСФ

иуровень мРНК ГМ-КСФ не изменены, ответ альвеолярных макрофагов на действие ГМ-КСФ также не нарушен. В 1999 г. японские исследователи Nakata и соавт. [8] обнаружили в сыворотке крови, а также в жидкости БАЛ больных АП антитела (IgG) против ГМ-КСФ, отсутствующие как у доноров, так и у больных другими заболеваниями легких. Это в большинстве случаев объясняет механизм нарушения ГМ-КСФ-зависимого клиренса сурфактанта при АП. Таким образом, есть основания полагать, что идиопатический АП является аутоиммунным заболеванием и связан с подавлением функции ГМ-КСФ аутоантителами, вследствие чего нарушается клиренс сурфактанта

ипроисходит избыточное его накопление в альвеолах. Накопление сурфактанта, в свою очередь, ингибирует функцию альвеолярных макрофагов, что в дальнейшем еще более подавляет его клиренс.

Патологическая анатомия

На поверхности легких определяются се- ровато-белые плотные бугорки в виде зерен. Альвеолярные пространства и респираторные бронхиолы заполнены гранулярным ацидофильным содержимым. Альвеолярные перегородки обычно не изменены. Признаков воспаления или фиброза не обнаруживается, однако отмечается гиперплазия альвеолоцитов II типа. Материал, содержащийся в альвеолах, включает сурфактантоподобное вещество. Это фосфолипиды, которые дают яркий пурпурный цвет при окрашивании реактивом Шиффа (PAS-реакция) и не окрашиваются Alcian blue (рис. 15.57) [1]. Близлежащие участки легочной ткани поражаются неравномерно: часть альвеол может быть заполнена белковолипидным материалом, а в соседних участках

Рис. 15.57. Гистологический препарат легкого при альвеолярном протеинозе. Структура альвеол не нарушена. Аморфное ацидофильное содержимое в альвеолярных пространствах. Окраска реактивом Шиффа

могут обнаруживаться лишь мелкие вкрапления белкового вещества; встречаются и абсолютно интактные (непораженные) участки.

Клиническая картина

В течение длительного времени заболевание протекает бессимптомно и нередко выявляется случайно при профилактическом флюорографическом исследовании. Ведущим клиническим признаком болезни является медленно прогрессирующая одышка, которая может сопровождаться сухим или со скудной мокротой кашлем, субфебрильной температурой, болями в груди, похуданием, быстрой утомляемостью, изредка — кровохарканьем. При прогрессировании ДН отмечается цианоз. Периоды обострения болезни, сопровождающиеся ухудшением общего самочувствия и лихорадкой, следует рассматривать, вероятно, как присоединение суперинфекции, а не как обострение основного заболевания [1].

Течение болезни, как правило, хроническое, однако описаны и острые формы [10]. По мере прогрессирования хронической формы АП усиливается цианоз, формируются «пальцы Гиппократа». Похудание — непостоянный симптом. Из осложнений следует отметить присоединение бактериальной или грибковой суперинфекции, развитие ЛГ и формирование в терминальной стадии легочного сердца. Туберкулез осложняет течение АП в 3–5% случаев.

Диагностика

Патогномоничные клинические признаки при АП отсутствуют, вследствие чего срок между началом заболевания и установлением диагноза нередко составляет несколько лет [1].

При физикальном обследовании больных определяется укорочение перкуторного тона преимущественно над нижними легочными полями. Аускультация выявляет ослабленное везикулярное дыхание, иногда — нежные крепитирующие хрипы.

Лабораторные исследования

Данные общих лабораторных исследований (клинический анализ крови, показатели иммунного и биохимического статуса) неспецифичны. Содержание в сыворотке крови SP-A, SP-B, SP-D, C-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, фактора Krebs von den Lungen 6, муциноподобного протеина может повышаться и коррелировать со степенью тяжести заболевания, однако эти признаки неспецифичны и встречаются и при других заболеваниях легких [3]. Степень гипоксемии также зависит от тяжести заболевания. Однако жидкость БАЛ микроскопически и даже внешне имеет характерные особенности при АП. Это маслянистая, непрозрачная, молочно-белая, иногда желтоватая жидкость, которая образует белый осадок при отстаивании. В жидкости БАЛ обнаруживается значительное количество PAS-положительных, эозинофильных бесклеточных телец и альвеолярных макрофагов, содержащих гранулярный эозинофильный материал в фаголизосомах или цитоплазме. У пациентов с идиопатическим АП в сыворотке крови и жидкости БАЛ выявляются антитела к ГМ-КСФ. Обнаружение их с помощью иммуноферментного анализа ELISA является патогномоничным для АП [11]. Кроме того, повышено содержание белков сурфактанта SP-A, SP-D, что выявляется при помощи иммуногистохимических методов. При электронной микроскопии выявляются альвеолярные макрофаги, заполненные фаголизосомами, комплексными включениями, ламеллярными тельцами, каплями холестерола липидов [9]. Концентрические ламеллярные тельца, содержащие фосфолипиды, тубулярный миелин и миелиновые структуры в альвеолярных пространствах и в жидкости БАЛ, являются патогномоничными для АП. Обнаружение антител к ГМ-КСФ в сыворотке крови и/или жидкости БАЛ в большинстве случаев позволяет установить правильный диагноз, не прибегая к более инвазивным методам диагностики. Чувствительность и специфичность этого метода приближаются к 100% [11].

Лучевая диагностика

На рентгенограммах у больных АП определяются мелкоочаговые затемнения, имеющие тенденцию к слиянию (рис. 15.58). Изменения чаще двусторонние, симметричные, преимущественная их локализация — средние и нижние легочные поля. Асимметричные или односторонние изменения встречаются в 15–20%. КТВР помогает детализировать выявленные изменения. Утолщенные междольковые перегородки при АП

Рис. 15.58. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки больного с альвеолярным протеинозом. Двусторонние мелкоочаговые затемнения, имеющие тенденцию к слиянию, локализованные преимущественно в средних легочных полях (архив кафедры пульмонологии ФПО ПСПбГМУ)

Рис. 15.59. Фрагмент компьютерной томографии больного альвеолярным протеинозом. Участки «матового стекла», отграниченные от неизмененных участков, — симптом «географической карты». Утолщение междольковых перегородок — симптом «булыжной мостовой»

имеют полигональную форму, что дало симптому название «булыжная мостовая», или crazy paving (рис. 15.59). Участки «матового стекла» обычно отграничены от неизмененных областей, поэтому изменения называют «географическими». Симптомы «географической карты» и «булыжной мостовой» очень характерны для АП. Нередко корреляция между клиническими и рентгенологическими данными отсутствует: выраженные рентгенологические изменения могут сопровождаться лишь скудной клинической симптоматикой. В далеко зашедших стадиях заболевания могут выявляться распространенные фиброзные изменения [1].

Показатели функции внешнего дыхания

Показатели ФВД могут оставаться в пределах нормы в течение длительного времени, но по мере прогрессирования болезни выявляется тенденция к формированию рестриктивного синдрома: снижается ДСЛ, усиливается гипоксемия.

Фибробронхоскопия

Фибробронхоскопия не выявляет никаких признаков, характерных для АП, однако исследование лаважной жидкости часто помогает поставить правильный диагноз. В жидкости БАЛ патогномоничны многократное (в 10–100 раз) увеличение содержания белка, выявление бесклеточной глобулярной субстанции, имеющей положительную PAS-реакцию, а также наличие антител против ГМ-КСФ. При исследовании биоптата легочной ткани в альвеолах также выявляется материал, дающий пурпурный или лилово-красный цвет при окраске его реактивом Шиффа. При электронной микроскопии патогномоничным для АП является обнаружение в альвеолах и альвеолярных макро-

фагах сурфактанта в виде пластинчатых (ламеллярных) телец, однако этот метод исследования в настоящее время редко используется для подтверждения диагноза АП.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь со вторичным протеинозом, являющимся осложнением других заболеваний. Помимо наличия основного (гематологического, онкологического) заболевания, вторичный АП отличается от первичного гранулярным (очаговым) окрашиванием содержащегося в альвеолах PAS-положительного вещества, в то время как для первичного протеиноза характерно равномерное окрашивание.

АП следует дифференцировать с саркоидозом, диссеминированным туберкулезом легких, нередко проявляющимся субклинически, а также с ПЦП. Изучение рентгенологического архива и выявление лимфаденопатии средостения на начальных этапах болезни позволяет исключить АП, для которого увеличение лимфатических узлов средостения не характерно. Проведение целого ряда исследований (микробиологических, серологических, эндоскопических, цитологических, лучевых) в большинстве случаев позволяет исключить или подтвердить специфическую природу заболевания. Трудности диагностики нередко являются причиной ошибочной лечебной тактики. Нередки случаи, когда выявляемые при профилактическом флюорографическом исследовании мелкоочаговые (мелкоточечные) затемнения (иногда сливающиеся и создающие картину инфильтрации) с обеих сторон расцениваются врачом как двусторонняя пневмония. И это несмотря на отсутствие каких-либо жалоб, хотя бы отдаленно напомина-

ющих пневмонию, нормальные показатели клинического анализа крови, нормальную температуру тела. Нередко после длительного безуспешного применения антибиотиков диагноз пересматривается в пользу специфического процесса, что влечет за собой назначение длительной противотуберкулезной химиотерапии. В ряду ошибочных диагнозов можно отметить также идиопатический фиброзирующий альвеолит, причем этот диагноз зачастую ставится лицам со случайно выявленными изменениями в легких, не жалующимся на одышку, и влечет за собой необоснованное назначение системных кортикостероидов. Несомненно, длительное ошибочное лечение негативно отражается на состоянии пациентов: часто отмечаются нежелательные явления от необоснованной лекарственной терапии (гепатотоксичнось, синдром Кушинга и др.), усиливается выраженность изменений в легких при контрольных лучевых исследованиях, прогрессирует ДН.

Формулировка диагноза

АП, хроническое (острое) течение. ДН (степень). ЛГ (степень). Легочное сердце (течение, компенсация).

Лечение

До недавнего времени единственным эффективным методом лечения больных протеинозом был лечебный тотальный БАЛ, применяемый с 1965 г. В настоящее время этот метод лечения также широко распространен и является общепринятым, однако разрабатываются и апробируются новые варианты медикаментозной терапии (см. далее). Процедура тотального БАЛ проводится под общим обезболиванием. Одно легкое вентилируется кислородной смесью через

Рис. 15.60. Осадок в жидкости, полученной при проведении лечебного бронхоальвеолярного лаважа у больного альвеолярным протеинозом (архив кафедры пульмонологии ФПО ПСПбГМУ)

двухпросветную трубку, а второе легкое (доля, сегменты) промывается теплым (температуры тела) стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Возможно добавление к раствору ацетилцистеина. Общий объем жидкости зависит от объема промываемого участка (сегмент, доля, легкое) и составляет от 1 до 10 л и более. В результате эффективно проведенного тотального БАЛ получают мутную жидкость с образованием после отстаивания осадка беловатого цвета (рис. 15.60). Лечебный тотальный БАЛ — процедура высокоэффективная. Клиническое, функциональное и рентгенологическое улучшение отмечается у 75–95% больных [1, 9] (рис. 15.61). Как показывает опыт, процедура тотального БАЛ в достаточной мере безопасна. Возможные осложнения: пневмоторакс, отек легких, бронхоспазм, утяжеление ДН, аспирационная пневмония. Дать конкретные рекомендации о частоте тотального БАЛ трудно, так как у некоторых пациентов после первой процедуры отмечается длительное улучшение и даже выздоровление, у других больных белково-липоидное вещество накапливается вновь, однако с разной скоростью. Длительная ремиссия после однократного лечебного тотального БАЛ, по данным литературы, отмечается в 20–50% случаев.

Вслучаях выраженной ДН, противопоказаний

кпроведению вмешательства под общим наркозом, вместо процедуры лечебного тотального БАЛ может выполняться процедура санационной бронхоскопии с проведением сегментарного БАЛ. При ее проведении также применяется теплый изотонический раствор натрия хлорида с добавлением ацетилцистеина. Эффективность процедуры достаточно высока по данным контрольных лучевых исследований. Аналогичная процедура сегментарного БАЛ выполняется и в случаях, когда изменения в легких локальны. Процедура сегментарного лаважа при необходимости может повторяться 1 раз в 2–4 дня на протяжении 7–10 дней.

Впоследнее десятилетие активно разрабатываются новые, менее инвазивные подходы к терапии этого заболевания. В частности в лечении аутоиммунного (идиопатического) АП проходит клинические исследования рекомбинантный ГМКСФ. Предварительные результаты его подкожного и ингаляционного применения можно считать обнадеживающими: препарат применялся у 94 больных АП с положительным эффектом в 58,6% случаев. Однако отмена препарата с большой вероятностью (29,7%) приводит к рецидиву заболевания [12].

Имеется ограниченный опыт применения ритуксимаба — препарата, содержащего синтетические моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов. Его применение в дозе 1000 мг 1 раз в 14 дней у 10 больных АП привело к улучшению клинико-функциональных показателей в 7 из 9 случаев при удовлетворительной переносимости терапии [13]. Кроме того, поскольку основным патогенетическим механизмом развития заболевания считают выработку аутоантител против ГМ-КСФ, надежды возлагают также на экстракорпоральные методы лечения. Проведение до 10 сеансов мембранного плазмафереза может улучшить состояние пациента, снизить титр аутоантител против ГМ-КСФ, увеличить промежуток времени до проведения следующего тотального БАЛ [14]. Кроме того, имеются отдельные сообщения об успешном применении амброксола при АП [15]. Этот препарат применялся у пациентов старческого возраста, когда другие методы лечения были противопоказаны из-за возможных побочных эффектов. Амброксол применялся в суточной дозе 45 мг на протяжении длительного периода времени (более года) и приводил к улучшению состояния и положительной динамике изменений по данным лучевых исследований.

Лечение врожденных форм АП поддерживающее, хотя имеются отдельные сообщения об успешной трансплантации легких [3]. Терапия вторичного АП подразумевает лечение основного заболевания. В этих случаях целесообразность выполнения лечебного тотального БАЛ представляется сомнительной.

Прогноз

Прогноз при АП, как правило, благоприятный: течение болезни доброкачественное, очень медленно прогрессирующее. Спонтанная ремиссия наблюдается в 10–30% случаев. Шансы на спонтанную ремиссию повышаются у пациентов с недавно возникшими изменениями в легких (до двух лет), при условии быстрого установления правильного диагноза и отказе от курения. Анализ отдаленных результатов лечения 343 больных АП показал, что 5-летняя выживаемость составила около 75% [3]; по нашим данным, она составила 100% [1]. Летальные исходы обусловлены, прежде всего, прогрессированием ДН. В 20% случаев пациенты погибают вследствие бактериальной или грибковой суперинфекции. Прогноз ухудшают поздняя диагностика, а также длительное безуспешное лечение больных антибактериальными препаратами, кортикостероидами, физиотерапевтическими процедурами.

Список литературы

См.

15.8. Поражение легких при гистиоцитозе из клеток Лангерганса

И.Э. Степанян

Определение

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса, или ЛКГ, определяют как редкое заболевание, обусловленное пролиферацией клеток Лангерганса — антигенпрезентирующих дендритических клеток системы мононуклеаров, проявляющееся образованием характерных гранулем в одном или нескольких органах.

Гистиоцитозы объединяют разнообразные патологические процессы — от единичных доброкачественных гранулем до генерализованных фатальных, которые в классификации 1997 г. Международного общества гистиоцитозов представлены 3 группами:

•I — ЛКГ;

•II — нелангергансклеточные моноцитарно-ма- крофагальные гистиоцитозы (болезнь Эрдгей- ма–Честера, болезнь Розаи–Дорфмана и др.);

•III — злокачественные гистиоцитозы [1]. Поражение легких чаще всего встречается у па-

циентов с ЛКГ. ЛКГ — единственный из гистиоцитозов, при котором возможно изолированное поражение легких.

История

Заболевание, характеризующееся локальным образованием гранулем из клеток Лангерганса в костях, было описано в 1913 г. Н.И. Таратыновым и S. Farber в 1941 г. В 1921 г. A. Hand, объединив наблюдения A. Schuller, H.A. Christian и свои собственные, описал заболевание, которое проявлялось гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, очаговыми поражениями костей, а также полиурией и экзофтальмом. В 1924 г. E. Letterer привел наблюдение фатального заболевания у ребенка, которое проявлялось лихорадкой, двусторонним средним отитом, гепатоспленомегалией и генерализованной лимфаденопатией. В 1933 г. A. Siwe описал заболевание, которое у 16-месячной девочки проявлялось лихорадкой, гепатоспленомегалией, нейтрофилией периферической крови и деструктивным поражением малой берцовой кости.

Термин «гистиоцитоз» впервые применили в 1944 г. М. Lichtenstein и Н.L. Jaffe. Они же в 1953 г. предложили объединить различные по проявлениям и течению болезни Hand–Schuller–Christian, Letterer–Siwe и эозинофильную гранулему под общим названием «гистиоцитоз X» [2]. Основой для объединения названных болезней явилась общность клеточного состава гранулем, в которых выявляли клетки Лангерганса.

С. Nezelof, описавший гранулы Бирбека (тельца Х), встречающиеся, как в клетках из гранулем у пациентов с ЛКГ, так и в эпидермальных гистиоцитах, считал, что в основе развития ЛКГ лежит пролиферация дендроцитов эпидермиса [3]. Дискуссия между сторонниками иммунореактивной природы ЛКГ, с одной стороны, и опухолевой, с другой, продолжалась с 1970-х гг. до 2010 г., когда результатами генетических исследований было доказано, что при ЛКГ имеет место пролиферация не эпидермальных гистиоцитов, но CD1а+/ CD207+ дендритических клеток миелоидного происхождения [4]. Выявление у многих пациентов с ЛКГ соматических мутаций в генах BRAF (V600E) или МАР2К1, свойственных новообразованиям, дало основание расценивать ЛКГ как миелопролиферативное заболевание [5]. В 2008 г. ЛКГ был включен в классификацию опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей [6].

Эпидемиология

ЛКГ — редкое заболевание, показатель заболеваемости составляет от 4 до 8 случаев на 1 млн среди детей и 1–2 на 1 млн среди взрослых [7, 8]. Реальные показатели заболеваемости ЛКГ определить затруднительно, поскольку правильный диагноз ставится далеко не во всех случаях.

Среди пациентов с ЛКГ легких преобладают взрослые в возрасте 20–40 лет. У детей с мультиорганным ЛКГ поражение легких встречается примерно в 25% случаев [9]. До недавнего времени

считалось, что ЛКГ болеют преимущественно молодые мужчины, однако в публикациях последних лет было показано, что частота встречаемости заболевания не зависит от гендерной принадлежности [10, 11].

Этиология

Этиология ЛКГ не установлена. У взрослых пациентов ЛКГ принято относить к интерстициальным болезням легких, ассоциированным с курением, — smoking-related diseases. Известно, что более 90% пациентов с подтвержденным диагнозом ЛКГ являются активными или пассивными курильщиками [12]. Тем не менее развитие ЛКГ у лиц, не подвергавшихся воздействию табачного дыма, и редкость заболевания в противовес широкому распространению курения позволяют считать курение не причиной, но одним из факторов, способствующих развитию ЛКГ у лиц с определенной генетической предрасположенностью.

Патогенез

Согласно современным взглядам, ЛКГ развивается в результате нарушения дифференцировки стволовых CD34+ клеток костного мозга — предшественников дендритических клеток. В CD1а+/ CD207+-клетках Лангерганса, присутствующих в гранулемах при ЛКГ, выявляются мутации, свойственные опухолевым клеткам. Мутация V600E в гене протеинкиназы BRAF, регулирующей дифференцировку и миграцию клеток, встречается в 48,5% биоптатов тканей от пациентов с ЛКГ [13, 14]. В отсутствие мутации V600E в BRAF у 50% больных ЛКГ выявлена другая соматическая мутация в гене MAPK (митогенактивируемой протеинкиназы) [15]. Активация внеклеточной сиг- нал-регулируемой киназы в критических стадиях дифференцировки клеток костного мозга признана ведущим механизмом развития ЛКГ, что дает основание рассматривать его как миелоидную неоплазию [16, 17].

Противники теории опухолевой природы ЛКГ выдвигают предположение об иммунореактивной природе пролиферации клеток костного мозга [18]. Аргументом в пользу данной гипотезы считают экспрессию клетками гранулем при ЛКГ ИЛ-17, являющегося ключевым при ряде аутоиммунных заболеваний [19].

В конце ХХ в. ЛКГ легких у взрослых был отнесен к так называемым заболеваниям, обусловленным курением, — smoking-related diseases. Изучены клеточные и молекулярные механизмы активации макрофагов компонентами табачного дыма. Воспаление усугубляется Т-клеточной дисрегуляцией и выработкой воспалительных цитокинов, что в итоге приводит к развитию кистозной трансформации и фиброзу легких [20, 21]. Убедительным аргументом в пользу связи ЛКГ с

курением являются статистические данные о том, что среди больных с ЛКГ более 90% курильщиков [12]. Было замечено, что ЛКГ легких развивался у подростков вскоре после того, как они начинали курить [22]. У детей с ЛКГ легкие поражаются значительно реже, чем у взрослых [21]. Многократно показано, что отказ от курения способствует благоприятному течению ЛКГ, а у части пациентов приводит к обратному развитию патологических изменений не только в легких, но и в костях [23, 24].

Тем не менее, после того как стала известна роль онкогенных мутаций в генезе ЛКГ, курение вряд ли можно рассматривать как непосредственную причину ЛКГ, хотя оно, безусловно, способствует значительному усугублению повреждения легких. Наиболее вероятным можно считать предположение, что вредоносное воздействие курения реализуется пролиферацией клеток Лангерганса у лиц с редкой генетически обусловленной предрасположенностью к подобной пролиферации.

В то же время известные многочисленные случаи регрессии ЛКГ — спонтанной или после отказа от курения — не могут найти объяснения с точки зрения опухолевой концепции ЛКГ.

Морфология

В пораженных органах при ЛКГ обнаруживают гранулемы, содержащие клетки Лангерганса размерами 12–15 мкм с эозинофильной цитоплазмой, ядрами неправильной формы и нечеткими ядрышками, а также эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, гистиоциты в различных соотношениях (рис. 15.62) [25].

Иммунофенотип ЛКГ определяется экспрессией CD1a, CD207 (лангерина) и протеина S100.

При электронной микроскопии в цитоплазме клеток Лангерганса обнаруживают гранулы Бирбека (тельца Х) — продолговатые структуры, по

Рис. 15.62. Клетки Лангерганса в гранулеме, материал биопсии легкого пациента с лангергансоклеточным гистиоцитозом. Окраска гематоксилином-эозином, ×400

форме напоминающие фрагмент застежки «молнии», размерами от 200 до 400 нм (рис. 15.63).

Гистиоцитарные гранулемы и кисты при ЛКГ у взрослых могут образовываться в легких, плоских костях, костном мозге, лимфатических узлах, коже, мягких тканях, печени, селезенке, задней доле гипофиза.

Костный мозг, печень и селезенка при ЛКГ считаются органами риска, так как их поражение сопряжено с высоким риском фатального исхода заболевания. Легкие также относят к органам риска при мультисистемном варианте заболевания, но не в случаях их изолированного поражения [26, 27].

Морфологические изменения в легких при ЛКГ характеризуются определенной стадийностью. На ранней стадии гранулемоподобные скопления крупных гистиоцитов и эозинофилов обнаруживаются периваскулярно и перибронхиолярно. Просветы бронхиол резко сужены, в окружающей легочной ткани формируются кистозные полости. Гранулематозные изменения встречаются также в мелких ветвях легочной артерии. Поздняя стадия ЛКГ характеризуется формированием интерстициального фиброза и обструктивной эмфиземы, иногда с образованием гигантских кист.

Клиническая картина

ЛКГ легких может начинаться бессимптомно либо проявляться неспецифическими симптомами: общими, респираторными и внелегочными. Общие симптомы: недомогание, потливость, лихорадка или субфебрилитет, похудание, — наблюдаются примерно у 20% пациентов. Респираторные симптомы — малопродуктивный кашель, одышка, боль в грудной клетке — могут быть выражены в разной степени. Внелегочные проявления ЛКГ встречаются у 10–15% больных с ЛКГ легких. Они обусловлены поражениями гипофиза, плоских ко-

Рис. 15.63. Гранулы Бирбека (тельца Х) в клетке Лангерганса. Электронная микроскопия

стей, кожи, мягких тканей, периферических лимфатических узлов и других органов и проявляются симптомами несахарного диабета (полиурией и полидипсией), патологическими переломами, выпадением зубов, высыпаниями на коже, периферической лимфаденопатией, болями различной локализации, гепато-спленомегалией [28]. У 1/4 больных заболевание до момента выявления протекает бессимптомно [21, 29].

Вовлечение органов риска определяют по модифицированным критериям Lahey [26]:

•костный мозг: анемия и/или лейкопения и/или тромбоцитопения;

•печень: выступает >3 см из-под реберной дуги, имеются признаки дисфункции;

•селезенка: выступает >2 см из-под реберной дуги;

•легкие: характерные изменения на КТВР, гистопатологические признаки ЛКГ.

Наиболее характерные для ЛКГ легких осложнения: спонтанный пневмоторакс, который развивается как в дебюте, так и на поздней стадии заболевания у 15–20% пациентов, и ЛГ, которая является следствием поражения артериального русла [21, 30].

Диагностика

ЛКГ легких может быть выявлен при проведении плановой или целевой рентгенографии органов грудной клетки, в случаях развития спонтанного пневмоторакса или при обследовании по поводу стойко сохраняющихся респираторных симптомов. Рентгенография органов грудной клетки обычно выявляет мелкоочаговую диссеминацию и/или усиление легочного рисунка, преимущественно в верхних и средних отделах легких.

Влегких также могут быть видны разнокалиберные полости.

Диагноз ЛКГ устанавливают на основании характерных изменений в легких на КТВР органов грудной клетки, наличия внелегочных проявлений заболевания — дефектов плоских костей, несахарного диабета, высыпаний на коже. Диагноз требует подтверждения путем хирургической биопсии легкого с последующими гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями биоптата.

Вслучаях отсутствия сомнений в диагнозе морфологическая верификация необязательна [31].

Важнейшая роль в установлении диагноза ЛКГ легких принадлежит КТВР органов грудной клетки. Главными КТ-признаками ЛКГ являются:

•множественные мелкие очаги (узелки) диаметром 1–5 мм;

•разнокалиберные тонко- и толстостенные кисты;

•преимущественное распределение патологических изменений в верхних и средних отделах легких;

•отсутствие изменений в области кардиодиафрагмальных углов;

•умеренные ретикулярные изменения вокруг очагов и кист в виде утолщения внутридольковых перегородок, линейных участков фиброза наблюдаются у половины пациентов в развернутой стадии ЛКГ, но не являются специ-

фическими критериями рентгенологического диагноза [32–34].

Картина изменений в легких на КТ органов грудной клетки характеризуется определенной стадийностью. На ранних стадиях ЛКГ в легких выявляются мелкоочаговая диссеминация и множественные мелкие кисты (рис. 15.64, а–в). Интерстициальные очаги размерами до 5 мм, гомогенные часто с неправильными, но четкими контурами локализуются центрилобулярно или перибронхиолярно. Они встречаются у 80–90% пациентов с ЛКГ и в течение полугода с начала заболевания могут быть единственным его признаком на КТ органов грудной клетки [32]. В процессе развития болезни очаги могут увеличиваться, в центре их появляются фокусы просветления, которые являются зонами дилатированных бронхиол и отражают начало формирования кист. Диссеминация постепенно сменяется диффузной кистозной трансформацией легких. По мере прогрессирования заболевания количество очагов уменьшается, на их месте образуются сначала толстостенные мелкие (диаметром около 3 мм при толщине стенок более 2 мм), а затем и тонкостенные, более крупные кисты (диаметом до 10 мм при толщине стенок менее 2 мм) (рис. 15.65). Кисты постепенно увеличиваются и могут достигать размеров 1–2 сегментов легкого (рис. 15.66). Эволюция очагов в толстостенные, а затем тонкостенные кисты с последующей распространенной кистозной дегенерацией ткани легких довольно закономерна и описана многими авторами [34, 35].

Для выявления внелегочных поражений при ЛКГ проводят рентгенографию плоских костей (черепа (рис. 15.67), нижней челюсти, таза, ребер), при наличии признаков несахарного диабета — рентгенографию области турецкого седла или МРТ головного мозга.

Диагноз ЛКГ можно с высокой вероятностью предполагать в случаях выявления на КТ органов грудной клетки у молодых курящих людей распространенных кистозных изменений в легких. Вероятность диагноза ЛКГ возрастает в случаях наличия у пациентов внелегочных проявлений — кист и гранулем в плоских костях, несахарного диабета, эритематозных высыпаний на коже.

В биоптатах пораженных органов выявляют гранулемы из клеток Лангерганса, макрофагов, гистиоцитов, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов (рис. 15.68). Характерными для ЛКГ являются положительные иммуногистохимические реакции на протеин S100, CD1а (рис. 15.69), CD207 (лангерин) и выявление телец Бирбека в клетках Лангерганса при электронной микроско-

Рис. 15.65. Фрагмент компьютерной томограммы органов грудной клетки пациента с лангергансоклеточным гистиоцитозом на стадии сформированных кист

Рис. 15.66. Фрагмент компьютерной томограммы органов грудной клетки пациента на поздней стадии лангергансоклеточного гистиоцитоза: диффузная кистозная дегенерация легких

Рис. 15.67. Множественные дефекты в височной кости на рентгенограмме черепа в боковой проекции у пациента с лангергансоклеточным гистиоцитозом легких и костей

Рис. 15.68. Гранулема в ткани легкого при лангергансоклеточном гистиоцитозе — материал ВАТС-биопсии. Окраска гематоксилином-эозином, ×100

Рис. 15.69. Препарат ткани легкого пациента с лангергансоклеточным гистиоцитозом, иммуногистохимическая окраска на CD1а (из архива Черняева А.Л., Самсоновой М.В., НИИ пульмонологии ФМБА РФ)

пии. Исследования биоптатов легких, полученных при бронхоскопии, и БАЛ менее информативны по сравнению с материалом хирургической биопсии.

Характерными для ЛКГ легких функциональными изменениями являются рестриктивные расстройства вентиляции, часто сочетающиеся с нарушениями проходимости бронхов, диапазон выраженности которых широко варьирует. Бронхообструктивные нарушения у половины пациентов имеют тенденцию к прогрессированию, причем более быстрому, чем при ХОБЛ. Их развитие связывают не столько с бронхитом курильщика, сколько с вовлечением в основной патологический процесс мелких бронхов [36]. У 60–90% пациентов нарушена ДСЛ (DLсо) [37].

На поздних стадиях поражения легких присоединяется гипоксемическая ДН.

Поражение сосудов легких у пациентов с ЛКГ приводит к тяжелой ЛГ, которая не всегда коррелирует со степенью нарушений ФВД и часто имеет прогрессирующее течение, что определяет прогноз заболевания. Пациенты с тяжелым течением ЛКГ, помимо патологии артерий, предрасположены и к окклюзиям легочных вен [38].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ЛКГ легких проводят с другими заболеваниями, проявляющимися диссеминацией и кистозной или псевдокистозной трансформацией легочной ткани: в первую очередь, с ЛАМ; а также с ИЛФ, НИП и ЛИП (как идиопатическими, так и при заболеваниях соединительной ткани, СПИД), хроническим гиперсенситивным пневмонитом, саркоидозом, центрилобулярной эмфиземой.

Дифференциальной диагностике перечисленных заболеваний значительно помогают тщательное изучение анамнеза и поиск характерных внелегочных поражений. Планирование биопсии легкого должно проходить с участием специалистов по лучевой диагностике, патологов и торакальных хирургов для выбора оптимального участка легкого, чтобы результат биопсии оказался информативным. Дообследование и верификацию диагноза у пациентов с подозрением на любые редкие заболевания предпочтительно проводить в центрах, где накоплен опыт работы в подобных ситуациях [39, 40].

Важное значение для дифференциальной диагностики ЛКГ имеет анализ изменений в легких на КТВР органов грудной клетки. В дебюте ЛКГ на стадии преобладания очаговых изменений приходится дифференцировать его от саркоидоза, диссеминированного туберкулеза легких, силикоза и других пневмокониозов, лимфогенных метастазов в легкие.

Для ЛКГ характерны интерстициальные очаги внутридольковой локализации, которые имеют