5 курс / Госпитальная педиатрия / 3 том Респираторная медицина

в2013 г. — уже 12,7%, что составило 22,6 тыс. больных. В то время как в 2013 г. впервые было взято на учет 74,4 тыс. больных туберкулезом. Следует отметить, что из них на ВИЧ-инфекцию обследовано 95% пациентов [9, 10]. По прогнозам О.Б. Нечаевой и др. [7, 11], к 2020 г. до 30% всех впервые выявленных больных туберкулезом могут иметь одновременно и ВИЧ-инфекцию.

Крайне быстро ВИЧ-инфекция распространяется и в нашей стране. В 1995 г. был принят Федеральный закон «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)», определивший государственную политику профилактики ВИЧ-инфекции.

Внастоящее время система эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией в России осуществляется с помощью персонального мониторинга за больными ВИЧ-инфекцией, который позволяет отслеживать основные пути передачи вируса и анализировать состав контингента больных. Кроме того, проводится мониторинг по утвержденным Госкомстатом учетным и отчетным формам обследования групп высокого риска заболевания ВИЧ-инфекцией, лиц, у которых инфекция подозревается на основании клинических проявлений, а также состояния контингентов больных ВИЧ-инфекцией.

До 2012 г. диспансерное наблюдение и стационарное лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, осуществлялось фтизиатрами в противотуберкулезном диспансере по месту жительства в общей массе всех больных туберкулезом совместно с больными туберкулезом без ВИЧ-инфекции. Это крайне затрудняло оказание специализированной помощи больным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. В соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской федерации № 932 от 15 ноября 2012 г. был узаконен Порядок оказания медицинской помощи больным туберкулезом в Российской Федерации, где определены правила организации деятельности стационара и кабинета противотуберкулезной помощи больным ВИЧинфекцией в противотуберкулезном диспансере [12].

Основное влияние ВИЧ-инфекции выражается

вскорости прогрессирования клинически выраженного туберкулеза у лиц, ранее инфицированных МБТ, которое зависит от стадии ВИЧ-инфекции и количества CD+-лимфоцитов в 1 мкл крови. При этом туберкулез у ВИЧ-инфицированных больных в 4Б- и 4В-стадиях ВИЧ-инфекции и с количеством CD+-лимфоцитов менее 350 клеток

в1 мкл крови протекает злокачественно, имеет склонность к генерализации и прогрессированию из-за выраженного иммунодефицита. Следует отметить, что развитие и прогрессирующее течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов происходит более чем в 7–9 раз чаще при отсут-

ствии своевременно назначенной антиретровирусной терапии [5, 13, 14].

У взрослых, больных туберкулезом, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции при количестве CD+- лимфоцитов более 500 клеток в 1 мкл крови клини- ко-рентгенологические проявления заболевания такие же, как и у пациентов без ВИЧ-инфекции. При этом специфические поражения легких имеют характерные черты вторичного туберкулеза с преимущественным поражением верхних долей,

сочаговыми и инфильтративными изменениями, нередко определяются каверны, а результаты микробиологического исследования мокроты (как при микроскопии, так и при посеве на питательные среды) дают положительные результаты.

На более поздних стадиях ВИЧ-инфекции при количестве CD+-лимфоцитов от 350 до 200 клеток в 1 мкл крови заболевание напоминает первичный туберкулез легких с поражением внутригрудных лимфатических узлов, в том числе с осложненным бронхолегочным компонентом. Нередко вместо каверн при рентгенологическом исследовании обнаруживаются обширные инфильтраты, а результаты микробиологического исследования мокроты нередко отрицательные. При этом отмечается снижение частоты наличия каверн в легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, где частота встречаемости каверн при различных формах туберкулеза легких колеблется в диапазоне от 7,1% до 36%.

При выраженном иммунодефиците при количестве CD+-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл крови увеличивается частота диссеминированных форм туберкулеза легких и полиорганных специфических поражений внелегочной локализации, а также других вторичных оппортунистических заболеваний [4, 13–18, 20–24].

Выявление больного с остро прогрессирующим диссеминированным и распространенным инфильтративным туберкулезом легких, а также

стуберкулезом внутригрудных лимфатических узлов, особенно у взрослых, служит сигналом к необходимости его целенаправленного обследования на ВИЧ-инфекцию. В то же время ВИЧинфицированные должны рассматриваться как потенциальные больные туберкулезом.

Патогенез и патоморфология туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией

Факторами, объясняющими закономерность преимущественного сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции, являются особенности механизмов патогенеза обоих заболеваний [4, 6, 13, 20].

Попадая в организм человека, ВИЧ заражает CD4+-лимфоциты, макрофаги и некоторые другие типы клеток. Исчезает ответ на митогены и пролиферативный ответ на растворимые антигены

(в том числе на туберкулин), снижается продукция ИЛ-2, интенферона гамма, количество цитотоксических лимфоцитов и активность NKклеток.

Проникнув в указанные типы клеток, ВИЧ начинает активно в них размножаться. В конечном счете это приводит к разрушению и гибели зараженных клеток и со временем вызывает нарушение иммунной системы из-за избирательного уничтожения им иммунокомпетентных клеток, преимущественно CD4+-лимфоцитов. Вирусы, вышедшие из этих клеток в кровь, внедряются в новые иммунокомпетентные клетки, и цикл повторяется. Постепенно число CD4+-лимфоцитов снижается настолько, что организм уже не может противостоять МБТ, оппортунистическим инфекциям [таким как нетуберкулезные микобактериозы, токсоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, герпесвирусная и цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекции и др., неопасным или малоопасным для здоровых людей с нормально функционирующей иммунной системой], а также неопластическим процессам (саркома Капоши, лимфома, лимфогранулематоз).

В результате этих иммунологических нарушений развитие туберкулеза у ВИЧ-инфицированных может происходить как из-за снижения сопротивляемости к первичному или повторному заражению МБТ (экзогенная суперинфекция), так

ив результате реактивации старых остаточных посттуберкулезных изменений (эндогенная реактивация).

Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции также обнаруживают явную корреляцию с количеством СD4+-лимфоцитов в периферической крови. По мере падения их уровня прослеживаются следующие изменения в зоне туберкулезного воспаления: уменьшается количество, а затем и совсем исчезают типичные туберкулезные гранулемы. В них значительно уменьшается количество макрофагов

иэпителиоидных клеток и полностью отсутствуют клетки Пирогова–Лангханса [30, 31] (рис. 18.1).

Преобладает альтернативная воспалительная реакция с преимущественно творожистым некрозом с большим числом МБТ и очень слабо выраженными экссудативно-пролиферативными процессами. Это в значительной степени связано с увеличением экспрессии макрофагами ФНО-α, в результате повышенного выброса этого цитокина происходят разрушение макрофагов и воздействие вышедших из них на окружающую ткань лизосомальных и протеолитических ферментов с развитием некротического процесса в легких. Отсутствует способность отграничения и формирования типичной туберкулезной гранулемы с макрофагами, эпителиоидными и многоядерными клетками Пирогова–Лангханса. Формируется параспецифический васкулит с многочисленными периваскулярными очагами полиморфной ин-

Рис. 18.1. Туберкулезная гранулема при ВИЧ-инфекции (по Ф.А. Батырову)

фильтрации и некроза практически во всех органах. Образуются участки некроза с большим числом МБТ.

При этом бурное размножения МБТ, не контролируемое иммунной системой, ведет к образованию большого количества спонтанных «диких» мутантов, устойчивых к противотуберкулезным препаратам (ПТП), что определяет высокий уровень множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), существенно осложняющей специфическое лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

По данным многочисленных клинических исследований, у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, уровень МЛУ МБТ составляет 33,9–74%. Наиболее высокий уровень МЛУ наблюдается у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл в периферической крови [4, 5, 11, 13, 15, 23–29].

Для терминального периода СПИДа при туберкулезе характерно наличие типичного творожистого некроза. Пораженные ткани быстро подвергаются массивному разжижению, они буквально нафаршированы МБТ. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулез почти в 90% случаев является основной причиной смерти. При этом, как правило, имеет место гематогенная генерализация туберкулеза с легочными и внелегочными метастазами практически во всех тканях органов. Поэтому обнаружение комбинированных легочных и внелегочных локализаций туберкулеза рассматривается как один из признаков СПИДа [30, 31] (рис. 18.2–18.4).

Рис. 18.2. Диссеминированный туберкулез легких (по Ф.А. Батырову)

Нередки случаи сочетанного развития туберкулеза и других СПИД-индикаторных вторичных заболеваний (ПЦП, токсоплазмоз, ЦМВ-инфекция, нетуберкулезный микобактериоз, саркома Капоши и др.).

Данные литературы [5, 6, 13, 15, 16, 22, 27, 29] свидетельствуют о том, что на момент диагностики туберкулеза в 25–30% случаев выявляются и другие вторичные заболевания, одно заболевание

у20–25% пациентов, два — у 5–8% и три —

у3–5%. При этом наиболее часто встречаются кандидоз слизистых оболочек и кожи (в 15–20% случаев), ПЦП (6–8%), нетуберкулезный микобактериоз (3–6%), герпесвирусная и ЦМВ-инфекции (3–4%) и другие вторичные заболевания (саркома Капоши, лимфома, лимфогранулематоз) у единичных больных.

Рис. 18.3. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (казеозный бронхоаденит) (по Ф.А. Батырову)

Рис. 18.4. Туберкулез брыжеечных лимфатических узлов (казеозный лимфаденит) (по Ф.А. Батырову)

Клиническая картина

Тяжесть клинических проявлений туберкулезного процесса тем больше, чем меньшее количество СD4+-клеток циркулирует в периферической крови [13, 25, 27].

Основными клиническими проявлениями туберкулеза при сочетании с ВИЧ-инфекцией являются астения, энцефалопатия, полинейропатия, постоянная или интермиттирующая лихорадка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея, увеличение лимфатических узлов, преимущественно шейных и подмышечных, реже паховых, плотной консистенции, бугристых, плохо смещающихся при пальпации, анемия. Выраженность симптомов туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД в значительной мере зависит от степени угнетения клеточного иммунитета.

Заболевание чаще протекает по типу распространенного диссеминированного, инфильтративного туберкулеза, казеозной пневмонии или генерализованного процесса. Наиболее типичными жалобами являются слабость, кашель, высокая лихорадка и потливость. Характерно значительное похудание больного, потеря в весе может составлять 10–20 кг и всегда больше 10% от исходной массы тела.

Проявления туберкулеза, когда количество CD4+-лимфоцитов еще остается достаточно высоким (500 и более клеток в 1 мкл периферической крови), могут быть самыми типичными и ничем не отличаться от клинической и рентгенологической картины у ВИЧ-отрицательных больных. На этом этапе у больных доминируют обычные проявления преимущественно туберкулеза легких с сохранением положительных кожных туберкулиновых реакций. Развиваются верхнедолевые инфильтративные и, реже, очаговые процессы и туберкулемы, в половине случаев — с кавернами в легких. Поэтому комбинированная специфическая химиотерапия оказывается эффективной, и туберкулез излечивается.

По мере снижения количества CD4+-лимфо- цитов от 200–100 клеток в 1 мкл периферической крови и менее у многих больных отмечается снижение туберкулиновой чувствительности как проявление анергии, при этом частота отрицательных реакций обратно пропорциональна уровню CD4+- лимфоцитов.

Клинические проявления туберкулеза у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфек- цией, часто атипичные по сравнению с туберкулезом — без ВИЧ-инфекции. При поражении легких повышается частота диссеминированных поражений и распространенных инфильтративных процессов, а также с поражением внутригрудных лимфатических узлов. Атипичные изменения на рентгенограммах легких в основном характеризуются тем, что долевые инфильтраты не имеют типичной локализации с относительной редкостью образования каверн, часто процесс склонен к лимфогематогенной диссеминации. Особенность клинической симптоматики туберкулеза — часто выявляемые внелегочные поражения. При этом возможно развитие специфического процесса во внутригрудных, шейных, мезентериальных, реже — тонзиллярных лимфатических узлах, а также в мышцах грудной и брюшной полости и головном мозге с развитием специфических абсцессов и натечников. Особенно часто в патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы и менингиальные оболочки, а также плевра и брюшина. Нередко это приводит к смерти больного, несмотря на комбинированную специфическую химиотерапию и хирургическое лечение.

При СПИДе выявляется глубокое поражение иммунной системы при содержании СD4+- лимфоцитов меньше 100–50 клеток в 1 мкл периферической крови, что свидетельствует о снижении Т-клеточного иммунитета вплоть до его исчезновения. Развиваются наиболее тяжелые, остро прогрессирующие и распространенные процессы, такие как полиорганный и генерализованный туберкулез и менингоэнцефалит.

Туберкулезные изменения в легких у больных СПИДом отличаются более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. В то же время у них достоверно реже поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко у больных СПИДом вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких обнаруживаются диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу бронхолобулярной казеозной пневмонии. Весьма характерным считается значительно более частое развитие туберкулезной микобактеримии, которая у больных СПИДом осложняется инфекционно-токсическим шоком

с полиорганным нарушением функции многих органов и систем, что в конечном итоге приводит к летальному исходу.

Диагностика туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией, осуществляется на основании стандартных методов обязательного клинического обследования, состоящего из:

•изучения жалоб и анамнеза пациента;

•объективного обследования;

•анализов крови и мочи;

•лучевых методов исследования (рентгенографии и КТ) органов грудной клетки и других органов;

•3-кратного микроскопического исследования мокроты и крови, их посева на питательные среды и определения лекарственной чувствительности МБТ;

•оценки внутрикожной реакции Манту с 2 туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина;

•иммуноферментного анализа антител/антигенов к МБТ;

•иммуноферментного анализа антител/антигенов к ВИЧ;

•определения количества CD4+-лимфоцитов методом проточной цитометрии;

•определения вирусной нагрузки: по количеству копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови при помощи тест-системы Abbot Real Time HIV-1

(линейный диапазон — от 40 до 107 копий/мл). Трудности диагностики туберкулеза возникают в основном на стадии вторичных заболеваний, которые чаще проявляются в 4Б- и 4В-стадиях ВИЧ-инфекции. Преобладание в этот период диссеминированных и внелегочных форм туберкулеза с резким уменьшением числа случаев распада легочной ткани существенно уменьшает количество больных, у которых в мокроте при микроскопии (по методу Циля–Нильсена) и при посеве на питательные среды выявляются МБТ. Однако необходимо учитывать, что в этот период течения ВИЧ-инфекции и СПИДа практически у всех больных определяется микобактериемия, и выявление возбудителя микробиологическими методами из периферической крови является важнейшим

диагностическим тестом.

Учитывая высокую частоту внелегочных поражений у больных туберкулезом и СПИДом, немаловажную роль в диагностике отводят биопсиям лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и других органов, где в биоптатах более чем у 70% пациентов удается обнаружить кислотоустойчивые микобактерии.

При патологоанатомическом исследовании биоптатов нередко определяют признаки понижения реактивности организма, что проявляется в крайне слабом образовании гранулем с преобладанием некрозов; причем более чем в половине случаев характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют.

Исследования туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина, с препаратом Диаскинтест® и иммуноферментный анализ определения противотуберкулезных антител и антигенов МБТ имеют ограниченную диагностическую значимость ввиду иммуносупрессии

ианергии к туберкулину больных туберкулезом

иСПИДом.

Частая внелегочная локализация процесса у больных туберкулезом и СПИДом предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев компьютерной и магнитно-резонансной томографии [4, 6, 12, 13, 15–17, 20, 27].

Клиническое значение микробиологических и молекулярно-генетических методов определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

Определение лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, является необходимым и решающим для правильного выбора комбинации ПТП для адекватной и эффективной химиотерапии данного контингента больных.

Это обусловлено, во-первых, высоким уровнем первичной региональной устойчивости МЛУ МБТ в РФ, которая в 2012 г. составляла 19,8%

ив 2013 г. — 21,1% [10, 32]. Это определяет высокий риск экзогенной МЛУ инфекции для жителей Российской Федерации, не инфицированных ВИЧ, но риск экзогенной инфекции существенно возрастает для ВИЧ-инфицированных лиц, особенно с выраженным иммунодефицитом [8, 9, 17]. Во-вторых, у впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧинфекцией, особенно у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл периферической крови, уровень МЛУ МБТ составляет 33,9–74% [4, 11, 13, 16, 21–23, 25, 29].

Внастоящее время доказанным и объективным микробиологическим методом в индивидуальном контроле лекарственной чувствительности МБТ

иэффективности химиотерапии у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является посев мокроты или другого биологического материала на твердые питательные среды или жидкие — с использованием автоматизированной системы BACTEC MGIT [33, 34].

Молекулярно-генетические исследования в настоящее время еще не полностью соответствуют для определения точного типа мутации ко всем ПТП, применяемым для индивидуального лечения больных туберкулезом, а также практического отсутствия молекулярных генетиков в штате противотуберкулезных диспансеров в РФ.

Внастоящее время из молекулярно-генети- ческих методов исследования МЛУ МБТ в РФ применяются тест-системы «ТБ-Биочип-1» и «ТБ-

Биочип-2» для определения точного типа мутации, приводящей к устойчивости возбудителя туберкулеза к 3 ПТП: к рифампицину (ген rpoВ), к изониазиду (ген katG) и офлоксацину (ген gyrА).

Тест-система «ТБ-Биочип-1» позволяет обнаруживать у больных туберкулезом легких не менее 95% рифампицин-устойчивых МБТ, но не более 60% изониазид-устойчивых МБТ, так как, кроме мутаций в гене katG, за резистентность к изониазиду более чем у 40% изониазид-устойчивых МБТ отвечают мутации в генах kasA, acpM и inhA.

Тест-система «ТБ-Биочип-2» вообще не позволяет достоверно обнаружить офлоксацинустойчивые МБТ, так как устойчивость к фторхинолонам развивается только при одновременной мутации в двух генах, не только в гене gyrА, но и в гене gyrВ, который в данной тест-системе не определяется [33, 34].

Следовательно, ориентация на тест-систему «ТБ-Биочип» (1 и 2) при определении МЛУ МБТ у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, должна применяться с осторожностью, так как без определения индивидуальной устойчивости МБТ ко всем ПТП, только при выявлении устойчивости к рифампицину изониазиду, делается вывод, что это МЛУ и назначается комбинации дорогостоящих и довольно токсичных и бактериостатических резервных ПТП на срок 18–24 мес, что является научно и экономически необоснованным и непоказанным для данной категории больных.

Клиническая классификация туберкулеза, сочетанного

сВИЧ-инфекцией

Воснову клинической классификации туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, нами положены несколько принципов. Это патогенетические, морфологические, клинико-рентге- нологические и иммунологические особенности туберкулезного процесса, сочетанного с ВИЧинфекцией, с учетом локализации, распространенности, полиорганности и генерализации специфических изменений с поражением органов дыхания и других органов, его течения (т.е. фазы), наличия или отсутствия МБТ, характера лекарственной устойчивости, осложнений и состояния иммунного статуса [13].

Классификация туберкулеза органов дыхания:

•туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;

•туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с бронхолегочным компонентом (лимфогематогенная и бронхогенная диссеминация, поражение бронхов, ателектаз, деструкция легочной ткани);

•очаговый туберкулез легких;

•инфильтративный туберкулез легких;

•казеозная пневмония;

•кавернозный туберкулез легких;

•туберкулема легких;

•фиброзно-кавернозный туберкулез легких;

•туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема);

•диссеминированный туберкулез легких;

•милиарный туберкулез легких;

•туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей.

Туберкулез других органов и систем:

•туберкулез мозговых оболочек и ЦНС;

•туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов;

•туберкулез селезенки;

•туберкулез печени;

•туберкулез костей и суставов;

•туберкулез мочевых и половых органов;

•туберкулез кожи и подкожной клетчатки;

•туберкулез периферических лимфатических узлов;

•туберкулез глаз;

•туберкулез уха, горла и носа;

•туберкулез перикарда.

Характеристика туберкулезного процесса дается по его локализации, клинико-рентгеноло- гическим признакам и по наличию или отсутствию в диагностическом материале, полученном от больного, МБТ, и характера их лекарственной устойчивости.

Следует уточнить локализацию и распространенность в легких – по долям и сегментам, а в других органах — локализацию поражения.

Фаза туберкулезного процесса определяет активность туберкулезных изменений и отражает в динамике обратное его развитие:

а) инфильтрация, распад, обсеменение; б) рассасывание, уплотнение, рубцевание, обыз-

вествление.

Бактериовыделение:

а) с выделением МБТ (МБТ +); б) без выделения МБТ (МБТ–);

в) лекарственная устойчивость МБТ к ПТП.

Осложнения туберкулеза

К осложнениям туберкулеза относятся инфек- ционно-токсический шок, кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, ле- гочно-сердечная недостаточность, ателектаз, свищи бронхиальные, торакальные, лимфоидные и др.

Состояние иммунного статуса по количеству CD4+-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови:

•CD4+-лимфоцитов — более 500 в 1 мкл периферической крови;

•CD4+-лимфоцитов — от 350 до 500 в 1 мкл периферической крови;

•CD4+-лимфоцитов — от 350 до 200 в 1 мкл периферической крови;

•CD4+-лимфоцитов — от 100 до 200 в 1 мкл периферической крови;

•CD4+-лимфоцитов — от 100 до 50 в 1 мкл периферической крови;

•CD4+-лимфоцитов — менее 50 в 1 мкл периферической крови.

Данные литературы [4, 6, 13, 15, 16, 35] свидетельствуют о том, что у 30–35% больных выявляется диссеминированный и милиарный туберкулез легких, у 25–30% — инфильтративный туберкулез легких и казеозная пневмония, у 20–25% — туберкулез внутригрудных лимфатических узлов,

втом числе с бронхолегочным компонентом, а остальные клинические формы составляют всего 10–20%. Следует подчеркнуть, что при этом обязательным компонентом, выявляемым на рентгенограммах органов грудной клетки, является увеличение внутригрудных лимфатических узлов, чего не наблюдается у больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции [4, 13, 28] (рис. 18.5–18.13).

Вто же время в 40–50% случаев туберкулез органов дыхания сочетался с туберкулезом внелегочной локализации, причем 1 орган поражался

в20–25% случаев, 2 — в 5–7%, 3 — в 4–5%, 4 — в 2–3% и 5–7 — в 1–3%. Наибольшая частота туберкулезных внелегочных поражений наблюдалась у больных диссеминированным, инфильтративным туберкулезом легких и туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов с бронхолегочным компонентом. Наиболее частыми внелегочными локализациями были туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов (30–35% случаев) и туберкулез периферических лимфатических узлов (10–15%), который носит, как правило, рецидивирующий характер и требует оперативного удаления пораженного лимфатического узла (рис. 18.14).

Довольно часто также встречались туберкулез мочевых и половых органов (8–11% случаев) и туберкулез мозговых оболочек и ЦНС (7–9%). Несколько реже отмечатись туберкулез плевры

Рис. 18.5. Диссеминированный туберкулез легких

Рис. 18.12. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с бронхолегочным компонентом (по типу правостороннего первичного комплекса)

Рис. 18.13. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с бронхолегочным компонентом (двусторонняя лимфогенная диссеминация)

Рис. 18.14. Туберкулез левосторонней группы шейных лимфатических узлов и рубцовые изменения после оперативного лечения

(5–8%), туберкулез селезенки (5–8%), туберкулез печени (5–8%) и туберкулез костей и суставов (2– 3%). Остальные внелегочные локализации, такие как туберкулез щитовидной железы, туберкулез надпочечников, туберкулез перикарда и туберкулез внутреннего уха, встречаются у единичных пациентов [4, 5, 13, 15–19, 23, 27].

Лечение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией

Лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, носит комплексный характер и требует высокого уровня координации врачей-ф- тизиатров, инфекционистов, наркологов и психо-

логов. Это связано с необходимостью одновременного назначения специфической химиотерапии ПТП, антиретровирусной терапии антиретровирусными препаратами (АРВП), неспецифических антимикробных, антивирусных, антигрибковых лекарственных средств, а также лечения наркотической зависимости и психологической поддержки [3, 13, 17, 26, 27, 34, 37–39]. Следует отметить, что лечение последнего указанного контингента больных имеет существенные сложности, связанные с тем, что эти пациенты постоянно или периодически употребляют внутривенные наркотики и алкогольные напитки, имеют другие вторичные заболевания и вирусный гепатит В и С, что не только затрудняет проведение противотуберкулезной химиотерапии, но и снижает их приверженность лечению.

Противотуберкулезная химиотерапия туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, в принципе, ничем не отличается от режимов лечения ВИЧ-отрицательных больных и проводится по общим правилам в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 109 от 21 марта 2003 г., Национальным руководством по фтизиатрии от 2007 г. и Федеральным руководством по использованию лекарственных средств от 2015 г. [20, 36, 37].

ПТП классифицируются по их клинической эффективности с учетом воздействия на лекарственную устойчивость МБТ и их переносимости. К основным ПТП относятся изониазид, феназид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Их применяют для лечения впервые выявленных больных. К резервным — канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота (ПАСК♠) и фторхинолоны (офлоксацин, ле-

жение оставшихся МБТ (назначают 3–4 препарата, к которым МБТ проявляют полную чувствительность, на 6–8 мес).

Химиотерапию туберкулеза с МЛУ МБТ проводят строго индивидуально и только препаратами,

ккоторым сохранилась чувствительность МБТ. В интенсивную фазу применяют 5 резервных ПТП в течение 6–8 мес. Фаза продолжения определяется индивидуальной лекарственной устойчивостью и проводится 3–4 ПТП в течение 12–14 мес, а при затяжном течении туберкулеза — 18–24 мес. Лечение осуществляется фтизиатрами в специализированных отделениях противотуберкулезных учреждений.

Следует подчеркнуть, что химиотерапия туберкулеза окажет свое положительное влияние только при абсолютной приверженности больного туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией,

клечению.

При прогрессировании специфического процесса у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией (даже у пациентов при количестве CD4+-лимфоцитов более 350 клеток в 1 мкл периферической крови), назначают АРВП.

Лечение туберкулеза ПТП и ВИЧ-инфекции АРВП проводят под строгим медицинским контролем фтизиатра и инфекциониста, поскольку имеется риск развития в интенсивной фазе химиотерапии на 2–3-м месяце лечения синдрома восстановления иммунной системы, который встречается у 12–32% больных [3, 24, 27, 28].

Синдром восстановления иммунной системы диагностируется на основании наличия больших

ималых клинических критериев.

•Большие критерии:

1)появление/прогрессирование локального туберкулезного поражения тканей (клини- ко-лабораторное подтверждение);

2)появление/усиление выделения МБТ;

3)появление/прогрессирование рентгенологических изменений.

•Малые критерии:

1)появление/прогрессирование клинического ухудшения состояния;

2)появление/прогрессирование респираторной симптоматики;

3)появление/прогрессирование абдоминальной симптоматики.

При выявлении данных критериев и постановке диагноза «синдром восстановления иммунной системы» необходимо исключить другие клинические проявления, характеризующие истинное прогрессирование сочетанной патологии:

•развитие/прогрессирование других оппортунистических инфекций;

•лекарственная устойчивость МБТ:

•низкая приверженность больного к химиотерапии туберкулеза;

•тяжелые побочные реакции на комбинированную терапию и нежелательные взаимодействия

препаратов.

Синдром восстановления иммунной системы в большинстве случаев купируется без дополнительного вмешательства. В этих случаях противотуберкулезная химиотерапия и антиретровирусная терапия должны быть продолжены. В редких случаях наблюдается тяжелое течение, при этом можно назначить преднизолон 1–2 мг/кг в течение 2–3 нед.

После эффективного завершения основного курса терапии туберкулеза, даже при количестве CD4+-лимфоцитов более 500 клеток в 1 мкл периферической крови, всем больным ВИЧ-инфекцией рекомендуется продолжать прием АРВП для профилактики рецидива туберкулеза.

При проведении комплексного лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, необходимо учитывать фармакологические взаимодействия между некоторыми ПТП и АРВП.

При совместном применении ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы следует учитывать определенные фармакологические особенности лекарственной совместимости этих препаратов с рифампицином. который индуцирует активность ферментов системы цитохрома Р450, осуществляющих метаболизм, что снижает сывороточные концентрации этих АРВП и может привести к неэффективности антиретровирусной терапии. В этих случаях вместо рифампицина необходимо применять рифабутин, который лишен этих свойств, но при этом он обладает сопоставимой активностью с рифампицином по разрушительному воздействию на МБТ.

При совместном применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (диданозин, ставудин и др.) в сочетании с изониазидом взаимно усиливается нейротоксичность и гепатотоксичность, что требует отмены этих лекарств.

В этих случаях вместо изониазида лучше применять феназид.

Феназид ПТП, который был синтезирован в России С.П. Гладких [37], относится к производным гидразида изоникотиновой кислоты. Он представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида. При этом благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа феназид метаболизируется только в крови, а не в печени, как изониазид, и не вызывает токсического поражения печени. В то же время феназид не оказывает токсического поражения на сердеч- но-сосудистую, центральную и периферическую системы.

Проведенные в Российской Федерации многочисленные клинические исследования по лечению феназидом больных туберкулезом пожилого

истарческого возраста, больных туберкулезом, сочетанным с СД, с заболеваниями периферической и центрально-нервной систем (эпилепсией, шизофренией), с заболеваниями сердечно-сосуди- стой системы и страдающих алкоголизмом и наркоманией установили его высокую эффективность

иотсутствие нежелательных побочных реакций [40, 41–45].

В2013 г. В.Ю. Мишин и соавт. на основании клинических исследований впервые доказали, что использование феназида у впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при различном количестве CD4+-лимфоцитов в периферической крови и при применении АРВП является высокоэффективным

ипрактически не вызывает побочных реакций, характерных для изониазида [28].

При совместном применении ингибиторов протеазы (индинавир) в сочетании с аминогликозидами (стрептомицин, канамицин, амикацин)

иполипептидом (капреомицин) может взаимно усиливаться нефротоксичность и панкреатотоксичность. В таких случаях данные лекарства должны применяться с осторожностью под постоянным клиническим и лабораторным контролем, а при нарастании нежелательных побочных реакций необходимо отменить данные ПТП.

Обследовано и наблюдалось в течение 3 мес 240 больных туберкулезом легких с выделением МБТ и МЛУ, в 37,1% случаев сочетанным с 4Б- и 4В-стадиями ВИЧ-инфекции. Диссеминированный туберкулез легких был у 58,8% больных, инфильтративный — у 25,8%, казеозная пневмония — у 17,9% и туберкулема —

у5,4%. При этом туберкулез легких у 32,9% пациентов сочетался с поражением других органов. Туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов был у 28,7% больных, туберкулез периферических лимфатических узлов —

у13,7%, туберкулез мочевых и половых органов —

у9,6%, мозговых оболочек и ЦНС — у 9,2%, плевры — у 7,9%, селезенки — у 7,5% и печени — у 5%. Среди других вторичных заболеваний