2 курс / Гистология / Марченко_Н_В_Клинико_морфологические_и_психоэмоциональные_взаимосвязи

61

сопутсвующим ПБЦ. На фоне терапии основного заболевания инфликсимабом отмечалось нарастание холестаза и цитолиза, однако при замене терапии на этанерцепт печеночные показатели нормализовались [297]. Подобную ситуацию улучшения течения первичного билиарного цирроза на фоне терапии этанерцептом отмечали и другие клиницисты [185]. При этом описан только один случай развития ПБЦ на фоне терапии инфликсимабом у пациента с болезнью Крона [288] и один случай развития холестаза [134].

Таким образом, представленные в литературе данные о значении ФНО-α в

развитии и поддержании воспаления при ПБЦ, как и при АИГ, скудны и противоречивы.

1.6 Психоэмоциональная сфера при аутоиммунных заболеваниях печени

Проявления АИЗП оказывают негативное влияние не только на физическое состояние человека, но и на психологию его поведения, эмоциональные реакции,

а также на его роль в социальной жизни. Учитывая хронический характер заболевания, субъективно воспринимаемую больными витальную угрозу, наличие комплекса связанных с АИЗП психосоциальных факторов, дезадаптирующих пациентов и членов их семей, все большее значение приобретает комплексная оценка психического статуса пациентов, их эмоционального состояния.

В работе Ф.В. Бассин отмечено [4], что болезнь как процесс зависит не только от внешних, но и от внутренних, субъективных моментов, от личности больного, от его эмоциональных переживаний. Складывающийся характер соотношения взаимосвязи соматической и психологической составляющей обязывает понимать болезнь как единый психосоматический процесс в условиях целостного организма. Основываясь на данных утверждениях о необходимости целостного подхода к больному, в последние годы в литературе всѐ больше появляется результатов комплексного клинико-психологического обследования пациентов.

По данным Z. Lipowski (1988, 1990) эмоциональная составляющая является важным компонентом личностной реакции на болезнь. При этом к наиболее

62

распространенным формам относят тревогу и депрессию. Наличие

сопутствующей соматическим проявлениям хронического заболевания депрессии

ивысокого уровня тревоги негативно влияет на комплаенс, ухудшает выполнение врачебных рекомендаций, препятствует в целом социальной адаптации и резко снижает качество жизни [220]. По данным ряда авторов, высокий уровень тревоги

идепрессии является значимым и независимым фактором развития и прогрессирования ряда осложнений у данных пациентов [153]. Наличие патологии печени у пациента ограничивает применение психотропных препаратов для коррекции тревоги и депресии [6].

Следует отметить, что имеется достаточное количество исследований по оценке качества жизни пациентов с циррозом, находящихся в листе ожидания трансплантации печени [239, 313]. Большинство из них выполнено у пациентов с патологией печени вирусной, алкогольной этиологии, а также раком печени [313, 344]. Была установлена взаимосвязь качества жизни с тяжестью заболевания печени [344], но в тоже время Н. Mahmoudi и соавт. в своей недавней работе не показали корреляции между качеством жизни, индексом MELD и состоянием паицента по шкале Чайлд-Пью [212].

Влитературе представлены данные исследований по выявлению депрессивных расстройств при различных вариантах патологии печени. В

качестве методики для оценки уровня депрессии наиболее часто используют шкалу В. Зунга и адаптированные для разных регионов еѐ варианты [6, 345]. Было показано, что уровень депрессии выше у пациентов с вирусным гепатитом С на доцирротической стадии в сравнении с контрольной группой (здоровые) [79], при этом пациенты с патологией печени в стадии цирроза имеют не только худшие показатели качества жизни, но и более выраженные признаки депрессии в сравнении с пациентами на доцирротических стадиях [129].

Клинико-психологическая картина пациентов с АИЗП в настоящее время изучена мало. Большинство исследований оценивают качество жизни пациентов с ПБЦ. Даже на доцирротической стадии у таких пациентов отмечается более выраженная слабость, снижение работоспособности, утомляемость в сравнении со

63

здоровыми [294]. Одно из первых таких исследований А. Lähteenmäki и соавт.

показало, что до пересадки печени пациенты имели более низкое качество жизни,

отмечались «уплощение» эмоций, снижение памяти, когнитивных функций, а

через год после операции показатели улучшились, и у 2 пациентов отмечалось полное восстановление психо-эмоционального фона [189]. Улучшение качества жизни после трансплантации было показано и в последующих исследованиях пациентов с ПБЦ [7, 189].

Выраженная утомляемость и кожный зуд являются ведущими симптомами,

более всего влияющими на качество жизни пациентов с ПБЦ. R.E. Poupon и

соавт. установили, что снижение работоспособности и эмоций было обусловлено наличием усталости у данных пациентов [264]. При этом утомляемость не коррелировала с тяжестью заболевания, а была взаимосвязана с наличием депрессии [153]. Позже, G. Wong и соавт. показали, что у пациентов с ПБЦ низкий индекс как физического, так и психического здоровья был ассоциирован с депрессией [333]. В тоже время было показано, что признаки, подтверждающие наличие депрессии были выявлены только у 3,7 % пациентов с холестатическими АИЗП [317]. В других работах наличие депрессии у пациентов с АИЗП не было выявлено [20].

В последнее время стали появяться отечественные работы по изучению адаптивных реакций у пациентов с аутоиммунной патологией печени [22], в то время как работ по оценке психоэмоциональной сферы таких пациентов в нашей стране практически нет.

На этапе постановки в лист ожидания трансплантации печени большое значение имеет определение психо-эмоционального и социального статуса пациента. При этом психологическая оценка необходима для исключения у пациента лекарственной или алкогольной зависимости, психических заболеваний,

которые могут привести к неадекватному приему иммунносупрессивных препаратов и потере органа [239]. Исследование испанских клиницистов показали, что у пацинентов после пересадки печени качество жизни, уровень тревоги и депрессии благоприятнее, чем у пациентов с циррозом печени до

64

трансплантации [259]. Значение выявления депрессии и еѐ своевременной коррекции показали в своем исследовании Е. Corruble и соавт. Они доказали взаимосвязь между уровнем депрессии и продолжительностью жизни после трансплантации [88].

В отличие от исследований по оценке качества жизни, данные об эмоционально-аффективной сфере пациентов с АИЗП довольно редки. В

последние годы проведена большая работа среди пациентов, находящихся в ожидании пересадки печени в РНЦРХТ г. Санкт-Петербурга. Выявлено, что у пациентов с АИЗП в отличие от вирусной этиологии до ортотопической пересадки печени (ОТП) определялся высокий уровень личностной тревожности,

а также умеренно выраженные тревожно-депрессивные переживания. После ОТП пациенты с АИЗП показали невысокий уровень личностной и ситуативной тревожности [7, 20, 21]. Неврозоподобная симптоматика в виде нарушения сна,

повышенной утомляемости, смены настроения преобладали на этапе до ОТП [8].

Выявление психоэмоциональных нарушений важно не только у пациентов со сформированным циррозом на этапе постановке и нахождения в листе ожидания ОТП. Большое значение для прогноза имеет своевременная диагностика неврозоподобных нарушений, симптомов депрессии и тревоги,

начиная с момента установления диагноза АИЗП. Наличие у пациента сопутствующих психических нарушений усугубляет течение заболевания, влияет на приверженность к терапии и еѐ эффективность, а также приводит к дезадаптации пациента в социальной сфере (работа, семья). В тоже время соматическая патология, сопровождающаяся астенизацией, нарушением сна,

болевым синдромом может увеличить риск развития депрессии и тревоги. В связи с чем пациенты, плохо отвечающие на терапию, в первую очередь должны быть протестированы на наличие психоэмоциональных нарушений для своевременной их коррекции. S. Sockalingam и соавт. на группе пациентов с АИГ показали прямую взаимосвязь между повышенным уровнем тревоги и депрессии с нарушениями в приеме препаратов базисной терапии [293]. Кроме того, S. Srivastava в своем исследовании показал, что рецидив АИГ 1 типа наиболее часто

65

диагностируется у пациентов, находящихся в состоянии психологического стресса [300].

Проведенные исследования доказывают взаимосвязь психоэмоциональных расстройств и соматической патологии, в частности АИЗП. Большой интерес представляют нарушения цитокинового профиля в развитии депрессии. В 1991

году R.S. Smith предложил макрофагальную теорию развития депрессии,

основанную на наблюдениях, что повышенная экспрессия цитокинов макрофагами сопровождалась депрессией [289]. В дальнейшем эта теория приобрела широкий интерес. Проведенные исследования показали, что тревога и депрессия сопровождаются нарушением иммунной регуляции, развитием воспалительной реакции, выбросом провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2,

ИЛ-6, ИНФ-α, ФНО-α, растворимый рецептор ИЛ-6 и антагонист рецептора ИЛ-1) [110]. Мета-анализ 2009 года также подтвердил значительно более высокие концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-6 при депрессии по сравнению с контрольной группой и ещѐ раз доказал, что депрессия сопровождается активацией воспалительного ответа [108]. Однако,

физиологическая роль специфических цитокинов в головном мозге полностью не ясна. Известно, что депрессия связана с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-

надпочечниковой [324] и вегетативной нервной системами [196]. При хронических воспалительных процессах (вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания, рак) происходит постоянная стимуляция головного мозга за счет выделения провоспалительных цитокинов, что также приводит к развитию депрессии и повышенной тревожности у данных пациентов [108].

Начиная с 90-х годов прошлого века, проводятся работы по изучению влияния отдельных цитокинов на развитие симптомов депрессии и тревоги.

Большое внимание при этом уделяется ФНО-α, который играет роль не только в воспалительных процессах, но и в иммунной и нейроэндокринной регуляции,

являясь важным модулятором ЦНС. S. Lanquillon и соавт. установили, что экспрессия ФНО-α на мононуклеарных клетках периферической крови значительно выше у пациентов с депрессией, чем в группе контроля [191].

66

Исследования, проведенные на трангенных мышах (делеция гена ФНО-α)

показали изменения эмоционального поведения у таких мышей, а

гистологическое исследование выявило повышенный метаболизм серотонина в головном мозге. Введение экзогенного ФНО-α мышам также вызывало поведенческие признаки депресиии и нарушение поведения [217].

Роль ФНО-α в развитии психоэмоциональных нарушений подтверждают и результаты работ по изучению антидепрессивного эффекта ингибиторов ФНО-α,

проводимых на мышиных моделях. Так исследование А. Karson и соавт. показало,

что системное введение блокаторов ФНО-α стрессированнным крысам уменьшает депрессию и тревогу [175]. Эти данные были подтверждены в недавнем исследованиин на мышиных моделях влияния этанерцепта [65]. Взаимосвязь между повышенным уровнем ФНО-α и наличием депрессии также подтверждена при оценке уровня данного цитокина у пациентов с вирусным гепатитом С [200],

раком легких [109], ожоговой болезни [334].

Успех терапии при АИЗП во многом зависит от самого пациента, так как многие медицинские рекомендации и назначения требуют от пациента постоянного самостоятельного контроля за своим состоянием. Ответственность пациента в отношении выполнения назначенний определяется целым рядом его психологических характеристик, в первую очередь наличием признаков тревоги и депрессии. Изучение клинико-психологического состояния пациента помогает выявить возможные нарушения в эмоционально-аффективной сфере и своевременно оказать необходимую психологическую поддержку, что в свою очередь положительно влияет на комплаентность, качество и продолжительность жизни. Таким образом, несмотря на то, что в последние годы всѐ больше исследований стало уделяться оценке психологических аспектов при АИЗП,

сведения о психоэмоциональном статусе пациентов скудны, практически отсутсвуют данные по изучению эмоционально-аффективной сферы у пациентов на доцирротических стадиях.

Резюмируя всѐ вышесказанное, мы видим, что в последние годы отмечается рост АИЗП, при этом остаются нерешенными многие теоретические и

67

практические вопросы. Так, до конца не ясны точные механизмы патогенеза,

сохраняются трудности в выделении отдельных типичных для каждой нозологии клиничсеких и морфологических признаков, только начинают появлятся сведения о психоэмоциональной сфере пациентов. В последнее время большое внимание уделяется возможностям применения антицитокинововй терапии при различных системных аутоиммунных заболеваниях. Результаты единичных исследований показывают как успехи терапии препаратами анти-ФНО-α при АИГ и ПБЦ, так и стимуляцию развития данных нозологий. Продолжение работы по изучению роли данного цитокина в генезе АИЗП может привести к получению новых успешных методов терапии.

68

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1Клиническая характеристика пациентов

Впериод с 2010 по 2014 г.г. нами обследовано 126 пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, из них 49 — с аутоиммунным гепатитом

1 типа (АИГ), 48 — с первичным билиарным циррозом (ПБЦ), 29 — с первичным билиарным циррозом и признаками аутоиммунного гепатита 1 типа [далее – ПБЦ/(АИГ)], а также группы сравнения — 10 пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) (иммуногистохимическое исследование биоптатов печени) и 146

практически здоровых людей, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области (молекулярно-генетическое исследование).

Диагноз АИГ устанавливался на основании комплексного обследования согласно рекомендациям международной рабочей группы по изучению АИГ с применением балльной системы оценки (2008) (Таблица 2.1).

Таблица 2.1 — Упрощенная диагностическая система балльной оценки

(М.Е. Hennes и соавт., 2008)

6 баллов – вероятный диагноз АИГ, ≥ 7 баллов – определенный диагноз АИГ

69

Диагноз ПБЦ устанавливался на основании рекомендаций Американской Ассоциации по Изучению Болезней Печени [96, 197] при наличии следующих критериев: выявление биохимических признаков холестаза с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ), наличие АМА в диагностическом титре и выявление признаков негнойного холангита и деструкции внутридольковых и септальных желчных протоков при гистологическом исследовании.

Диагноз ПБЦ/(АИГ) устанавливался на основании наличия двух из трех диагностических критериев, предложенных О. Chazouillieres и соавт. [80]

(Таблица 2.2), рекомендуемых Европейской Ассоциацией по Изучению Печени

[EASL].

Таблица 2.2 — Диагностические критерии ПБЦ/(АИГ)

Критерии ПБЦ

Уровень щелочной фосфатазы более 2 ВПН или Уровень γ-глутамилтрансферазы более 5 ВПН,

Выявление АМА в диагностическом титре,

Повреждение желчных протоков при гистологическом исследовании

Критерии АИГ

Уровень АЛТ более 5 ВПН,

Уровень Ig G более 2 ВПН или выявление SMA в диагностическом титре, «Интерфейс-гепатит» при гистологическом исследовании

Примечание — ВПН – верхний предел нормального значения

Средний возраст пациентов с АИЗП составил 41,0±17,2 год. В частности:

АИГ – 37,2±20,6 лет, ПБЦ – 47,8±11,2 лет, ПБЦ/(АИГ) – 45,0±9,5 лет.

Распределение по возрастным группам представлено на рисунке 2.1.

Большинство пациентов составляли женщины — всего 120 человек,

распределение пациентов по полу представлены в таблице 2.3.

Таблица 2.3 — Распределение больных с АИЗП по полу

Также был проведен анализ социального статуса пациентов исследуемых групп. На рисунке 2.2 представлено распределение исследуемых групп больных в зависимости от трудовой занятости, а в таблице 2.4 – в зависимости от семейного положения.