2 курс / Гистология / ГИСТОФИЗИОЛОГИЯ_СОСУДИСТОЙ_ОБОЛОЧКИ_ГЛАЗА_ЧЕЛОВЕКА_В_ПРЕНАТАЛЬНОМ

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ХОРИОИДАЛЬНОГО АНГИОГЕНЕЗА

Впервые обособленная сосудистая система микроциркуляции регистрируется у немертин, у которых отсутствует целом. Замкнутая микроциркуляторная система идентифицируется у аннелид (олигохеты, пиявки), но у них уже отмечается целомическая полость [452]. Примитивная слабо развитая сердечно-сосудистая система встречается у головоногих моллюсков и иглокожих. У позвоночных она сильно усложняется и совершенствуется при строго выраженной дифференциации интимной выстилки сосудов, при этом формирование сосудистой стенки развивается в соответствии с органными и регионарными физиологическими условиями [135, 297].

Благодаря электронной микроскопии были идентифицированы не только базальная мембрана, но и уплощенные клетки с обильно ветвящимися отростками кнутри от мембраны, а снаружи выявлялся непрерывный слой фенестрированных плоских эндотелиальных клеток. Эти клетки были названы миоэндотелиальными, так как в цитоплазме находилось огромное количество филаментов. Анализируя эти данные, исследователи показали, что ответ на вопрос о наличии эндотелия у кольчатых червей является отрицательным. На люминальной эндотелиальной поверхности были выявлены амебоциты. При этом одновременно с поиском предшественников эндотелиоцитов были изучены миоэндотелиальные клетки. Вопрос окакзался дискутабельным, так как одни авторы причисляли эти клетки к эндотелию, другие относили их к перицитам. Он до сих пор является спорным [387, 474].

Упиявок идентифицированы два типа эндотелиальных клеток.

Впервую группу включены клетки А – более светлые, плоские, которые снабжены электронно-плотными везикулами и плотно фиксированы к базальной мембране, в то время как клетки Б окрашиваются в более темный цвет, цитоплазма бедна везикулами. Они располагаются дистально от базальной мембраны, но при этом их отростки располагаются между клетками А. Также были найдены многочисленные фенестры в этих клетках, хотя известно, что фенестры присущи только эндотелию позвоночных. У ряда у пиявок отмечено появление субэндотелиального слоя. Принято считать, что эндотелий сосудов является дериватом сосудистой стенки [240, 491].

В сосудах пиявки многими исследователями обнаружены два обязательных компонента структуры – эндотелиоциты и базальная мембрана. Перициты вплотную прилежат к базальной мембране, располагаясь в расщеплениях эндотелиоцитов. Околоядерные зоны эндотелиальных клеток занимают незначительную площадь. Ядро изолировано от просвета сосуда незначительной прослойкой цитоплазмы. Межэндотелиальные контакты являются открытыми [461, 477].

41

ГЛАВА I

Класс моллюсков характеризуется различными вариантами сосудистых систем. Ещё большее усложнение приобретают структуры сосудистой стенки гастропод, у которых сосудистая система является открытой, выстлана плоским эндотелием, для неё характерно обязательное присутствие перицитов, а также базальной мембраны. Отмечено наличие амебоцитов, которые иногда заменяют эндотелиоциты. Перициты характеризуются тем, что содержат многочисленные филаменты. У осьминогов особенности заключаются в том, что в крупных сосудах эндотелиальные клетки имеют плотные контакты, а в мелких сосудах между эндотелиоцитами имеются пространства. Усложнение их структуры свидетельствует о нарастающей роли микроциркуляторного русла в обменных процессах [465].

Также отмечены противоречивые данные о структуре кровеносных сосудов членистоногих. Обращает на себя внимание факт того, что во всех классах сосудистая система не замкнутая, а гемоцельные пространства хотя и выражены, но их роль у насекомых, рако- и паукообразных не выяснена. У членистоногих отмечено появление сердца, но наличие эндотелиальной внутренней выстилки отрицается [513].

В классе иглокожих отмечена хорошо развитая водно-сосудистая система, но существующая с ней параллельно кровеносная система при этом слабо выражена [494].

Свойства обязательной и необходимой структуры эндотелий приобретает только у позвоночных. Характерно, что у амфибий, рыб, птиц и млекопитающих появляется непрерывная эндотелиальная выстилка. Исследования по обнаружению у полихордовых клеточных слоёв кнутри от базальной мембраны и примитивной сосудистой системы у цефалохордовых показали, что они часто относятся к промежуточным между открытыми и закрытыми типам кровеносных систем [149].

При этом развитие эндотелия у позвоночных сопровождается возникновением различных филогенетических особенностей, связанных с непостоянством базальной мембраны, открытыми контактами между эндотелиоцитами, а также различным количеством в единице площади перицитов [364].

Стенки сосудов рыб по своему типичному строению приближены к сосудистой стенке позвоночных; в сосудах непрерывная эндотелиальная выстилка, а также характерно наличие тонкой базальной мембраны в капиллярах, появление фенестр в эндотелиоцитах. Имеются данные о том, что в эндотелии микросoсудов глазных мышц белокровных рыб обнаружены многочисленные цитоплазматические микрофиламенты, а также специфические эндотелиальные гранулы, локализованные в выстилающих сосуды клетках [162, 485].

42

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ХОРИОИДАЛЬНОГО АНГИОГЕНЕЗА

Эволюция примитивной закрытой сосудистой системы начинается

скласса костистых рыб. В классе хрящевых рыб дивергентное развитие примитивной сосудистой системы совершенствуется в новую фазу, возникают зачатки лимфоносных сосудов, на этом этапе формируется сердце. Трофическое обеспечение и дыхание полностью реализуются за счет сосудистой системы, которая приобретает черты строения, характерные для сосудистой системы высокоорганизованных животных [424].

Уамфибий микропиноцитозный транспорт в эндотелии был признан доминирующим благодаря высокой проницаемости сосудов, что также обеспечивается за счет трансцеллюлярных пор и межэндотелиальных щелей [489].

Становление эндотелия в филогенезе находится в соответствии с характером микроциркуляции, которая отражает этапы развития организма. Сосудистая система, которая более совершенна, чем внесосудистая микроциркуляция, возникает и постепенно совершенствуется в связи

спостепенным закономерным ростом и увеличением объема ткани [519]. Физиологический запрос ткани реализуется через дифференциацию

сосудистого русла и ультраструктурную организацию эндотелия, на которые влияет изменение структурной организации. Принято считать, что эндотелий возникает как неизбежный результат эволюции системы микроциркуляции [149].

В филогенезе сосудистой системы большое значение придаётся развитию и наличию базальной мембраны (БМ). Первоначально ей отводилась первостепенная роль в возникновении закрытого сосудистого бассейна. Позже была сформулирована гипотеза о ее вторичном морфогенезе. В эволюции происходило совершенствование системы микроциркуляции с усложнением ультраструктурной организации эндотелия и его специализации [133, 201, 496].

Филогенез можно подразделить на следующие этапы:

1)этап организации первичных сосудов кишечнополостных с клет- ками-эндотелиобластами;

2)этап становления всех сосудистых структур – базальной мембраны, эндотелиоцитов, перицитов, располагающихся в расщеплениях БМ;

3)дифференцировка всех звеньев микроциркуляции;

4)формирование и специализация микроциркуляторного русла;

5)развитие специфической детерминации и специализации в сосудах микроциркуляторного русла [223].

Таким образом, эндотелий имеет монофилетическое происхождение, в ходе эволюции приобретает черты самостоятельного тканевого типа, полиморфного, при этом обладающего органоспецифической структурной организацией. Отмечается, что в его детерминации перво-

43

ГЛАВА I

степенную роль играют метаболические потребности обмена веществ, создающиеся условия гемореологии и взаимодействие с развивающимися окружающими тканями [232, 500].

На этом примере функционального становления эндотелия в филогенезе можно видеть значение эндотелия как метаболически активной ткани и его гистогенетических влияний и зависимостей в составе целого организма [260].

О наличии и совершенствовании ангиогенеза можно судить не только по повышению митотической активности эндотелия микрососудов, но и по появлению капиллярных ростков, так называемых «почек роста», а также по изменению плотности расположения капилляров в изучаемой ткани различных органов [121, 129, 288]. Помимо уже указанных прямых и косвенных признаков можно использовать некоторые относительные, к которым можно отнести локальный лизис базальной мембраны эндотелия стенки предшествующего примитивного сосуда, появление цитоплазматических отростков на базальной и люминальной поверхностях эндотелиоцитов, незавершенность дифференцировки последних [412]. Эти характерные признаки в отдельности мало специфичны для ангиогенеза, так как встречаются и при других процессах, однако в совокупности они служат признаками новообразования сосудов и неоваскуляризации [480].

Многими авторами отмечено, что сосудистая система в эмбрионе начинает развиваться только тогда, когда процессы диффузии не способны обеспечить метаболические и энергетические потребности пролиферирующих клеток [454]. Для этой стадии характерно то, что формируется экстраэмбриональное боковое скопление мезодермальных клеток, гемангиобластов, находящихся в тесном контакте с энтодермой стенки желточного мешка, которые в висцеральной мезодерме начинают дифференцироваться с образованием изолированных, вступающих в специализацию кластеров клеток [492]. Эти новые кластеры прекурсорных клеток дают начало центрально расположенным типичным кровяным островкам, из которых формируются примитивные клетки крови – мегалобласты. При этом клетки, расположенные на периферии, уплощаются и начинают детерминироваться в сторону образования типичных эндотелиальных клеточных дифферонов. Вначале эти клетки из состава прилежащих клеточных кластеров устанавливают контакты между собой с помощью отростков, а затем, после слияния в монослой, дают начало мелким желточным сосудам. Эти ангиобластические кластеры и тяжи, полностью происходящие из мезодермы боковых сторон эмбриона, являются источниками начальной эндотелиальной выстилки сосудов, которые лишенны кровяных островков [120, 181]. Последние в результате

44

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ХОРИОИДАЛЬНОГО АНГИОГЕНЕЗА

роста сливаются, что ведёт к образованию первичного капиллярного сплетения. Одним из ключевых вопрососв является очень важный вопрос: происходит ли процесс ангиогенеза в самом теле зародыша. Последними работами с трансплацентарными моноклональными антителами было показано, что сосуды дифференцируются непосредственно

втеле зародыша [188, 501]. Однако малочисленность внутриэмбриональных кровяных островков неоспоримо свидетельствует о том, что увеличение количества эндотелиоцитов здесь достигается путем интенсивной пролиферации в большей степени, чем за счет дифференцировки in situ

втеле зародыша. Также отмечено, что дифференцировка эндотелия in situ в теле зародыша происходит в отсутствие параллельной конкуренции дифференцировки клеток крови [260].

Полипотентность клеток находится в основе того, что на самых ранних стадиях развития зародыша все части бессосудистой внутриэмбриональной мезодермы имеют способность стать источником образования эндотелиоцитов [149]. Так, если поместить эмбриональные стволовые клетки в брюшную полость мышей, то это приводит к образованию первичных капиллярных сплетений [178].

Принято считать, что преангиобласты, которые развиваются в эмбрионе, полностью изолированы от желточного мешка. Известно, что дифференцировка ангиобластов в головной области эмбриона имеет ограничения благодаря околоосевой и боковой мезодерме, таким образом, что цефалическая область вначале не содержит ангиобластов. Ангиобласты идентифицированы по всей внутриэмбриональной мезодерме за исключением хорды и прехордальной пластинки в самом начальном этапе сомитогенеза [221, 506]. Они обладают высокой инвазивностью и движутся, проникая через эмбриональную мезодерму по всем направлениям. Эти подвижные клетки способны срастаться друг с другом или мигрировать в эндотелиальные цисты, а также каналы и тем самым способствовать росту кровеносных сосудов. При этом процесс миграции стимулируется непосредственно эктодермой. Места формирования периферических эндотелиальных тяжей способны определяться непосредственно окружающей мезенхимой [234].

Предшественники эндотелиоцитов выявлены и в зачатках различных органов систем организма человека. Так, зачаток конечности выраженно колонизирован экзогенными предшественниками эндотелиальных клеток (ЭК). Скорость колонизации находится в зависимости от миграционной активности непосредственно ангиобластов, которые

вболее поздний период подвергаются морфогенезу и участвуют в формировании сосудов. Кроме центрифугального переселения эндотелиоцитов абсолютно доказано существование процессов центростремитель-

45

ГЛАВА I

ной миграции ЭК [519]. В процессе эмбрионального развития миграция и пролиферация прекурсорных эндотелиоцитов приводит к экспрессии фибронектина, и только затем эндотелиоциты приобретают способность секретировать ламинин и тем самым индуциируют дифференцировку первичных сосудов [203].

Таким образом, формирование сосудов может происходить не только из локальных клеток, но и из ангиобластов, мигрировавших из других участков зародыша [493].

Обобщая сказанное, в процессе эмбрионального ангиогенеза можно выделить три стадии:

1)коммитирование мезодермальных клеток через информацию положения;

2)миграция ангиобластов; структурирование эндотелиальной ткани;

3)ангиогенез, удлинение и рост кровеносных сосудов, их ветвление, последующее слияние с близлежащими сосудами, формирование полностью открытого просвета [511].

1.6. МЕХАНИЗМЫ АНГИОГЕНЕЗА

Васкуляризация тканей может осуществляться васкулогенезом и ангиогенезом [23]. Васкулогенез представляет собой образование кровеносных сосудов из мезенхимальных клеток в эмбриогенезе или эндотелиальных клеток-предшественников, мигрирующих из красного костного мозга в постнатальном периоде (постнатальный васкулогенез) [23]. Ангиогенез – процесс формирования новых сосудов из существующих – обеспечивает расширение и ремоделирование сосудистой сети [110, 115]. Ключевыми участниками ангиогенеза являются эндотелиальные клетки, которые за счет миграции и пролиферации, а также взаимодействия с клетками других типов (в частности, перицитами) обеспечивают формирование новых кровеносных сосудов [12, 110]. В обычных условиях во взрослом организме интенсивность ангиогенеза невелика. Его резкая активация происходит при росте и развитии организма, регенераторных процессах, включая заживление ран [212]. В то же время нарушения ангиогенеза представляют собой важное патогенетическое звено целого ряда заболеваний. В частности, повышение интенсивности ангиогенеза отмечается в опухолях, что способствует их росту и метастазированию [114, 126, 132].

В настоящее время не существует единой классификации регуляторов ангиогенеза, однако в соответствии с их природой все факторы, оказывающие влияние на рост кровеносных сосудов, могут быть разде-

46

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ХОРИОИДАЛЬНОГО АНГИОГЕНЕЗА

лены на механические (биомеханические) и химические [125, 210, 301]. Химические факторы, в свою очередь, включают широкий спектр биологически активных веществ, которые могут как стимулировать, так и угнетать ангиогенез, и метаболиты [39].

Эндотелиальные клетки подвергаются различным механическим воздействиям, связанным с током крови: напряжению сдвига, трансэндотелиальному току жидкости, циклической деформации и др. Было показано, что параметры гемодинамики регулируют ангиогенные реакции эндотелиальных клеток [8, 15]. Согласно современным представлениям постоянный ламинарный коровок (постоянное напряжение сдвига) способствует ангиогенной стабилизации сосудов, что обеспечивает как завершение активного ангиогенеза, так и поддержание ангиогенного покоя. Напротив, турбулентный ток крови, неадекватные параметры напряжения сдвига, повышение трансэндотелиального тока жидкости представляют собой факторы, способствующие активации ангиогенеза. В настоящее время установлено, что биомеханические факторы изменяют экспрессию генов и регулируют не только миграцию, пролиферацию

иапоптоз эндотелиальных клеток, но и продукцию ими химических ангиогенных факторов [114, 125, 133].

Биологически активные вещества, оказывающие влияние на прорастание сосудов, в зависимости от оказываемого эффекта разделяют на стимуляторы и ингибиторы [223]. Стимулируют рост сосудов семейство факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), близкие к нему плацентарные факторы роста (PlGF-1, 2), основной фактор роста фибробластов (FGF-2), ангиопоэтины (ANGPT-1, 2), интерлейкин-8 (IL-8), тромбоцитарные факторы роста (PDGF), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета) и другие [165].

Представители семейства VEGF и близкие у нему PLGF играют ключевую роль среди стимуляторов прорастания сосудов. Семейство VEGF включает 4 представителей: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. VEGF-A связывается с рецепторами VEGF (VEGFR) первого типа и VEGFR-2. VEGF-C и VEGF-D (но не VEGF-A), являются лигандами для третьего рецептора VEGFR-3. VEGF-A стимулирует пролиферацию, миграцию и обеспечивает выживание эндотелиальных клеток. Большинство его эффектов связано с активацией рецепторов VEGFR-2 [122]. VEGF-C способствует формированию анастомозов между растущими сосудами [239]. Плацентарные факторы роста PlGF-1

и-2 способны взаимодействовать с VEGFR-1 и, конкурентно связывая этот рецептор, потенцируют эффекты взаимодействия VEGF-A c VEGFR-2 [314].

47

ГЛАВА I

Факторы роста фибробластов, и в первую очередь FGF2, взаимодействуя с рецепторами FGFR-1-4, являются мощными митогенами для эндотелиальных клеток, а также стимулируют их миграцию [116].

Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) также оказывает стимулирующее влияние на прорастание кровеносных сосудов через увеличение продукции IL-8. Кроме того, in vitro была продемонстрирована способность IGF-1 стабилизировать новообразованные соcуды [221].

IL-8 является независимым VEGF-стимулятором ангиогенеза, который действует через рецепторы CXCR-2, стимулируя пролиферацию, миграцию и выживание эндотелиальных клеток [271].

Тромбоцитарный фактор роста PDGF-BB, малые дозы TGF-бета, гепаринсвязывающий подобный эпидермальному фактор роста (EGFHB) способствуют стабилизации образованных сосудов [143].

ANGPT-1 и -2 опосредуют свое действие через рецепторы эндотелиальных клеток Tie-2. ANGPT-1 способствует выживанию эндотелиальных клеток, образованию контактов между ними, взаимодействию с перицитами, что стабилизирует образованные сосуды. ANGPT-2 является антагонистом ANGPT-1 и препятствует стабилизации сосудов. Его эффект на ангиогенез в целом зависит от концентрации VEGF-A. В отсутствие VEGF-A ANGPT-2 вызывает апоптоз и способствует регрессии сосудистого русла; напротив, при повышении концентрации VEGFA – стимулирует ангиогенез [281].

На сегодняшний день описан ряд биологически активных веществ, которые ингибируют ангиогенез. Тромбоспондины-1,2 (TSP-1, 2), ва- зогибин-1 (VASH-1), ангиостатины, эндостатин являются примерами медиаторов, которые ингибируют ангиогенез.

TSP-1 стал одним из первых описанных в литературе эндогенных ингибиторов ангиогенеза. Тромбоспондины представляют собой гликопротеиды межклеточного матрикса. ТSP-1 и -2 обладают выраженной антиангиогеннной активностью, которая реализуется как за счет прямого воздействия на эндотелиальные клетки, так и за счет подавления активности проангиогенных факторов. Прямое действие ТSP-1, 2 подавляет миграцию, пролиферацию и индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток. Было продемонстрировано, что TSP-1 проявляет антагонизм к VEGF, связывая VEGF и препятствуя его выходу из межклеточного матрикса, а также подавляя фосфорилирование VEGFR-2 [24]. Кроме того, TSP-1 связывает и модулирует активность / биодоступность и других стимуляторов ангиогенеза FGF-2, PDGF и др. [302].

Ангиостатины представляют собой протеолитические фрагменты плазминогена, которые обладают способностью подавлять ангиогенез опухоли [261]. Ангиостатины снижают миграцию, пролиферацию и уве-

48

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ХОРИОИДАЛЬНОГО АНГИОГЕНЕЗА

личивает апоптоз эндотелиальных клеток, а также снижают продукцию VEGF в клетках опухоли [315]. Ангиостатины образуются в плазме, межклеточном матриксе и на поверхности клеток при участии матриксных металлопротеаз, катепсина, эластазы нейтрофилов [361].

Эндостатин представляет собой С-концевой фрагмент коллагена XVIII, который образуется в результате протеазной активности, обусловленной прорастанием кровеносных сосудов. Эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и тубулогенез [95, 317].

Вазогибин-1 (VASH-1) образуется в эндотелиальных клетках при действии VEGF, FGF-2. Однако индукции VASH-1 в эндотелиоцитах не происходит в гипоксических условиях или в присутствии воспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1. VASH-1 ингибирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, негативно регулируя экспрессию VEGFR-2 [300].

Ингибирующие эффекты на ангиогенез были также выявлены у ряда цитокинов, в частности, у IL-4 и гамма-интерферона [159, 203].

Основной функцией сердечно-сосудистой системы является доставка тканям кислорода и питательных веществ, поэтому регуляция состояния сосудистой сети осуществляется рядом метаболических условий. При этом ключевое значение среди метаболитов имеет кислород, а гипоксия тканей является одним из основных индукторов образования новых кровеносных сосудов [273].

Под влиянием гипоксии в клетках происходит активация семейства транскрипционных факторов – индуцируемого гипоксией фактора первого типа (HIF-1-альфа) и второго типа (HIF-2-альфа). Эти транскрипционные факторы запускают синтез ряда стимуляторов ангиогенеза, в частности VEGF [49, 171]. Следует отметить, что HIF обеспечивают регуляцию синтеза не только VEGF, а целого ряда стимуляторов ангиогенеза, в частности, PlGF, ANGPT-1 и -2, FGF-2, TGF-бета, IL-8, PDGFB и других [112, 193, 240]. Кроме того, напряжение кислорода модулирует продукцию антиангиогенных факторов, таких как эндостатин и TSP-1 [218, 249].

Активные формы кислорода (АФК) также являются значимыми регуляторами ангиогенеза [318]. Избыточная продукция активных форм кислорода представляет собой универсальный механизм возникновения патологических клеточных реакций, который реализуется при целом ряде заболеваний [1]. АФК стимулируют индукцию VEGF в различных типах клеток, включая гладкомышечные и эндотелиальные клетки, а также способствуют их пролиферации и миграции [303]. Кроме того, АФК являются одним из внутриклеточных сигнальных путей реализации эффектов VEGF, FGF и ANG-1 [191].

49

ГЛАВА I

Продукты гликолиза также являются посредниками перехода эндотелиальных клеток от фенотипа ангиогенного покоя к активному ангиогенезу [78]. В частности, показано, что лактат является одним из стимуляторов ангиогенеза. Повышенная концентрация лактата потенцирует активацию Tie-2 (рецепторов ANGPT) и VEGFR-2 [209].

Проведенный анализ данных литературы позволяет заключить, что ангиогенез регулируется сложной системой сигнальных механизмов. Смена периодов ангиогенного покоя и активного ангиогенеза обеспечивается комплексом гемодинамических и метаболических условий, а также балансом про- и антиангиогенных биологически активных веществ. Биомеханическая и метаболическая регуляция ангиогенеза находится в тесном сопряжении с продукцией биологически активных веществ, влияющих на рост сосудов. Кроме того, биомеханические и метаболические условия способны изменять чувствительность эндотелиальных клеток к про- и антиангиогенным биологически активным веществам. Комплексная регуляция различными факторами обеспечивает четкую координацию ангиогенных процессов, что необходимо для ремоделирования сосудистого русла в соответствии с потребностями тканей в кровоснабжении. Коррекция дисрегуляции ангиогенеза в патологических условиях может выступать в качестве точки приложения терапевтических стратегий при различных заболеваниях, в том числе онкологических.

При этом особо важную роль в процессах организации микроциркулярного русла (МЦР) играют ростовые факторы. Известны такие митогены, как щелочной ФРФ и трансформирующий фактор роста (ТФР В), которые играют центральную роль в процессах морфогенеза. В настоящее время к спектру ФРФ дополнительно отнесены пять субстанций, для которых особенно характерным признаком является связывание с гепарином. Эти факторы онтогенетически и эволюционно не изменяются, а в онто- и филогенезе имеют особо важное значение как морфогены. Щелочной ФРФ, являясь хемоаттрактантом для эндотелиоцитов, ускоряет процесс дифференцировки и специализации ангиобластов, усиливает их инвазивность [143, 510]. Также в процессах неоваскуляризации принимают участие механизмы, влияющие на передачу меж- и внутриклеточных сигналов с вовлечением протеинкиназы. В то же время ткань эмбриона содержит и ингибиторы, подавляющие ангиогенез, в том числе и трансформирующий ростовой фактор В (ТРФ В), который способствует регрессии и инволюции сосудов [216].

Как и другие клетки, в нормальных условиях эндотелиоциты реагируют на ближайшее окружение на этапе бластного периода, но в микрососудах формируют монослой и не отвечают на сигналы от располагающихся клеток во внеклеточном матриксе, а также на недоступные

50