Содержание

4, 2010

Редакционная

Имей сердце и смотри в сердце

(К 90-летию со дня рождения Федора Ивановича Комарова)............................................

4

В.Т. Ивашкин

Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 2-я...........................................................

7

Оригинальные исследования

Е.С. Агеева, О.В. Штыгашева, Н.В. Рязанцева, В.В. Цуканов

Молекулярно-генетические факторы, влияющие на исход инфицирования

Helicobacter pylori у жителей Республики Хакасия........................................................

16

Н.А. Джояшвили, Н.И. Калинина, И.Б. Белоглазова, З.И. Цоколаева, П.И. Макаревич,

Ю.Л. Перов

, Е.В. Парфенова, В.А. Ткачук

Генная терапия фактором роста гепатоцитов приводит к регрессии

экспериментального фиброза печени.............................................................................

22

О.Е. Никифорова, Е.Н. Бессонова, О.М. Лесняк, О.А. Строганова

Возможности использования альбуминового диализа при терминальной

печеночной недостаточности у больных с хроническими заболеваниями печени..................

29

С.И. Эрдес, Н.М. Леоневская, М.М. Лохматов, М.А. Ратникова, Т.Н. Будкина

Современные возможности подготовки кишечника к эндоскопическому

исследованию в педиатрической практике......................................................................

36

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

RU

А.А. Шептулин, М.А. Визе-Хрипунова

.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и функциональные заболевания

желудочно-кишечного тракта: есть ли какая-то связь?.

............................................ 44

А.П. Серяков

-VESTI

Гастроинтестинальные стромальные опухоли..................................................................

49

Обмен опытом

А.В. Калинин, Л.И. Буторова

.M

58

Особенности диагностики и лечения запоров у лиц пожилого возраста.............................

Новости колопроктологии

А.М. Кузьминов, А.В. Карпухин, Ю.Ю. Чубаров, И.Ю. Сачков, Т.А. Савельева

Роль регистра больных в ранней диагностике семейного аденоматоза

толстой кишки...........................................................................................................

68

П.В. Царьков, И.А. Тулина, Д.Н. Федоров, А.Ю. Кравченко, О.Ю. Самофалова

Отдаленные результаты хирургическогоWWW

лечения местнораспространенного

рака прямой кишки с использованием экстрафасциального принципа выделения...............

75

Информация

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации от 2 июня 2010 г. № 415н

«Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению

при заболеваниях гастроэнтерологического профиля».....................................................

83

Резюме диссертаций: информация из ВАК России..........................................................

89

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Редакционная

4, 2010

В августе текущего года медицинская общественность отмеча-

ет 90-летний юбилей профессора, академика РАМН, советника

Президиума РАМН, генерал-полковника медицинской

службы

в отставке, Героя Социалистического Труда СССР, лауреата

Государственной премии СССР Федора Ивановича Комарова.

Редакционная коллегия «Российского журнала гастроэнтероло-

гии, гепатологии, колопроктологии» сердечно поздравляет Федора

Ивановича, желает ему крепкого здоровья и многих лет жизни.

Мы предоставили страницы журнала военным медикам для поз-

дравления Федора Ивановича. Беседу вели профессор Николай

-VESTI

Леонидович Крылов, в прошлом.RUначальник Главного военного кли-

нического госпиталя им. Н.Н. Бурденко, и академик РАМН, дирек-

тор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии

и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого Московского государ­

ственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Владимир

Трофимович Ивашкин.

.M

В.Т. Мы знаем Федорова Ивановича Комарова

Н.Л. Федор Иванович

прибыл в

Москву

не один десяток лет, знакомы с его жизнью, его

в 1972 г., я – годом

позже. В течение 10 лет

деятельностью по тем встречам, которые произош-

до этого я занимал должность главного хирур-

ли за многие годы. Фигура ФедораWWWИвановича

га, а затем начальника медицинской службы

чрезвычайно многоплановая. Каждому из нас

Научно-исследовательского

военного

полигона

особенно близки те или иные грани его личности.

в Казахстане. Полигон был расположен в пус-

Я впервые познакомился с Федором Ивановичем,

тыне Бет-Пак-Дала, что означает «безжизнен-

когда поступил учиться в адъюнктуру Военно-

ная», а территория его была равна территории

медицинской академии и увидел его на заседа-

Франции. В 1973 г. меня назначили на долж-

нии Ленинградского общества терапевтов. Федор

ность заместителя начальника Главного военного

Иванович пригласил выступить с основным докла-

клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко по

дом известного биохимика Эпштейна, одного из

медицинской части.

С Федором Ивановичем,

немногих специалистов в нашей стране, серьезно

который в 1972 г. становится главным терапевтом

занимавшегося проблемами желудочной секреции.

Министерства обороны СССР, у нас сформиро-

Ход заседания терапевтического общества, доклад

вались хорошие профессиональные отношения.

профессора Эпштейна, вопросы и реплики со

Федора Ивановича всегда больше всего заботили

стороны Федора Ивановича произвели на меня

больные, оказание им всесторонней медицинской

неизгладимое впечатление. Я был захвачен идеей

помощи. Тогда чрезвычайно актуально было

сложного механизма секреции соляной кислоты.

наладить оказание специализированной меди-

Это была моя первая, оставившая глубокий след

цинской помощи. Федор Иванович очень много

встреча с Федором Ивановичем.

сделал для этого. В госпитале им. Н.Н. Бурденко

– При каких обстоятельствах Вы, Николай

на основе терапевтических отделений были сфор-

Леонидович, впервые встретились с Федором

мированы три гастроэнтерологических отделения,

Ивановичем?

ориентированные в основном на лечение больных

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

4, 2010

Редакционная

язвенной болезнью, с патологией печени и под-

Москву Федор Иванович поручил представить

желудочной железы, заболеваниями кишечника,

организационно-штатную структуру отряда. Такие

а также кардиологическое, пульмонологическое,

отряды в нашей стране были созданы, а отряд,

нефрологическое отделения, отделение гемодиа-

который был сформирован на базе Главного гос-

лиза и трансплантации почки.

питаля, сразу же вылетел в Никарагуа с укладка-

В.Т. Кто был начальником военно-медицин­

ми, медикаментами для ликвидации последствий

ского управления в тот период?

стихийного бедствия. Отряд выполнил не только

Н.Л. Дмитрий Дмитриевич Кувшинский. Он,

профессиональную, но и важную гуманистиче­

кстати, возглавлял комиссию, которая прове-

скую миссию.

ряла работу госпиталя по итогам вышеупомя-

В.Т. Федор Иванович в течение долгого вре-

нутых структурных изменений. В то время

мени был председателем Всесоюзного научного

состоялась большая конференция стран-участниц

общества терапевтов. Я прекрасно помню состо-

Варшавского Договора по ряду вопросов оказа-

явшийся в Ленинграде Всесоюзный съезд тера-

ния медицинской помощи. На ней были обозна-

певтов (1981 г.), на котором Ф.И. Комаровым

чены наиболее важные направления медицинской

была поднята глобальная тема – «Предболезнь».

помощи – специализация и интеграция, подписа-

В таком ключе в дальнейшем эту тему не подни-

ны соответствующие договоренности.

мал никто. Съезд представлял огромный интерес,

В.Т. Федор Иванович участвовал в конферен-

поскольку в его работе были объединены уси-

циях, проводил консилиумы в госпитале?

лия физиологов, патофизиологов, биохимиков,

Н.Л. Конечно, более того он отслеживал

клиницистов. Меня очень вдохновил положи-

этих больных. Федор Иванович постоянно тре-

тельный отзыв Федора Ивановича о сделанном

бовал неукоснительного выполнения

лечебных

мною докладе, посвященном дефициту калия в

и диагностических рекомендаций консилиума,

организме. Заседание проходило под председа-

скрупулезной оценки изменений состояния боль-

тельством Федора Ивановича и академика РАМН

ных, динамики результатов

их обследования и

Чернуха

-VESTI

лечения. Он ввел правило, согласно которому

– Николай.RUЛеонидович, а какое влияние ока-

ему ежедневно предоставляли список тяжелых

зал Федор Иванович на изучение проблемы пред-

больных и список с указанием воинских зва-

болезни в условиях ГВКГ им. Н.Н. Бурденко?

ний пациентов. Федор Иванович всегда владел

Н.Л. В то время госпиталь был не только

информацией о состоянии здоровья военнослужа

стационарным лечебным учреждением. В его

щих любого ранга.

.M

структуру

входили

центральные поликлиники

В.Т.

Изменилось ли

отношение

Федора

Министерства обороны. Вопрос предболезни –

Ивановича к Главному клиническому госпита-

это вопрос диспансеризации и своевременного

лю после того, как его назначили на должность

выявления

патологии.

Пристальное

внимание

начальника Центрального военно-медицинского

к диспансеризации сказалось на деятельности

управления Министерства обороны СССР?

госпиталя. На ранней стадии диагностировать

Н.Л. Начальником Центрального военно-меди-

болезнь, на ранней стадии лечить больных, не

цинского управления Федор Иванович стал в

доводить

болезнь

до

клинической

«зрелости»

1977 г. Я, будучи клиницистом иWWWявляясь руково-

– вот в чем заключалась и заключается главная

дителем госпиталя, был этому чрезвычайно рад,

задача.

так как понимал, что руководить медицинской

В.Т. Федор Иванович – большой дипломат.

службой должен не только «чистый» организа-

Он мне рассказывал, что высший генералитет с

тор, но и человек с клиническим опытом и кли-

большой неохотой проходил плановую диспансе-

ническими знаниями. Наше общение стало пос-

ризацию и ему приходилось пускаться на разные

тоянным, я приходил в госпиталь к восьми утра

уловки, чтобы заставить генералов высших зва-

и в 8.30–9.00 ежедневно докладывал Федору

ний, маршалов пройти обследование. Нередко

Ивановичу о состоянии дел.

Федор Иванович звонил женам военачальников

Мне удалось побывать в зарубежной команди-

и говорил, что все уже прошли диспансеризацию

ровке во Франции в составе делегации, которую

и министр обороны интересовался, «как дела у

возглавлял Федор Иванович. Мы знакомились с

супруга». Следующий день, как правило, в этом

работой госпиталей в Тулоне, Марселе. Особенно

случае становился для того, о ком шла речь,

запомнился госпиталь Валь-де-Грас в Париже,

началом диспансеризации.

так как благодаря истории в несколько столетий

– А Вам, Николай Леонидович, приходилось

он напоминал госпиталь им. Н.Н. Бурденко.

встречаться с такими дипломатическими подхода-

Состоялось также знакомство с подвижным отря-

ми Федора Ивановича?

дом специального назначения «Эмир», который

Н.Л. Безусловно. В Центральном военном

был предназначен для работы в чрезвычайных

клиническом госпитале им. П.В. Мандрыки в

условиях (например, в период эпидемии) в основ-

том числе лечился и проходил диспансеризацию

ном за пределами своей страны. По приезде в

высший командный состав. Именно там, на мой

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Редакционная

4, 2010

взгляд, создавался прототип семейной медицины.

В.Т. Многие направления деятельности

В начале 1980-х годов на снабжение госпита-

Федора Ивановича, например его научные дости-

лей стали поступать компьютерные томографы.

жения, широко известны. Мне кажется, что те

Первый магнитно-резонансный томограф появил-

стороны его работы, которых мы коснулись в

ся в госпитале им. Н.Н. Бурденко. Эту новую

нашей беседе, менее известны и представляют

аппаратуру тогда начали использовать в ходе

интерес для читателей нашего журнала. От всей

диспансеризации для догоспитального обследова-

души можно пожелать Федору Ивановичу креп-

ния пациентов. Идея была реализована именно

кого здоровья и успехов в его неустанной твор-

Федором Ивановичем, он был сторонником «пой-

ческой деятельности.

мать болезнь на ранней стадии».

Н.Л. Дорогой Федор Иванович! Поздравляя

В.Т. Федор Иванович обладает удивитель-

Вас с юбилеем, приведу одну легенду. Однажды

ными человеческими качествами. Много раз мне

одна из богинь в пылу гнева обратила дочь

приходилось наблюдать следующее. Крупные

Гиппократа в ужасное чудовище, хотя жители

начальники, которых все не только уважали, но и

продолжали почитать ее, так как знали, какими

боялись, казались людьми недоступными. Когда

сокровищами она обладает. Было предсказано,

они приходили в госпиталь им. П.В. Мандрыки

что ее прекрасный облик вернется тогда, когда ее

или госпиталь им. Н.Н. Бурденко и рядом был

полюбит и поцелует смелый юноша. В этой леген-

Федор Иванович, они становились совершенно

де заключена аллегория. Дочь Гиппократа – это

другими людьми – добродушными, с юмором,

медицина. Обладание этой важной областью

готовыми помочь (и на деле оказывали большую

знаний столь трудно, что немногие в состоянии

помощь). Федор Иванович всегда умел и умеет

основательно изучить ее. Врач, который имеет

найти нужные слова, разрядить обстановку.

смелость и терпение проникнуть в тайны медици-

Н.Л. Личные качества Федора Ивановича

ны, при этом без отвращения ко всем ужасам, с

играют огромную роль.

которыми сопряжено познание этих тайн, найдет

В.Т. В бытность начальником ЦВМУ МО

в ней несравненные красоты и насладится всеми

-VESTI

СССР Федор Иванович обратил внимание, что

ее сокровищами.RU. Я отношу Вас, Федор Иванович,

высшие воинские звания, генеральские, редко

к числу тех рыцарей медицины, которым удалось

присваивали начальникам кафедр, военнослужа-

«поцеловать дочь Гиппократа».

щим, находящимся на медицинских должностях

Как ученый Вы известны не только у нас в

в войсках. В личной беседе с министром оборо

стране, но и за ее пределами. Свои исследования

ны СССР Дмитрием Федоровичем Устиновым

Вы посвятили гастроэнтерологии, пульмонологии,

.M

кардиологии, а Ваши работы по хрономедицине

Федор Иванович обратил его внимание на то, что

люди, занимающие эти должности, имеют науч-

являются основополагающими. Романтический

ные труды, выполняют огромную, в том числе

лозунг Адама Мицкевича «имей сердце и смотри

воспитательную работу. Д.Ф. Устинов вызвал

в сердце» наиболее полно подходит к Вам. Ведь

начальника Главного управления кадров МО и

за работы по заболеваниям сердца Вы удостоены

поинтересовался, сколько у него научных тру-

Государственной премии СССР и, действительно,

дов. Оказалось, что таких нет. Последовал воп-

заглянули в сердца больных. Вы удостоены зва-

рос: «А какое у Вас звание? –WWWГенерал. – «А у

ния Героя Социалистического Труда за то, что

начальников медицинских кафедр Военно-меди-

«Отчизне посвятили души прекрасные порывы».

цинской академии сотни научных трудов, но они

У всех людей рано или поздно возникает воп-

полковники». Тогда только в Военно-медицинс-

рос, почему в природе человека стареть, значить

кой академии одним приказом было присвоено,

терять силы молодости. Мне хочется пожелать

по-моему, 12 генеральских званий.

Вам противостоять этому: ведь если кому-то

Н.Л. Да, и я тогда стал генералом, первым

удается укротить темпы старения, он тем самым

из начальников госпиталя им. Н.Н. Бурденко.

освещает путь к бессмертию всему человечеству.

Конечно, это произошло благодаря участию

Федора Ивановича.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

4, 2010

Редакционная

Желчные кислоты в патогенезе

синтеза желчных кислот, служит холестерол

заболеваний печени

7α-гидроксилаза (CYP7A1). В результате пос-

ледующих превращений конечными продукта-

-VESTI

Желчные кислоты

(ЖК) представляют собой

ми оказываются.RU

две первичные ЖК – холевая

физиологические детергенты, которые обеспе-

кислота (ХК)

и хенодезоксихолевая кислота

чивают пассаж желчи и облегчают кишечную

(ХДХК). Отношение ХК и ХДХК определяется

абсорбцию и транспорт липидов, нутриентов и

активностью энзима стерол 12α-гидроксилазы

витаминов. Они выступают также как сигнальные

(CYP8В1), который необходим для синтеза ХК.

молекулы и провоспалительные агенты, действу

Митохондриальный энзим стерол 27-гидрокси-

.M

лаза (CYP27A1) катализирует окисление боковой

ющие посредством активации ЯР и сложной сети

клеточных сигнальных путей, которые участвуют

цепи стерола, что ведет к отщеплению в перок-

в регуляции метаболизма жиров и углеводов. Эти

сисомах 3-карбонильного остатка и образованию

кислоты являются конечным продуктом катабо-

С24 желчных кислот. Альтернативный (кислот-

лизма холестерина (J.Y. Chiang, 2004). В одной

ный) путь синтеза ЖК инициируется энзимом

только печени в синтез ЖК вовлечены все 15

CYP27A, который непосредственно гидроксилиру-

энзимов, которые осуществляют реакции начиная

ет холестерин. Далее следует этап, зависимый от

с модификации стерольного кольцаWWWпутем гид-

энзима оксистерол 7α-гидроксилазы (CYP7В1).

роксилирования, эпиляризации и изомеризации с

Гидроксилированные стеролы превращаются в

последующим окислительным отщеплением боко-

печени в желчные кислоты. Существуют два

вой цепи стерола.

минорных пути

гидроксилирования холестерина

Желчные кислоты представляют собой амфи-

– зависимый от 25-гидроксилазы в макрофагах и

патические молекулы, которые несут все гидр­

зависимый от 24-гидроксилазы в головном мозге.

оксильные и карбоксильные группы на одной

Конъюгированные с глицином ЖК становятся

стороне молекул и карбонильные – на другой.

доступными для секреции в желчь.

Повышение растворимости ЖК достигается их

Желчные кислоты (соли желчных кислот)

конъюгированием с аминокислотой глицином или

аккумулируются в желчном пузыре. После каж-

таурином. У человека большинство ЖК конъ-

дого приема пищи они поступают в кишечник для

югировано с глицином, тогда как у животных,

участия в абсорбции жиров и жирорастворимых

например у мышей, доминируют тауриновые

витаминов. ХК и ХДХК под действием кишечной

конъюгаты.

бактериальной 7α-дегидроксилазы превращаются

При классическом биосинтезе первым и един­

соответственно в дезоксихолевую кислоту (ДХК)

ственным энзимом,

лимитирующим скорость

и ЛХК. Часть желчных кислот реабсорбируется

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

4, 2010

Редакционная

Протективные механизмы включают

изменения транспорта, синтеза и деток-

сикации ЖК. Ограничение как захвата

печенью желчных кислот, так и их

синтеза de novo позволяет уменьшить

перегрузку ими органа. Ключевые базо-

латеральные системы захвата ЖК вклю-

чают продукты генов NTCP (natrium

taurocholat co-transporting protein) и

OATP1B1

(organic

anion transporting

protein), а также гена CYP7A1.

Последний

ген

экспрессирует энзим

холестерол 7α-гидроксилазу, лимити-

рующий синтез ЖК. Данные системы

существенно угнетаются при холеста-

зе (G. Zollner, 2009; В.Т. Ивашкин,

Е.Н. Широкова, 2009). В то же время

Рис. 5. Механизм FXR регуляции CYP7A1

существенно возрастает отток желчных

Желчные кислоты реабсорбируются в подвздошной кишке, где они

кислот из

гепатоцитов через базолате-

активируют ядерный FXR рецептор, который, в свою очередь, стимули-

ральную мембрану. Этот альтернатив-

рует белок IBABP. Этот цитозольный белок участвует в транскрипции

FXR и синтезе желчных кислот. CYP7A1 – холестерин-7-a-гидрокси-

ный (или «ретроградный») базолате-

лаза катализирует первый этап синтеза желчных кислот – гидроксили-

ральный

экспорт

ЖК

осуществляется

рование холестерина. Механизм торможения синтеза желчных кислот

транспортными протеинами, ассоцииро-

может протекать с участием гена FGF 15/19 (fibroblast growth factor).

ванными с мультилекарственной резис-

Этот фактор активирует сигнальный путь, контролируемый печеночным

FGFR4 с последующим ингибированием CYP7A1. Мощные лиганды

тентностью

MRP3,

MRP4 (multidrug

-VESTI

для активации FXR – желчные кислоты. Ряд исследований продемонс- .resistanceRU

-associated

proteins), и гетеро-

трировали, что SHP и BSEP угнетают активность FXR. Кроме того,

мерным

транспортером

органических

сигналы от FGFR4 могут ингибироватъ экспрессию гена CYP7A1 путем

растворов OSTα/β. В физиологических

активации JNK

условиях эти экспортные системы незна-

FGF19/FGFR4-регулируемом каскаде. Активация

чительно

экспрессируются

на базолатеральной

FGFR4 посредством FGF19 требует участия КоР,

мембране, однако их экспрессия резко возрастает

.M

при холестазе. «Ретроградный» экспорт желчных

β-Klotho, который вовлечен в регуляцию актив-

ности гена CYP7A1 (S. Ito и соавт., 2005). В гепа-

кислот, осуществляемый через базолатеральную

тоцитах человека ЖК индуцируют синтез FGF19,

мембрану в синусоиды и далее в системный кро-

который повышает активность протеинкиназы

воток, сопровождается их экскрецией с мочой,

(MAРK)/ERKЅ, что приводит к ингибированию

что создает альтернативный путь элиминации ЖК

транскрипции гена CYP7A1. Вместе с тем FGF19

из организма. Необходимым условием почечного

не влияет на репортерную (передаточную) актив-

клиренса служит повышение водной раствори-

ность CYP7A1. Возможно, что FGF19WWWрегулирует

мости гидрофобных желчных кислот, что сущес-

CYP7A1 с помощью посттрансляционного меха-

твенно уменьшает их токсичность. Этот процесс

низма. Привлекает внимание факт, что ХДХК,

осуществляется в фазу I (гидроксилирование пос-

GW4064 и FGF19 индуцируют экспрессию моле-

редством продукта гена CYP3A4) и в фазу II

кул микро-РНК (мRNA) CYP7A1 посредством

энзимной детоксикации (конъюгирование с суль-

связывания микро-РНК с распознающими пос-

фатом посредством продукта гена SULT2A1 или

ледовательностями, локализованными на 3′UTR

с глюкуроновой кислотой посредством продуктов

матричной РНК гена CYP7A1. Антагонисты

генов UGT2B4 и UGT2B7). Продуктами указан-

мРНК могут обладать терапевтическим потенци-

ных генов служат энзимы сульфат трансфераза

алом в отношении снижения уровня холестерина

и уридин глюкуронил трансфераза I и II соответ­

крови (J.Y.L. Chiang, 2009).

ственно (G. Zollner, 2009).

Холестаз определяют как снижение или пре-

В последние годы стали более понятными

кращение секреции и экструзии желчи, что сопро-

молекулярные механизмы регуляции энзимов,

вождается ретенцией широкого спектра веществ,

вовлеченных в метаболизм и транспорт желчных

которые в физиологических условиях секретиру-

кислот (см. рис. 4). В комплексную регулятор-

ются в желчь. Аккумуляция в печени цитотокси-

ную сеть вовлечены ЯР и факторы транскрипции,

ческих холефилов, таких как желчные кислоты,

которые оказались ключевыми элементами в адап-

может вызвать ее повреждение и последующее

тационных реакциях на холестаз. В настоящее

развитие цирроза. При холестазе активируются

время FXR, PXR и рецептор витамина D (VDR)

различные адаптивные механизмы, направленные

идентифицированы как ядерные рецепторы ЖК.

на противодействие повреждениям печени.

FXR служит главным регулятором молекуляр-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Редакционная

4, 2010

ной адаптации к холестазу. Этот рецептор кон-

стали применяться в лечении холестаза задолго до

тролирует захват, синтез, метаболизм и экспорт

того, как было начато исследование механизмов

ЖК. Активируемый желчными кислотами FXR

их действия. В последнее время в клинических

индуцирует ядерный рецептор SHP, который, в

исследованиях испытываются агонисты FXR и

свою очередь, угнетает захват ЖК через базо-

PPAR в терапии первичного билиарного цирроза

латеральную мембрану и тормозит их синтез

(ПБЦ). Лиганды VDR показали свою эффектив-

посредством подавления активности NTCP и

ность в экспериментальных моделях холестаза.

CYP7A1 соответственно. В период холестаза FXR

Переходя к анализу роли желчных кислот и

не только лимитирует ортоградный дебит желч-

ядерных рецепторов в репликации вирусов гепа-

ных кислот посредством BSEP, но и контроли-

тита, следует отметить, что тропизм последних

рует их ретроградную базолатеральную секрецию

определяется экспрессией рецепторов на тканях-

посредством OSTα/β. Фаза I (CYP3A4) и фаза II

мишенях. При этом для эффективной репликации

(UGT2B4) детоксикации желчных кислот регули-

необходимы и другие клеточные компоненты

руются желчными кислотами посредством FXR.

вирусов. Вирусы гепатитов В и С (HBV и

Более того, FXR влияет на регенерацию печени,

HCV) обладают узким тропизмом, ограниченным

карциногенез, воспаление и избыточный бакте-

главным

образом печенью, и ее специфичес-

риальный рост в тонкой кишке. Все эти реакции

кие метаболические функции представляют собой

служат важными проявлениями патогенеза или

существенные факторы, участвующие в регуляции

осложнений холестатических заболеваний.

репликации вирусов.

Ксенобиотические рецепторы PXR и CAR участ­

Регуляция транскрипции HBV осуществляет-

вуют в регуляции детоксикации желчных кислот

ся под контролем четырех промоторных (core,

и элиминации продуктов детоксикации из печени.

preS1, preS2/S и Х) и двух энхенсорных (EN1 и

Оба рецептора имеют ряд общих лигандов и регу-

EN2) участков вирусной ДНК. Активность core-

лируют группу общих генов. Они стимулируют

промотора, опосредуемая EN2 областью, играет

детоксикацию посредством индукции CYP3A4 и

ключевую роль в жизненном цикле вируса: про-

SULT2A1 и последующий базолатеральный экс-

исходит.инициацияRU

синтеза прегеномной РНК,

порт ЖК (рис. 6) через систему протеинов муль-

которая кодирует как полимеразу, так и core-

тилекарственной резистентности MRP3 и MRP4.

протеин, а также служит матрицей для синтеза

PXR наряду с FXR участвует также в развитии

вирусной ДНК. Идентифицировано несколько

фибротических реакций в печени. VDR выступает

сайтов связывания факторов транскрипции на

как сенсор ЖК и как важный регулятор их транс

указанных регуляторных участках, в частности

-VESTI

порта и метаболизма в тонкой кишке, но одновре-

для ЯР, входящих в семейство лиганд-активируе-

менно играет существенную роль в реакциях I и II

мых факторов транскрипции. В настоящее время

фаз детоксикации.

.M

полагают, что три ядерных рецептора (PPARα,

Адаптивные механизмы могут на некоторое

RХRα и HNF4α), регулирующих core-промотор-

время затормозить, но не в состоянии полно-

ную активность, в значительной мере определяют

стью воспрепятствовать развитию холестаза и

ограниченный тропизм HBV. Идентифицированы

повреждению печени, поэтому столь актуаль-

два FXRE в генотипе HBV, узнаваемые FXRα

но создание антихолестатическихWWWпрепаратов.

(P. Andre, 2009). Первый FXRE локализуется в

Рассматриваются варианты веществ, способных

EN2 между 1682 и 1694 нуклеотидами HBV и

активировать различные ЯР. Лиганды PXR и CAR

узнается гетеродимерами FXRα-5-RXRα. Второй

FXRE локализуется в core-промоторе и

также связывает гетеродимеры FXRα-

RXR. Функциональное значение этих

двух участков FXRE состоит в том,

что ЖК в биологических концентра-

циях активируют core-промотор HBV

посредством FXRα. Этот эффект уси-

ливается содействием RХRα, преиму-

щественным партнером FXRα в реакции

трансактивации.

Мутационный анализ

связывания 1-го и 2-го сайтов FXRα

смог подтвердить, что FXRα-индуциру-

емая активность core-промотора опреде-

Рис. 6. Сульфаты желчных кислот в печени человека

ляется обоими сайтами FXRE. Данное

Рецепторы FXR, PXR, VDR, CAR участвуют в регуляции детоксикации

обстоятельство

позволяет рассматри-

желчных кислот. Они стимулируют детоксикацию посредством индук-

вать их как цис-активирующие участ-

ции цитозольного белка сульфотрансферазы SULT2A1. Использование

ки, ответственные за FXRα-индуциру-

в этом механизме группы SО3-ферментов PAPS позволяет изменять

полярность молекул желчных кислот, повышая их гидрофильность

емую активацию core-промотора HBV.

10

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru