6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (61)

4, 2010

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

достигает 90%. При рецидивах опухолевый про-

Данный вид терапии возможен при ректальной

цесс в основном локализован интраабдоминально.

локализации опухоли.

В среднем 5-летняя выживаемость больных после

Развитие молекулярно-направленной терапии

хирургического лечения варьирует от 35 до 65%.

иматинибом

мезилатом

(Гливек®) в последние

В случае рецидива заболевания или при пер-

10 лет привело к значительному улучшению про-

вичном диагностировании

диссеминированного/

гноза у больных с метастатическими или неопера-

неоперабельного процесса медиана выживаемости

бельными GIST. Иматиниб – это оральный аналог

не превышает 10–20 мес. Хирургическое удаление

фениламинопиримидина. Механизм действия пре-

рецидивных образований в целом не приводит к

парата заключается в конкурентном взаимодей­

улучшению выживаемости.

ствии с АТФ-связывающим участком специфичес-

Основным хирургическим принципом являет-

ких тирозинкиназных рецепторов (RTKs), а имен-

ся полная резекция опухоли. Частичная резек-

но KIT, PDGFRα, PDGFRβ, и родственных им

ция – метод выбора только при локализации GIST

рецепторов киназомакрофаг-колониестимулирую-

в пищеводе, поджелудочной железе и прямой

щего фактора (cfms), а также с внутриклеточными

кишке. Хирург должен быть готов к возможной

тирозиновыми киназами ARG, ABL и химерного

резекции части органов, в том числе печени.

белка BCR-ABL хронического миелоидного лейко-

Поскольку риск лимфогенного метастазирования

за [7, 12, 24]. Такой профиль киназ-ингибирующе-

низок (6–8%), то нет необходимости в лимфаден­

го действия позволил иматинибу занять достойное

эктомии. Последняя проводится в случае увели-

место в молекулярно-направленном лечении GIST

ченных лимфатических узлов.

в качестве терапии первой линии при метастати-

Установлен ряд

особенностей

хирургической

ческих или неоперабельных опухолях, а также в

техники при GIST различных локализаций.

качестве адъювантной терапии [5, 6, 9]. Препарат

• Пищевод – возможна энуклеация (крайне

отличается высокой эффективностью и безопас-

редкая локализация для истинной GIST).

ностью.

• Желудок – при небольшой опухоли ее кли-

Результаты клинических исследований I и II

-VESTI

новидная резекция, более 5 см – гастрэктомия и

фазы, представленные.RU

в 2001 г., произвели незабы-

резекция.

ваемое впечатление на онкологов и вселили надеж-

• Двенадцатиперстная кишка – панкреатодуо-

ду пациентам, страдающим GIST. В ходе этих

денальная резекция.

исследований была изучена безопасность препарата

• Тонкая кишка – резекция участка кишки с

и определена эффективная терапевтическая доза.

участком брыжейки.

.M

В первом

исследовании изучались дозовые

• Ободочная кишка – гемиколэктомия.

режимы 400–1000 мг/сут у 40 больных с про-

• Обязательный этап любой операции в брюш-

грессирующими саркомами, в том числе у 35

ной полости – удаление большого сальника.

пациентов с GIST [33]. Частичная регрессия была

У значительной части пациентов даже после

зафиксирована у 19 (54%) из числа обследован-

полного удаления опухоли отмечается прогрес-

ных последней группы. Еще у 13 (37%) больных

сирование заболевания. Основными факторами,

отмечена стабилизация процесса. В итоге клини-

влияющими на выживаемость при хирургическом

ческое улучшение было зарегистрировано у 91%

лечении GIST, являются: размерWWWпервичной опу-

больных. При минимальном времени наблюдения

холи (>5 см) и митотический индекс, локализа-

10 мес частичный эффект и стабилизация сохра-

ция, развитие рецидива, перфорация или разрыв

няются соответственно у 18 (51%) и 11 (31%)

опухоли во время операции.

пациентов. Препарат демонстрировал активность

Результаты хирургического лечения GIST:

на всех дозовых уровнях. Максимальной перено-

– при полной резекции 5-летняя выживаемость

симой была признана доза 800 мг/сут, но оста-

50%;

валось неясным, есть ли преимущество у данного

– выживаемость

менее

20%

если

опухоль

дозового режима с точки зрения его эффективно­

>10 cм;

сти в сравнении с минимальной дозой 400 мг/сут.

– в течение 2 лет рецидив в 80% наблюдений

Токсичность

иматиниба

оказалась невысокой и

(локальный –

75%,

локальный +

печень

в основном не выходила за пределы III степени.

– 50%).

В 5% случаев отмечалась нейтропения IV степени.

Лечение злокачественных GIST при помощи сис-

Гематологическая токсичность III степени в виде

темной химиотерапии не дает удовлетворительных

лейкопении, нейтропении и анемии наблюдалась у

результатов. Уровень ответа, по данным разных

10, 12 и 12% больных соответственно. Преобладала

авторов, составляет от 0 до 27% [9, 21]. Медиана

главным образом негематологическая токсичность

выживаемости пациентов, получивших цитостати-

II–III степени, выражавшаяся в виде периорби-

ческую химиотерапию, варьирует от 14 до 18 мес.

тальных (40%) и периферических (37%) отеков,

Имеются отдельные сообщения о проведении

кожной сыпи (30%), слабости (30%) и тошноты/

лучевой терапии, однако они весьма ограничены

рвоты (25%). Негематологическая дозолимитирую-

ввиду риска облучения окружающих тканей [8].

щая токсичность не регистрировалась при приеме

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

53

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

4, 2010

дозы 400 мг/сут. Все токсические явления легко

в сутки. Молекулярные характеристики мутации

контролировались и в целом препарат обладал

(экзон, в котором произошли мутации) влияют

хорошей переносимостью. Представляло интерес

на эффективность проводимой таргетной терапии.

наблюдение, касавшееся 2 больных с прогрессиро-

Наилучшие результаты достигаются при мутации

ванием заболевания, у которых через 4 мес и 5 мес

в 11 экзоне для с-KIT, лечение неэффективно при

после начала терапии была проведена эскалация

отсутствии мутации c-KIT и PDGFRβ.

дозы с 400 до 800 мг/сут и зарегистрированы час-

Длительность ремиссии при применении има-

тичный эффект и стабилизация соответственно.

тиниба представлена

на основании результатов

В данном исследовании эффективность тера-

II фазы исследования (Blanke и соавт., 2006).

пии оценивалась согласно RECIST критериям

Медиана наблюдения за 147 больными с нере-

с использованием стандартных методов (КТ и

зектабельными или

диссеминированными GIST

МРТ), а также ПЭТ. При этом снижение метабо-

составила 52 мес, медиана длительности эффек-

лической активности опухоли, определяемое на 0,

та – 27 мес. Следует отметить, что при мутации

8 и 28-й день терапии с помощью радиоактивно-

в 11 экзоне c-KIT медиана выживаемости не

го аналога глюкозы F-фтор-2-деокси-D-глюкозы

достигнута, а при мутации в 9 экзоне она была

(FDG), коррелировало с объективными эффекта-

значительно меньшей – 45 мес.

ми или стабилизациями, зарегистрированными при

Отмена препарата (окончательная либо вре-

КТ-исследовании на 8-й неделе лечения. Причем

менная) показана при явной непереносимости

если медиана времени до наступления полной или

или при выраженном прогрессировании болезни.

частичной ремиссии (по данным КТ или МРТ)

Считается, что в последнем случае опухоль приоб-

составляет 13 нед, то метаболический эффект

ретает многоклональную природу и иматиниб кон-

может наблюдаться уже через 24–48 ч после нача-

тролирует основную массу новообразования. Для

ла терапии иматинибом [31]. Таким образом, в

воздействия на нечувствительные очаги требуются

проблемных случаях ПЭТ может оказать сущест-

иные подходы: возможны повышение дозы до

венную помощь клиницистам в правильной оценке

800 мг/сут (эффективно при мутации в 9 экзоне),

-VESTI

результатов лечения.

хирургическое.RUудаление растущих узлов, приме-

В другом исследовании, проведенном в рамках

нение препаратов второй линии, радиочастотная

II фазы, 147 пациентов были рандомизированы в

термоаблация метастазов в печени.

две группы [10]. В первой группе иматиниб исполь-

Интересно, что метаболический эффект при

зовался в дозе 400 мг/сут, во второй – 600 мг/сут.

назначении иматиниба фиксируется с помощью

Общая частота объективных эффектов состави

ПЭТ уже в первые сутки от начала терапии. В 4–

.M

5% случаев наступает полная регрессия опухоли,

ла 54%, стабилизаций – 28%. Непосредственные

результаты лечения в обеих группах статистически

частичная ремиссия регистрируется в 47–67%,

не отличались. Медиана выживаемости на момент

стабилизация болезни – в 18–32% от CD117-пози-

публикации не была достигнута, в то время как 1-

тивных опухолей. Медиана до ответа на лечение

летняя выживаемость составила 88%. Не отмечено

составляет 12–15 нед, максимальный эффект в

это и в отношении продолжительности ремиссии

виде уменьшения опухоли в размерах обнаружи-

при медиане наблюдения 24 нед после регистрации

вается через 4–6 мес. Именно этот срок считается

эффекта. У всех больных с имеющимисяWWW КТ/

наиболее приемлемым для попытки удаления GIST,

МРТ данными метаболическая активность опухо-

которые до лечения иматинибом считались неопе-

ли, измеряемая ПЭТ, значительно снижалась уже

рабельными. Кроме того, максимальный эффект

через 24 ч от начала терапии. Частота и степень

может наблюдаться и через год от начала терапии.

выраженности побочных реакций на лечение не

Особенностью ответа на лечение следует считать

зависели от дозовых режимов. Наиболее опасными

тот факт, что при применении иматиниба отмечают-

осложнениями являлись интратуморальные (2,7%)

ся распад внутри опухоли и появление кистозного

и желудочно-кишечные (2,7%) кровотечения. В

компонента внутри ее. При этом возможно даже

этом исследовании еще раз были подтверждены

увеличение опухоли в размерах, что ошибочно

безопасность иматиниба и терапевтическая эффек-

может быть принято за прогрессирование процесса.

тивность дозы 400 мг/сут.

Стандартом оценки ответа на терапию считается

Предварительные итоги последующих многоцен-

КТ с определением плотности опухоли. Иматиниб

тровых исследований III фазы, результаты которых

назначается амбулаторно, переносимость контроли-

были впервые представлены на ASCO в 2003 г.,

руется врачебным осмотром и мониторингом анали-

пока также указывают на равную эффективность

зов. Кооперированные исследования показывают,

двух дозовых режимов – 400 и 800 мг/сут [3, 34].

что при мутации в 9 экзоне может быть эффектив-

На сегодняшний день иматиниб считается стан-

на доза в 800 мг. Медиана до прогрессирования

дартом лечения рецидивных и метастатических

болезни составляет 18–26 мес.

опухолей. Продолжительность жизни больных

Целесообразность

назначения

адъювантной

с диссеминированными GIST увеличилась более

терапии иматинибом после резекции локализо-

чем в 2 раза. Стандартная доза составляет 400 мг

ванной GIST в настоящее время

доказана ран-

54

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

4, 2010

Национальная школа гастроэнтерологов,

гепатологов

Таблица 4

Первичная локализация GIST, %

Локализация

Данные ГВКГ

Данные

им. Н.Н. Бурденко (n=18)

зарубежных авторов

Желудок

50,0

70,0

Тонкая кишка

33,3

20,0

Толстая и прямая кишка

1,1

5,0

(прямая кишка)

Пищевод

0

<5,0

Внеорганная опухоль

5,6

Редко

(забрюшинное пространство)

домизированным

клиническим

исследованием

при отсутствии мутации с-KIT? Каково место

(Z9001/ACOSOG) [Lancet. – 2009. – Vol. 373.

неоадъювантной терапии в комплексном лечении

– P. 1097–1104]. Одна группа больных получала

больных GIST? Вероятно, проводимые клини-

препарат в дозе 400 мг/сут, другая – плацебо.

ческие исследования в скором будущем ответят

Лечение проводилось в течение года после опера-

на поставленные вопросы. Но уже сейчас можно

ции. В результате показано, что по сравнению с

с уверенностью сказать, что это один из первых

плацебо иматиниб значительно повышал безреци-

позитивных примеров рационального использова-

дивную выживаемость (через год она составила

ния в онкологии препарата с молекулярно-направ-

98% в группе иматиниба и 83% в группе плацебо).

ленным действием, который открыл дорогу интен-

Сейчас иматиниб зарегистрирован для использо-

сивному

клиническому

изучению

ингибиторов

вания в адъювантном режиме (в России с октября

внутриклеточной передачи сигнала при других

2009 г.). Проводятся также исследования по оцен-

злокачественных новообразованиях.

-VESTI

ке его эффективности в неоадъювантном режиме с

Опыт.леченияRU GIST в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко

последующим хирургическим лечением.

соответствует уровню ведущих клиник. Анализ

Большое внимание уделяется изучению причин

общей выживаемости пациентов с GIST проведен

исходной и приобретенной резистентности к има-

за 8-летний период (2002–2010 гг.). Из 52 200 гос-

тинибу. J. Fletcher и соавт., анализируя данные

питальных случаев онкологических заболеваний,

генетических и

биохимических исследований у

выявленных в исследуемые годы, на долю GIST

.M

пришлось 0,034 (n=18). Мужчин было 11 (61%),

26 больных с прогрессирующим течением заболе-

вания, выделили 4 механизма рефрактерности к

женщин – 7 (39%). У 3 пациентов (17%) диагнос-

препарату [14]: сохраняющаяся активность с-KIT

тирована II стадия, у 14 (83%) – IV стадия забо-

рецептора вследствие мутации его АТФ-связыва-

левания. Медиана возраста пациентов – 64,5 года

ющего (экзон 13) и тирозинкиназного (экзон 17)

(от 54 до 73 лет). Первичная локализация GIST по

доменов; гиперэкспрессия с-KIT рецептора; акти-

данным ГВКГ им. Н.Н. Бурденко и зарубежных

вация альтернативной рецепторной тирозинкина-

авторов представлена в табл. 4.

зы, сопровождающаяся потерей WWWэкспрессии с-KIT;

Высокий уровень

экспрессии тирозинкиназы

новые приобретенные точечные мутации с-KIT

c-KIT (CD117) отмечен в 61,1% случаев (+++),

или PDGFR. При этом резистентность и прогрес-

умеренный – в 38,9% (++). Оперативное лече-

сирование процесса могут проявляться в виде как

ние проведено у 94,4% больных (релапаротомии

местного рецидива, так и отдаленных метастазов,

– 50%). Химиотерапия (доксорубицин, дакар-

чаще всего в печень.

базин) назначалась 3 пациентам – эффекта не

Параллельно

изучаются факторы прогно-

отмечено ни в одном случае. Двое пациентов

за эффективности и токсичности терапии има-

(11,1%) находятся под динамическим наблюде-

тинибом. Уже выделены клинические парамет-

нием. Таргетная терапия иматинибом проводит-

ры, ассоциированные с высокими показателями

ся (или ранее проводилась) 16 из 18 больных

выживаемости без прогрессирования, к которым

(88,9%). Начальная суточная доза у всех паци-

на сегодняшний день относят хороший общий

ентов составляла 400 мг. При прогрессировании

соматический статус пациента, высокий уровень

болезни доза была увеличена до 800 мг/сут у 5

гемоглобина и локализацию первичной опухоли в

(27,8%) больных, до 600 мг/сут – у 2 (11,1%).

желудке [32].

Средняя

длительность

лечения –

19,9 мес (от

Требует своего решения и ряд других клини-

2 до 76 мес). Эффективность его оценивалась

ческих вопросов. Какова оптимальная продол-

по состоянию на 28.02.2010 г. На фоне терапии

жительность терапии иматинибом? Как влияет

достигнуто 16,7% полных и 16,7% – частичных

характер мутации на вероятность развития реци-

ремиссий. Стабилизация заболевания отмечена

дива заболевания после хирургического лечения?

также у 16,7% больных. Прогрессирование опу-

Должен ли использоваться иматиниб у больных

холевого процесса с летальным исходом – 33,3%,

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

55

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

4, 2010

1,2

Завершенный случай

диком KIT/ PDGFRα (56%). Продолжительность

1,1

жизни без прогрессирования

статистически зна-

Цензурированный случай

1,0

чимо больше у

больных с первичной мутацией

0,9

в экзоне 9 KIT или с диким генотипом по срав-

0,8

нению с теми,

у кого обнаружена мутация в

0,7

экзоне 11 KIT. Такая же картина наблюдалась и

0,6

0,5

в отношении общей продолжительности

жизни.

0,4

Выживаемость 0,3

Продолжительность жизни без прогрессирования

0,2

и общая продолжительность жизни были больше

при вторичных мутациях в экзонах 13 и 14 KIT.

0,1

0

Планируется применение новых таргетных пре-

–0,1

паратов

(AMG

706, витаксин, нилотиниб, сора-

–0,2

фениб,

IPI-504, дазатиниб,

AZD2171,

XL820),

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

эффективных при повторных

мутациях

генов у

Время жизни

пациентов с GIST.

Рис. 2. Общая выживаемость больных GIST (n=18)

Таким образом, диагностика, лечение и исход

у пациентов с GIST претерпели значительные

без летального исхода – 16,7%. Таким образом,

изменения за последние 10 лет благодаря откры-

общий объективный ответ составил 50%, медиана

тию молекулярных механизмов, приводящих к

общей выживаемости – 82 мес (рис. 2).

развитию опухоли. Таковыми являются конс-

Побочные эффекты (редко миелосупрессия, диа-

титуционные активированные мутации KIT- и

рея, усталость, судороги мышц, отеки периорбиталь-

PDGFRα-тирозиновой киназы. Новые открытия в

ных областей, раздражение глаз, кашель) купирова-

области клиники, молекулярной биологии, имму-

лись временной отменой препарата, назначением

ногистохимии, изучение морфологических особен-

диуретиков, глюкокортикостероидов и других пре-

ностей с верификацией стадий болезни, а также

паратов симптоматической терапии. Госпитальное

разработка.RUадекватной тактики хирургического

когортное исследование продолжается.

лечения GIST позволили внедрить в практику

В настоящее время зарегистрирован новый тар-

новые подходы в дифференциальной диагности-

гетный препарат сунитиниб (Сутент®) для второй

ке данной группы опухолей и их лечении. Эти

линии лечения GIST после развития резистент

открытия способствовали разработке ингибитора

ности к иматинибу. Сунитиниб, как и иматиниб,

тирозиновой киназы, иматиниба, который доказал

-VESTI

является низкомолекулярным селективным инги-

правомерность концепции о молекулярно-направ-

битором

активности рецепторов

с

тирозинкина-

ленной терапии при опухолях. Несмотря на то,

.M

что полный ответ на иматиниб удается получить

зной активностью. Препарат ингибирует около 80

тирозинкиназных рецепторов, в том числе с-KIT

достаточно редко, в большинстве случаев был

и PDGFRα. Проведенные исследования показали,

достигнут частичный ответ или стабилизация забо-

что применение сунитиниба после иматиниба при

левания. На фоне терапии иматинибом показано

GIST существенно увеличивало время до про-

преимущество в сроках выживаемости пациентов

грессирования процесса (27 недWWWпротив 6 нед),

с GIST. Новый таргетный препарат сунитиниб,

объективная регрессия отмечена у 7–9% больных

зарегистрированный во второй линии лечения

[11]. Причем, по данным другого исследования

GIST после развития резистентности к иматинибу,

[15], клинический эффект сунитиниба (частичная

позволил увеличить выживаемость этой категории

регрессия или стабилизация заболевания минимум

больных. Разработка новых препаратов откроет

на 6 мес) наблюдается при трех наиболее распро-

еще большие горизонты с целью улучшения про-

страненных первичных генотипах GIST: мутации

гноза жизни при GIST.

в экзоне 9 KIT (58%), экзоне 11 KIT (34%), и

Список литературы

опухолей, 20–21 марта 2004 г. при поддержке ESMO.

1. Гастроинтестинальные

стромальные

опухоли

(диагнос-

Отчет

по результатам конференции

// Ann. Oncol.

– 2005. – Vol. 16. – P. 566–578.

тика,

лечение)/

Практические рекомендации.

– М.,

5. Cohen

M.H.,

Johnson J.R., Pazdur

R. Заключение,

2008. – 53 с.

принятое управлением по контролю качества пищевых

2. Стромальные

опухоли желудочно-кишечного

тракта

продуктов и лекарственных средств США: полное под-

(GIST): Клиническая

монография.

–

Тверь:

ООО

тверждение применения таблетированной формы имати-

«Издательство «Триада», 2006. – 40 с.

ниба мезилата (STI571; Gleevec) // Clin. Cancer Res.

3. Benjamin R., Rankin C., Fletcher C. et

al. Phase III

– 2005. – Vol. 11. – P. 12–19.

dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for

6. Dagher R., Cohen M., Williams G. et al. Заключение:

GIST: intergroup S0033 early results // Proc. Am. Soc.

терапия иматинибом мезилатом у пациентов с метаста-

Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 22. – P. 3271.

тическими и/или нерезектабельными злокачественными

4. Blay J.Y., Bonvalot S., Casali P. et al. Конференция по

стромальными опухолями // Clin. Cancer Res. – 2002.

подходам к терапии гастроинтестинальных стромальных

– Vol. 8. – P. 3034–3038.

56

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

4,

2010

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

7.

D’Amato G., Steinert D.M., McAuliffe J.C., Trent

24. Mol C.D., Dougan D.R., Schneider T.R. et al.

J.C. Новые данные о структуре и терапии гастроинтес-

Структурное обоснование аутоингибирования и STI-571

тинальных стромальных опухолей // Cancer Control.

ингибирование c-KIT тирозинкиназы // J. Biol. Chem.

– 2005. – Vol. 12. – P. 44–56.

– 2004. – Vol. 279. – P. 31655–31663.

8.

DeMatteo R.P., Lewis J.J., Leung D. et al. 200 клини-

25. NishidaT.,HirotaS.,TaniguchiM.etal.Наследственные

ческих случаев гастроинтестинальных стромальных опу-

формы гастроинтестинальных стромальных опухолей с

холей: рецидивы и прогностические факторы, влияю-

мутацией KIT гена // Nat. Genet. – 1998. – Vol. 19.

щие на выживаемость // Ann. Surg. – 2000. – Vol. 231.

– P. 323–324.

– P. 51–58.

26. Orosz Z., Tornoczky T., Sapi Z. Гастроинтестинальные

9.

Demetri G., Benjamin R., Blanke C.D. et al. NCCN

стромальные опухоли: клиническая картина и имму-

доклад: оптимальная терапия пациентов с гастроинтес-

ногистохимическое исследование у 136 пациентов //

тинальными стромальными опухолями (GIST) – рас-

Pathol. Oncol. Res. – 2005. – Vol. 11. – P. 11–21.

ширение и усовершенствование NCCN клинических

27. Pawson

Т. Регуляция и

мишени

тирозинкиназных

рекомендаций // JNCCN. – 2004. – Vol. 2 (suppl. 1).

рецепторов // Eur. J. Cancer. – 2002. – Vol. 38 (suppl.

– P. 1–26.

5). – P. 3–10.

10.

Demetri G., von Mehren M., Blanke C. et al. Efficacy

28. Sakurai

S.,

Hasegawa

T.,

Sakuma

Y.

et

al.

and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal

Миксоисоидная

эпителиоидная

гастроинтестинальная

stromal tumors // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347.

стромальная опухоль (GIST) с инфильтрацией тучными

– P. 472–480.

клетками: тип гастроинтестинальной стромальной опу-

11.

Demetri G.D., van Oosterom A.T., Garrett C.R. et al.

холи с мутациями гена альфа рецептора тромбоцитарно-

Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced

го фактора роста // Hum. Pathol. – 2004. – Vol. 35.

gastrointestinal stromal tumour after failure of

imatinib:

– P. 1223–1230.

a randomised

controlled trial // Lancet.

–

2006.

29. Sarlomo-Rikala M., Kovatich A.J., Barusevicius A.,

– Vol. 368. – P. 1329–1338.

Miettinen M. CD117: чувствительный маркёр гастро-

12.

Dewar A.L., Cambareri A.C., Zannettino A.C. et al.

интестинальных стромальных опухолей является более

Рецептор c-fms макрофагального колониестимулирую-

специфичным, чем CD34 //

Mod. Pathol. – 1998.

щего фактора – новая цель для применения иматиниба

– Vol. 11. – P. 728–734.

// Blood. – 2005. – Vol. 105. – P. 3127–3132.

30. Sommer G., Agosti V., Ehlers I. et al. Исследование

13.

Fletcher C.D., Berman J.J., Corless C. et al. Постановка

гастроинтестинальных стромальных опухолей на моде-

диагноза гастроинтестинальных стромальных опухолей:

RU

лях мышей с использованием прицельной мутации KIT

общность подходов // Hum. Pathol. – 2002. – Vol. 33.

рецептора тирозинкиназы // Proc. Natl. Acad. Sci.

– P. 459–465.

.

USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 6706–6711.

14.

Fletcher J., Corless C., Dimitrijevic S.

-VESTI

et al.

31. Van den Abbelle A.D. for the GIST Collaborative PET

Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced

Study group at OHSU; F18-FDG-PET provides early

gastrointestinal stromal tumors // Proc. Am. Soc. Clin.

evidence of biological response to STI-571 in patients

Oncol. – 2003. – Vol. 22. – P. 3275.

with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST)

15.

Heinrich M.C., Maki R.G., Corless C.L. et al. Primary

// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. –

2001.

–

Vol. 20.

and Secondary Kinase Genotypes Correlate With the

– P. 362.

Biological and Clinical Activity of Sunitinib in Imatinib

32. Van Glabbeke

M.,

Verweij

J.,

Casali P. et

al.

Resistant Gastrointestinal Stromal Tumor // J. Clin.

Prognostic factors of toxicity and efficacy in patients

Oncol. – 2008. – Vol. 26. – P. 5352–5359.

with gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with

16.

Heinrich M.C., Rubin B.P., Longley B.J., Fletcher

imatinib: a study of the EORTC-STBSG, ISG and AGITG

J.A. Биологические и генетические аспекты гастроин.M-

// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. –

2003.

–

Vol. 22.

тестинальных стромальных опухолей: KIT активация и

– P. 3286.

цитогенетические изменения // Hum. Pathol. – 2002.

33. Van Oosterom A.T., Judson I.R., Verweij J. et al.

– Vol. 33. – P. 484–495.

Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced

17.

Hirota S., Isozaki К., Moriyama Y. et al. Мутация

soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors:

C-KIT гена с экспрессией функции при гастроинтести-

a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma

нальных стромальных опухолях человека // Science.

Group // Eur. J. Cancer. – 2002. – Vol. 38 (suppl. 5).

– 1998. – Vol. 279. – P.577–580. WWW

– P. 83–87.

18.

Huizinga J.D., Thuneberg L., Kluppel M. et al. Связь

34. Verweij J., Casali P., Zalcberg J. et al. Early efficacy

W/KIT гена, интерстициальных клеток Кахаля и интес-

comparison of two doses of imatinib for the treatment of

тинальной пейсмекерной активности // Nature. – 1995.

advanced gastrointestinal stromal tumors: interim results

– Vol. 373. – P. 347–349.

of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG,

19.

Isozaki К., Terris В., Belghiti J. et al. Мутация киназ­

ISG and AGITG // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2003.

ного домена KIT гена при наследственных формах гас-

– Vol. 22. – P. 3272.

троинтестинальных стромальных опухолей // Am. J.

35. Wardelmann E., Hrychyk A., Merkelbach-Bruse S. et

Pathol. – 2000. – Vol. 157. – P. 1581–1585.

al. Взаимосвязь между мутацией гена рецептора альфа

20.

Joensuu H. Гастроинтестинальные стромальные опухоли

тромбоцитарного фактора роста и первичной желудоч-

(GIST) // Ann. Oncol. – 2006. – Vol. 17 (suppl. 10).

ной локализацией и эпителиоидной или смешанной

– Р. 280–286.

клеточной морфологией гастроинтестинальных стро-

21.

Joensuu H., Fletcher С., Dimitrijevic S. et al. Терапия

мальных опухолей // J. Mol. Diagn. – 2004. – Vol. 6.

злокачественных гастроинтестинальных стромальных

– P. 197–204.

опухолей // Lancet Oncol. – 2002. – Vol.3. – P.655–

36. Wasag В., Debiec-Rychter M., Pauwels P. et al. Оценка

664.

различия экспрессии мутантных изоформ KIT/PDGFRα

22.

Majumder S., Brown K., Qiu F.H., Besmer P. C-KIT

при эпителиоидных или смешанных формах при гастро-

белок, трансмембранная киназа: способы выявления и

интестинальных стромальных опухолях зависит преиму-

характеристика // Mol. Cell Biol. – 1988. – Vol.8.

щественно от размера опухоли // Mod. Pathol. – 2004.

– P. 4896–4903.

– Vol. 17. – P. 889–894.

23.

Miettinen M., Sarlomo-Rikala M., Lasota J.

37. Williams D.E., Eisenman J., Baird A. et al. Определение

Гастроинтестинальные стромальные опухоли: послед-

лиганда для с-KIT

протоонкогена // Cell. – 1990.

ние данные об их биологии // Hum. Pathol. – 1999.

– Vol. 63. – P. 167–174.

– Vol. 30. – P. 1213–1220.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

57

Обмен опытом

4, 2010

Цель обзора. Показать особенности диагности-

RU

The aim of review. To demonstrate features of

ки и лечения запоров у лиц пожилого возраста.

.

diagnostics and treatment of constipation at patients of

Основные положения. Запоры встречаются у

elderly age

-

VESTI

40% лиц старше 60 лет. К факторам риска развития

Original positions. Constipation is present at 40%

запоровулицпожилоговозрастаотносят:изменение

of persons at the age of 60 years and older. Risk fac-

характера питания (уменьшение в рационе пищевых

tors of constipation at people of elderly age include:

волокон); малоподвижный образ жизни (вынужден-

change of pattern of nutrition (decrease of alimentary

ное соблюдение постельного режима); сопутствую

fibers content in ration); still lifestyle (compelled bed

щие заболевания (эндокринные, неврологические,

rest); presence of concomitant diseases (endocrine,

.M

neurologic, mental disorders – depression, dementia);

психические нарушения – депрессия, деменция);

лекарственно-индуцированные запоры; возрастные

drug-induced constipations; age-related changes of

WWW

the large intestine. Diagnostic concept is based on the

изменения толстой кишки. В основе диагностичес-

кой концепции лежит положение, что запор – не

position, that constipation is not a disease, but is just a

болезнь, а лишь симптом. Диагностические мероп-

symptom. Diagnostic actions should be aimed to reco­

риятия должны быть направлены на распознавание

gnition of etiology and type of constipation. Treatment

этиологии и типа запора. Лечение следует строить

should be provided according to the basic disease, and

исходя из основного заболевания, а также с учетом

the age of patient. Main components of treatment are:

возраста пациента. Основные направления лечения:

diet, broadening of physical activity regimen, purging.

диета, расширение режима двигательной активно­

Review presents characteristics of basic types of laxa-

сти, слабительные. В обзоре дана характеристика

tives that are used at patients of elderly age at constipa-

основных типов слабительных препаратов, которые

tions of various origin.

используются у лиц пожилого возраста при запорах

Conclusion. Constipation at patients of elderly age

различного происхождения.

is quite frequent and can aggravate general state of the

Заключение. Запоры у больных пожилого воз-

patient. Complex treatment of constipation essentially

раста встречаются достаточно часто и могут отя-

improves quality of life of patients.

гощать состояние пациента. Комплексное лечение

Key words: constipation, elderly age.

запоров существенно улучшает качество жизни

больных.

Ключевые слова: запор, пожилой возраст.

58

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

4, 2010

Обмен опытом

апор рассматривают как болезнь века, как

В клиническом отношении рационально констати-

болезнь цивилизации. Запоры, встречающи-

ровать акты дефекации в неделю и считать ниж-

Зеся у 40% лиц старше 60 лет, существенно

ним пределом нормы 2 испражнения в этот срок.

влияют на качество жизни, снижают производи-

Чаще запор бывает хроническим. О хроничес-

тельность труда, что делает эту патологию и соот-

ком запоре говорят, если эти симптомы продол-

ветственно выбор оптимальной терапии с позиций

жаются более 6 нед. Запоры могут развиваться

ее эффективности и безопасности весьма важной

остро. Острый запор – отсутствие стула в течение

социально-экономической проблемой [3, 6, 10].

нескольких суток вследствие механической или

Страдает запорами более 25% взрослого населе-

динамической непроходимости. Кроме того, выде-

ния, чаще женщины. Около 50% населения стар-

ляют временные запоры (продолжаются

менее

ше 65 лет используют слабительные [6, 21]. Этот

3 мес), связанные с

изменением условий

быта

синдром настолько часто встречается и настолько

и характера пищи, эмоциональным стрессом,

отягощает состояние миллионов людей во всем

депрессией, беременностью, длительным постель-

мире, что вопросы изучения причин развития и

ным режимом, приемом различных лекарственных

лечения запоров остаются постоянно актуальны-

препаратов [18].

ми. Особенно актуальна эта проблема для спе-

циалистов геронтологического и гериатрического

Причины запоров

профиля, но работ по изучению и лечению запо-

ров у больных пожилого возраста в современной

Запор как симптом встречается при многих

литературе очень мало. В то же время хорошо

патологических состояниях, приводящих к нару-

известно, что плохое качество жизни пожилых и

шениям продвижения химуса по толстой кишке,

стариков во многом определяется именно частыми

чрезмерному уплотнению каловых масс, ослабле-

упорными запорами [4, 9, 16].

нию позывов к дефекации.

Запор определяется как нарушение функции

Причиной запора прежде всего являются болез-

кишечника, выражающееся в увеличении интер-

ни и повреждения ободочной и прямой кишки,

валов между актами дефекации (по сравнению с

а также.RUмногочисленные заболевания других

индивидуальной физиологической нормой) или

органов и систем, метаболические нарушения,

в систематическом, недостаточном опорожнении

приводящие к расстройству моторной функции

кишечника.

кишечника (табл. 1).

Анализируя жалобы больных с запорами, целе

К факторам риска развития запоров у лиц

сообразно давать клиническую оценку симптомов,

пожилого возраста относят:

по мере возможности их объективизируя.

-VESTI

• изменение характера питания;

Консистенция кала. В настоящее время име-

• малоподвижный образ жизни;

.M

• сопутствующие заболевания;

ются возможности получения цифровых величин

с помощью пенетрометра. Твердый кал содержит

• лекарственно-индуцированная патология;

40–60% жидкости, нормальный – около 70%,

• возрастные изменения толстой кишки.

жидкий – около 95%. Таким образом, содержание

Алиментарные факторы. К запору приводит

воды определяет консистенцию кала.

уменьшение объема кала. У пожилых это чаще

Масса кала индивидуальна WWWи широко варьи-

всего связано с сокращением объема потребляемой

рует у разных людей в разных странах. Средняя

пищи, особенно уменьшением в рационе пищевых

ежедневная масса кала у здоровых лиц в

волокон, а также со снижением потребления воды

Великобритании и США составляет 100–200 г, в

и вследствие этого дегидратацией, уменьшением

сельских местностях Уганды – 470 г, у здоровых

содержание воды в кале.

индийцев – 311 г.

Малоподвижный образ жизни. В пожилом воз-

Затруднения при дефекации. Этот термин

расте существенно снижается объем физической

обозначает наличие каловых масс в прямой кишке

нагрузки, необходимой для нормального функцио­

и невозможность их изгнать, несмотря на длитель-

нирования кишечника. Вынужденное соблюдение

ные повторные натуживания. Некоторые больные

постельного режима практически всегда сопро-

применяют ручное пособие для осуществления

вождается запорами.

дефекации. Эти проблемы усугубляются при

Сопутствующие

заболевания. Снижению

наличии мелкого твердого кала. Трудности в эва-

двигательной активности способствуют сопутству-

куации каловых масс из прямой кишки могут быть

ющие заболевания: эндокринные сдвиги, невро-

связаны с ощущением неполного опорожнения,

логические нарушения – инсульт, психические

например при синдроме опущения промежности.

расстройства – депрессия, деменция.

Нерегулярная дефекация. В разных популя-

Лекарственно-индуцированные запоры.

С на­

циях ритм дефекации разный, и поэтому понятие

личием сопутствующих заболеваний связан необхо-

нормы определить трудно. Наблюдения пока-

димый прием лекарственных препаратов, которые

зывают, что в западных странах у большинства

могут способствовать развитию запоров. К таким

людей акт дефекации происходит каждый день.

препаратам, наиболее часто назначаемым пожилым

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

59

Обмен опытом

4, 2010

Запоры при колоректальных заболеваниях

Запоры, вызванные внекишечными заболеваниями

I. Функциональные расстройства:

I. Рефлекторные:

• функциональные запоры

• язвенная болезнь,

• синдром раздраженного кишечника (СРК) с

• холецистит и др.

преобладанием запоров

II. Эндокринные и метаболические:

• инертная ободочная и прямая кишка

• микседема

II. Органический запор (развивается при структур-

• сахарный диабет

ных поражениях кишечника):

• порфирия

• заболевания аноректальной зоны

III. Нейрогенные:

– пролапс прямой кишки

• заболевания спинного мозга

– ректоцеле

• паркинсонизм

– мегаколон

IV. Системные заболевания:

– анизм (диссинергия тазового дна)

• миопатия

• аганглиоз (нарушения мышечно-кишечного

• склеродермия

сплетения)

V. Психогенные:

– врожденный – болезнь Гиршпрунга

• психопатии

– приобретенный – болезнь Чагаса

• шизофрения

• заболевания ободочной кишки

VI. Лекарственные (холинолитики, ганглиоблока-

– стриктуры толстой кишки

торы, препараты железа, мочегонные, седативные

– рак и доброкачественные опухоли толстой

и др.)

кишки

– удлиненная толстая кишка

– мегаколон и другие заболевания

пациентам, относят опиаты, наркотические анальге-

пульсивные сегментирующие

движения толстой

-VESTI

тики, нейролептики, транквилизаторы, спазмолити-

кишки, .которыеRU

не способствуют продвижению

ки, цефалоспорины, диуретики, противопаркинсо-

кала, а лишь его перемешивают [6, 24].

нические, антигипертензивные средства, препараты

В зависимости от ведущего патофизиологичес-

железа, антациды, содержащие гидроокись алюми-

кого механизма развития обстипационного синдро-

ния или карбонат кальция, и др.

ма всех пациентов, страдающих запорами, можно

Возрастные изменения толстой кишки и

разделить на две группы: с медленным транзитом

.M

по толстой кишке и с нарушенным актом дефека-

заболевания аноректальной области. В их числе:

уменьшение нейронов в миоэнтеральных сплете-

ции. Кроме того, различают функциональный и

ниях, изменение продукции кишечных пептидов,

органический запоры, кишечные и внекишечные

склероз и увеличение соединительной ткани во

обстипации, первичные, вторичные, идиопатичес-

внутреннем сфинктере прямой кишки, снижение

кие запоры [2, 12, 19].

давления в просвете кишки в покое и вследствие

этого замедление скорости транзита более 68 ч.

С возрастом учащаются заболеванияWWWаноректаль-

Диагностика

ной области: геморрой, анальные трещины, прок­

В основе диагностической концепции должно

талгии, механическое сдавление прямой кишки

лежать положение о том, что запор – не болезнь,

извне. Аноректальные расстройства (обструкция

а лишь симптом. В клинической практике поста-

дефекации) – частые причины запоров у лиц

новка диагноза базируется на двух или несколь-

пожилого возраста [2, 25].

ких основных признаках, к которым относятся:

Еще один важный механизм развития запо-

– снижение частоты дефекации (задержка опо-

ра – привычка подавлять позыв к дефекации, что

рожнения кишечника более чем на 2–3 сут);

может привести к хроническому перерастяжению

– ощущение

неполного опорожнения

после

прямой кишки, снижению эфферентных сигналов

дефекации;

и развитию так называемых привычных запоров.

– изменение

консистенции

и формы

стула

Вследствие нарушения афферентной фазы дефе-

(отдельные твердые комочки, напоминающие

кационного рефлекса развивается атония прямой

орехи, или формирующие «колбаску» с неровной

кишки, так как позыв к дефекации возникает

как бы потресковавшейся поверхностью);

лишь при ее перерастяжении. При утрате аффе-

– выделение при дефекации небольшого коли-

рентной фазы рефлекса происходит увеличение

чества (менее 35 г/день) плотных сухих каловых

объема прямой кишки, атония ее стенки. В резуль-

масс, травмирующих область анального отвер­

тате позыв появляется только при перерастяжении

стия;

кишки большим количеством кала. Это состояние

– необходимость натуживания во время акта

получило название «мегаректум» или «инертная

дефекации (более 25% продолжительности опо-

прямая кишка». При запоре часто усилены непро-

рожнения).

60

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru