6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (55)

4, 2009

Оригинальные исследования

и 8 пациентов с ГЦК. HBV DNA-позитивные

пациентов с ХГС и ХГВ достоверных различий

пациенты распределились следующим образом:

не получено. В целом у больных HВV-инфекцией

38 больных ХГВ (по стадиям фиброза: F0 – 11,

различия результатов ЭМ (р<0,05) появляются

F1 – 12, F2 – 7, F3 – 8), 13 больных ЦП в исхо-

со второй (F2) стадии фиброза (рис. 6) при ХГ

де ХГВ (6 без ВРВП, 7 с ВРВП) и 8 пациентов

и далее до ЦП и ГЦК в исходе HВV-инфекции.

с ГЦК. Исключены больные с индексом массы

Учитывая небольшие межгрупповые различия

тела более 30, алкогольным, лекарственным

по показателям ЭМ, а также по биохимическим

поражением печени, а также лица, имеющие

тестам неинвазивной оценки фиброза, решено

легочную, сердечную, почечную недостаточность

разделить пациентов на три группы: легкий фиб-

выше I стадии.

роз (F0, 1), умеренный фиброз (F2, 3), цирроз

Пациентам проведены комплексные исследова-

(F4). Разделение на указанные группы опреде-

ния – клиническое, биохимическое (с определени-

ляет дальнейшую лечебную тактику в отношении

ем коэффициентов де Ритиса, APRI), вирусологи-

ческое (методом полимеразной цепной реакции),

лапароскопия и биопсия печени с морфологиче-

кПа

75,0*

ской верификацией диагноза и определением ИГА

80

по Knodell и степени фиброза по Metavir и Ishak

70

* p<0,05

(исключая группу больных ЦП с наличием ВРВП

60

и после кровотечений из них). У пациентов с ГЦК

50

37,8*

диагноз подтвержден лапароскопией с биопсией

40

27,7*

очагового образования, данными компьютерной

27,6*

30

или

магнитно-резонансной

томографии

брюш-

20

ной полости, определением тропных онкомарке-

7,45*

8,7*

10

4,38

5,84*

ров, посистемным обследованием, исключающим

метастатическое поражение печени. Проводились

0

F0

F1

F2

F3

F4

F4+

F4+

ГЦК

также фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с

ВРВП ВРВП*

определением степени варикозного расширения

Стадии фиброза по Metavir

вен пищевода, УЗИ печени с допплерографией

F4+ ВРПВ* – после кровотечения из ВРВП

(УЗДГ) вен портальной системы, амплитудная

Рис. 5. Средние показатели эластометрии у больных

гистография с калибровкой – АГК (УЗ-сканер

ЄŲB525 Hitachi), биопсия печени для морфоло-

HCV-инфекцией

гической верификации диагноза с определением

ИГА по Knodell и степени фиброза по Ishak. При

кПа

70,0*

-

Вести

УЗДГ наличие портальной гипертензии оценива-

70

лось по размерам портальной Ми селезеночной вен

60

* p<0,05

(ПВ и СВ), линейной и объемной скорости крово-

50

тока по ним, величине спленоренального индекса

35,3*

37,2*

(СПИ). При АГК устанавливали уровень яркости

40

(МД) и дисперсности – % МОДЕ, характеризую-

30

23,3*

щие соотношение стромальных и паренхиматозных

20

элементов. ЭМ с определением показателя в кПа

5,0

5,4*

8,1*

выполнена на аппарате FibroScan («EchoSens»,

10

Франция). Статистическая

обработка материала

0

F0

F1

F2

F3

F4

F4+

F4+

ГЦК

проведена с помощью пакета программ Statistica-6,

ВРВП ВРВП*

SPSS-10.

Стадии фиброза по Metavir

F4+ВРПВ* – после кровотечения из ВРВП

Результаты исследования

Рис. 6. Средние показатели эластометрии у больных

В группе больных HCV-инфекцией получены

HBV-инфекцией

достоверные (р<0,001) различия показателей ЭМ

в зависимости от уровня фиброза печени как на

обследуемых. Результаты анализа с оценкой чув-

стадии ХГ, так и при формировании ЦП, порталь-

ствительности и специфичности методов приведе-

ной гипертензии, а в ряде случаев и ГЦК (рис. 5).

ны в виде ROC-кривых (рис. 7–9).

Это позволяло с высокой точностью диагностиро-

Как видно из приведенных данных, ЭМ уже

вать стадию фиброза, определяющую лечебную

при легком фиброзе обладает высокой диагно-

тактику, а также прогнозировать развитие ЦП,

стической точностью, чувствительностью и спе-

портальной гипертензии и ее осложнений – кро-

цифичностью, достигая 0,99 (площадь под ROC-

вотечений из ВРВП. При сравнении аналогичных

кривой) при циррозе печени. Суррогатные биохи-

данных ЭМ по стадиям фиброза между группами

мические маркеры фиброза более информативны

Оригинальные исследования

4, 2009

1,0

а также величиной СПИ (р<0,05). Коэффициенты

0,9

FibroScan –

корреляции получены при соотношении данных

Вести

объемной скорости кровотока в СВ, СПИ и ЭМ

Чувствительность

0,8

площадь 0,86

(>0,3) тех же данных ультразвукового исследо-

0,7

-

вания стадии фиброза по Metavir (>0,6). Это

0,6

APRI –

позволяет отнести достаточно рутинные показате-

площадь 0,80

ли УЗИ к высокоинформативным в определении

0,5

М

стадии фиброза. Не получено различий в приво-

0,4

димых данных в зависимости от стадии и этиоло-

гии процесса. Наиболее значимые коэффициенты

0,3

де Ритис –

корреляции (>0,6) установлены между данными

ЭМ и стадией фиброза по Metavir на всех стадиях

0,2

площадь 0,73

процесса.

0,1

По результатам ультразвукового исследования

проведен канонический дискриминантный анализ

0,1

0,2 0,3 0,4 0,5

0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

с составлением территориальной карты, позво-

Специфичность

ляющий, используя данные УЗИ, отнести забо-

левание пациента к легкой, умеренной и тяжелой

Рис. 8. Характеристические ROC-кривые в опреде-

стадии фиброза или циррозу печени (рис. 10).

лении тяжелого фиброза печени при помощи биохи-

мических тестов (коэффициенты APRI и де Ритиса) и

ультразвуковой эластометрии с определением площа-

Обсуждение результатов

ди под ROC-кривой

исследования

при тяжелом фиброзе и циррозе, а также при их

Скрининговое обследование больных с впер-

сочетанной оценке.

вые выявленной HCV- и HВV-инфекцией пред-

При оценке ультразвуковых характеристик,

полагает несколько этапов. Результаты исследо-

включающих

результаты

видеоденситометрии,

ваний, проводимых на первом этапе (стандартные

линейные и объемные данные портального крово-

общеклиническое, биохимическое, ультразвуковое

тока, проведен корреляционный анализ. Отмечена

исследования, ФГДС) могут дать достаточную

прямая зависимость между МД при видеоден-

информацию для первичного отбора пациентов

ситометрии и ИГА, диаметром ПВ и объемной

на углубленные методы обследования (лапаро-

скоростью кровотока в СВ (р<0,05). Показатели

скопия, биопсия печени). Интерпретация данных,

% МОДЕ ткани печени положительно коррелиро-

полученных с помощью суррогатных маркеров

вали с диаметром и объемным кровотоком в СВ,

фиброза при построении ROC-кривых, показала

4, 2009

Оригинальные исследования

Наибольшей чувствительностью, специфично-

Канонический дискриминантный анализ

стью, диагностической точностью из представ-

Территориальная карта

ленных неинвазивных методов оценки фиброза

обладает ЭМ на аппарате FibroScan («EchoSens»,

–6,0

–4,0

–2,0

0

2,0

4,0

6,0

Франция) с определением показателя в кПа. При

2

6,0

построении ROC-кривых установлена высокая

Функция

информативность метода – площадь под кривой

4,0

Тяжелый фиброз (F2, 3)

более 0,85 во всех группах больных. Это позво-

ляет отнести выявленную у пациента патологию

к конкретной стадии фиброза, цирроза печени,

2,0

2

прогнозировать наличие портальной гипертензии

с возможными осложнениями в ближайшее время,

0

3

особенно при неоднократном динамическом прове-

1

дении ЭМ. Получены интересные результаты при

Цирроз

обследовании больных с ГЦК (предельно высокая

печени (F4)

плотность паренхимы). Несомненным достоинст-

–2,0

вом метода ЭМ является простота в выполнении,

Легкий фиброз (F0, 1)

неинвазивность, быстрота в получении результа-

–4,0

та, возможность повторных исследований.

Выводы

–6,0

–4,0

–2,0

0

2,0

4,0

6,0

Биопсия

печени остается основным методом

для установления этиологии, стадии, активности

Каноническая дискриминантная функция 1

процесса, прогноза при диффузных заболеваниях

Рис. 10. Территориальная карта канонической дис-

печени. На первом этапе обследования при обна-

ружении HCV- и HВV-инфекции целесообразны

криминантной функции, позволяющая отнести

определение

интегральная оценка биохимиче-

пациента в группу с легким, тяжелым фиброзом или

циррозом печени по данным ультразвукового иссле-

ских маркеров, применение УЗИ с допплеро-

дования с допплерометрией и видеоденситометрией

графией

денситометрией в целях выявления

групп больных с тяжелым фиброзом и циррозом

достаточную их информативность в оценке лег-

печени для проведения противовирусной терапии,

кого (площадь под кривой не менее 0,73)

уме-

коррекции портальной гипертензии и профилак-

-

Вести

ренного фиброза и цирроза печени (площадь под

тики ее осложнений. Высокоинформативным и

кривой более 0,8 – высокий уровеньМчувствитель-

безопасным методом в отношении определения

ности и специфичности). Применение стандартно-

стадии фиброза является эластометрия на аппа-

го ультразвукового исследования с допплерогра-

рате FibroScan («EchoSens», Франция). Высокая

фией также помогает с высокой достоверностью

диагностическая точность, неинвазивность, воз-

отнести пациента в одну из указанных групп, осо-

можность динамического обследования на фоне

бенно при сочетании предложенных параметров и

естественного течения заболевания или после

их интегральной оценке. Несомненно, сочетание

проведенной терапии позволяют считать ультра-

этих методик и однонаправленность их резуль-

звуковую эластометрию в настоящее время мето-

татов делает исследование более диагностически

дом выбора диагностики фиброза печени при ее

точным.

диффузных поражениях.

Оригинальные исследования

4, 2009

4, 2009

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Цель публикации. Рассмотреть физиологиче-

The aim of the publication. To discuss physi-

ские механизмы всасывания в желудочно-кишечном

ological mechanisms of absorption in a gastro-intestinal

Вести

тракте.

tract.

Основныеположения. Анализируются механиз-

Original positions. Mechanisms of transport of

мы транспорта нутриентов и других веществ через

nutrients and other substances across mucosa of the

слизистую оболочку кишечника. Рассматриваются

gut are analyzed. Mechanisms of coupled transport of

-

glucose, aminoacids and sodium – models of common

механизмы сопряженного транспорта глюкозы, ами-

нокислот и натрия – модели общего переносчи-

transporter (that seems to be improbable) and common

М

canal are considered. Two-channel model of sodium

ка (признается маловероятной) и общего канала.

Наиболее вероятной представляется двухканальная

and glucose transport looks the most probable.

модель транспорта натрия и глюкозы.

Conclusion. The comprehension of mechanisms

Заключение. Понимание механизмов Na+-зави-

Na+-dependent absorption of glucose and aminoac-

симого всасывания глюкозы и аминокислот позволя-

ids allows to prove scientifically, first, application of a

ет, во-первых, научно обосновать применение давно

well known drug for relief of secretory diarrhea, sec-

известного средства купирования секреторной диа-

ond, forms a basis for development of pharmaceuti-

реи, во-вторых, служит основой для разработки

cals, capable to be absorbed efficiently through Na+-

лекарственных средств, способных эффективно

dependent transporters for aminoacids, third, promotes

всасываться через Na+-зависимые транспортеры

search of strategies increasing rate of absorption of

для аминокислот, в-третьих, способствует поис-

medicines. Registration of spectrums of Na+-dependent

ку подходов, увеличивающих скорость всасывания

absorption of nutrients in the small intestine is a key to

лекарственных веществ. Регистрация спектров Na+-

comprehension of malabsorption role in development of

зависимого всасывания нутриентов в тонкой кишке

several diseases.

человека является ключом к пониманию роли маль-

Key words: absorption, ions, sodium, nutrients,

абсорбции в развитии некоторых заболеваний.

fats, vitamins, water, gastro-intestinal tract, simple dif-

Ключевые слова: всасывание, ионы, натрий,

fusion, facilitated diffusion, osmosis, filtration, pericel-

нутриенты,жиры,витамины,вода,желудочно-кишеч-

lular transport, active transport, conjugated transport,

ный тракт, простая диффузия, облегченная диффу-

secondary-energized transport, spectrum of absorp-

зия, осмос, фильтрация, околоклеточный транспорт,

tion, endocytosis, transcytosis, Р-glycoprotein.

активный транспорт, сопряженный транспорт, вто-

рично-энергизованный транспорт, спектр всасыва-

ния, эндоцитоз, трансцитоз, Р-гликопротеин.

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

4, 2009

сновные

типы

механизмов

всасывания

Na+

Глюкоза

рассмотрены нами ранее (см. первую

Глюкоза

Na+

Очасть лекции в предыдущем номере жур-

нала). Здесь указанные вопросы будут рассмот-

рены с точки зрения отдельных основных групп

всасывающихся веществ.

Механизмы всасывания нутриентов

Активный, или вторично-энергизованный,

сопряженный с натрием транспорт водораство-

римых веществ в живых организмах широко

Рис. 1. Механизмы всасывания (Na+-зависимого)

распространен.

Это наиболее

высокоспецифич-

ный и

наиболее быстрый

процесс

транспорта

глюкозы в щеточной кайме энтероцитов – механизм

общего переносчика и механизм общего канала

нутриентов и других соединений через щеточную

кайму энтероцитов; его скорость зависит от кон-

центрации переносимого нутриента с насыщени-

Транспортный цикл этой модели отличается сле-

ем. Источником энергии для него является элек-

дующими состояниями: 1) исходно глюкозный и

трохимический градиент Na+ (или других тонов)

натриевый каналы не активны; 2) при связывании

через щеточную кайму клетки. Натрий-зависимым

глюкозы с аллостерическим центром на ворот-

образом

транспортируются

многие

нутриенты

ном устройстве

натриевый

канал активируется,

– большой класс разнородных веществ, посту-

а стадия напоминает контроль натриевой про-

пающих в живые организмы из внешней среды, в

ницаемости ацетилхолином, и натрий движется

частности, глюкоза.

из экстра- в интрацеллюлярную жидкость; 3) на

Механизмы

или

модели

сопряженного

определенном этапе движения натрия по каналу

транспорта натрия и нутриентов (сахара,

происходит аллостерическая активация глюкозно-

аминокислоты) представлены на рис. 1 и 2 на при-

го канала; 4) через активированный глюкозный

Вести

мере транспортера SGLT1 для глюкозы. Модель

канал транспортируется молекула глюкозы, пер-

общего переносчика для натрия и глюкозы (см.

воначально фиксированная на воротном устрой-

рис. 1,

слева) следует

признать

маловероятной.

стве; 5) освобождение последнего сопровождается

-

Появление многочисленных моделей сопряже-

ния транспорта натрия и нутриентов такого типа

Натрий

Глюкоза

было обусловлено убедительной

демонстрацией

механизма действия антибиотика

валиномицина

на бислойных липидных мембранахМ. При этом

валиномицин, способный передвигаться внутри

мембраны, действовал

в роли

переносчика или

а

б

в

челнока между двумя сторонами бислоя, пере-

носившего через мембрану ионы калия в обоих

направлениях. За все время исследования моле-

кулярных механизмов сопряженного всасывания

не было обнаружено ни одного переносчика для

нутриентов типа валиномицина.

Модель общего канала для натрия и глюкозы

г

(см. рис. 1, справа) позволяет объяснить практи-

чески все особенности сопряженного транспорта

Рис. 2. Механизмы всасывания (Na+-зависимого)

веществ, однако и она имеет свои недостатки. В

глюкозы в щеточной кайме энтероцитов. Концеп­

частности, трудно себе представить общий канал,

туальная модель транспорта глюкозы и натрия в плаз-

матической мембране. Слева – натриевый канал,

обладающий одновременной высокой селективно-

справа – глюкозный; сверху – воротное устройство;

стью для натрия и высоким сродством для глюко-

белые пятиугольники – молекулы глюкозы; черные

зы – эти требования, по-видимому, противоречат

кружки – ионы натрия.

друг другу.

а – исходное состояние транспортера (оба канала

В связи с этим более адекватной представля-

закрыты); б – после связывания глюкозы с аллосте-

рическим центром на воротном устройстве (натрие-

ется модель Na+-глюкозного транспортера (см.

вый канал открылся); в – при прохождении натрия

рис. 2). Она характеризуется наличием двух

по каналу произошла аллостерическая активация

параллельных взаимодействующих путей (кана-

глюкозного канала и молекула глюкозы перешла

лов) – один для натрия и один для глюкозы и

с воротного устройства на вход своего канала; г

поверхностного

воротного

белка,

связывающе-

– освобождение центра на воротном устройстве

влечет за собой закрывание натриевого и глюкозного

го глюкозу на

входе

в транспортную систему.

каналов

4, 2009

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

дезактивацией натриевого канала. Реактивация

транспорт через мембрану щеточной каймы нук-

натриевого канала осуществляется при связыва-

леооснований (гипоксантин). Кроме того, показа-

нии с аллостерическим центром следующей моле-

но, что Na+-зависимый транспортер для нуклео-

кулы глюкозы. Из указанной модели вытекает,

зидов выявляется на мембране щеточной каймы

что скорость транспорта глюкозы и натрия в

энтероцитов по всей длине тонкой кишки эмбрио-

определенном диапазоне зависит от концентрации

нов и взрослых особей.

натрия в мукозном растворе.

Натрий-зависимый транспортер желчных

Транспортеры

для

различных

аминокислот

кислот с молекулярной массой 48 кДа (SLC10A2 –

хорошо охарактеризованы, установлены гены,

ASBT) в подвздошной кишке человека играет

отвечающие за их синтез. Приведем несколько

решающую роль как в нормальных физиологи-

примеров. Так, для транспорта нейтральных

ческих условиях, так и при патологии; специ-

аминокислот через мембрану щеточной каймы

фическим ингибитором для него является аналог

кишечника существуют две Na+-зависимые сис-

димеров желчных кислот S 0960. Стехиометрия

темы – система АТB(0) и система B(0,+) и одна

транспорта натрий:желчная кислота равна 2:1.

Na+-независимая система – АТВ(0,+). Большей

Циклоспорин А увеличивает реабсорбцию желч-

частью

всасывание нейтральных

аминокислот

ных кислот в кишечнике, снижает синтез холата.

можно

объяснить

функционированием системы

Участие везикулярного транспорта в трансклеточ-

АТВ(0). Система транспорта аминокислот, обо-

ном переносе желчных кислот считается малове-

значаемая как АТВ(0), или ASCT2, по своим

роятным.

функциональным характеристикам близка систе-

Вдоль ворсинок энтероцитов млекопитающих

ме В(0).

и птиц экспрессированы транспортеры креатина

Для всасывания аминокислоты глутамина в

(азотсодержащая органическая кислота, входящая

энтероцитах ворсинок и крипт существует не

в состав фосфокреатина – запасного энергетиче-

только Na+-независимая система

L, но и две

ского вещества в клетках мышц и мозга), осуще-

Na+-зависимые системы – ASC и дополнитель-

ствляющие высокоспецифическое Na+- и Cl–-зави-

ная высокоспецифическая система. По-видимому,

симое поглощение креатина через апикальную

в кишечнике имеется

еще одна

Na+-зависимая

мембрану. Некоторые нуклеозиды (тимидин, гуа-

Вести

транспортная система для анионных аминокислот.

нозин) в присутствии трансмембранного градиен-

Однако ввиду того, что глутаминовая и аспараги-

та натрия способны транспортироваться против

новая кислоты в кишке быстро трансаминируют-

своего концентрационного градиента. С помощью

-

Na+-зависимого транспортера нуклеозидов N1 в

ся, изучение транспорта этого класса аминокислот

крайне затруднено.

кишечнике человека всасывается рибавирин (ана-

Итак, клетки слизистой оболочки обладают

лог гуанозина, обладающий широким спектром

чрезвычайно сложной для классификации систе-

активности).

мой для активного Na+-зависимогоМтранспорта ами-

Механизмы, контролирующие скорости и пути

нокислот. Эта система обладает органной и видо-

всасывания небольших соединений, все еще оста-

вой специфичностью. Характерной чертой транс-

ются неясными. Так, эффективная кишечная

порта аминокислот в энтероците является высокая

проницаемость для воды и мочевины в несколько

степень дублирования системы, что, по-видимому,

раз выше, чем можно предсказать исходя из их

повышает надежность ее функционирования и

физико-химических свойств.

адаптируемость к различным пищевым рационам.

Например, глицин как нейтральная аминокислота

Начальные стадии усвоения жиров

может поступать в энтероциты с помощью пере-

носчиков трех типов и в то же время разделять

Липидный состав пищи человека – три-

соответствующий механизм для транспорта ами-

глицериды, фосфолипиды, свободные и этери-

нокислот. Аналогичным является пример, когда

фицированные стерины. Подготовительная ста-

L-аланин всасывается Na+-зависимым образом с

дия утилизации жиров – образование мицелл.

помощью двух систем – A и ASC.

Анатомическая основа данной стадии – общий

Транспорт других соединений. Неор­

желчный проток, расположенный в двенадцати-

ганический фосфат через мембрану щеточной

перстной кишке выше протока поджелудочной

каймы человека активно всасывается с помощью

железы (рис. 3).

специального Na+/фосфатного

котранспортера

Соли желчных кислот обладают способностью

(тип IIb). Для этого транспортера обнаружен

к самоагрегации и формируют макромолекуляр-

специфический ингибитор – фосфофлоретин.

ные структуры, называемые мицеллами. Их гид-

Флавоноидные глюкозиды всасываются в тон-

рофильная поверхность соприкасается с водным

кой кишке Na+-зависимым образом с помощью

раствором, а гидрофобная область образует ядро.

транспортера SGLT1, в этом процессе, очевидно,

Размер мицелл ≈100 Å, часто они имеют сфериче-

принимает участие лактазная флоридзин-гидро-

скую или цилиндрическую форму и в отличие от

лаза. Обнаружен также активный Na+-зависимый

везикул не содержат заполненной водой полости.

Национальная школа гастроэнтерологов,

гепатологов

4, 2009

Желчные кислоты,

Жирные кислоты (длина цепи более 8 ато-

мов углерода), 2-моноглицериды, фосфолипиды,

фосфатидилхолин, Колипаза, гидролаза

холестерин и жирорастворимые витамины (A,

холестерин,

эфиров холестерина,

билирубин

фосфолипаза А2

D, E, K) всасываются в связанном с мицеллами

Общий

Проток

солей желчных кислот виде (рис. 4). Всасывание

поджелудочной

в основном происходит в тощей и проксимальном

желчный

железы

проток

отделе подвздошной кишки. Сначала мицеллы

Мицеллы

доставляют липиды к мембране щеточной каймы,

где те пассивно или, возможно,

по механиз-

му эндоцитоза проникают в ткань. Затем соли

желчных кислот абсорбируются слизистой обо-

лочкой или по механизму пассивной диффузии

(деконъюгированные соли), или активно с помо-

Двенадцатиперстная кишка

щью Na+-зависимого транспорта – в дистальном

Триглицериды,

отделе подвздошной кишки. Жирные кислоты с

свободные и этерифи

короткой цепью (менее 8 атомов углерода) пре-

цированные стерины,

имущественно водорастворимы и всасываются по

фосфолипиды

межклеточному пути.

Рис. 3. Поступление и переваривание жиров в на-

Всасывание витаминов

чальных отделах желудочно-кишечного тракта

Некоторые витамины могут всасываться за

счет ионов, отличных от натрия. Так, для вита-

мина В1 (тиамина) в кишечнике человека обна-