6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (55)

4, 2009

Оригинальные исследования

Вести

Цель исследования. Выявить клинические осо-

Aim of investigation. To reveal clinical features of

бенности острых лекарственных гепатитов (ОЛГ) у

acute drug-induced hepatites (ADH) at inpatients. To

стационарных больных. Оценить изменение основ-

estimate change of basic clinical characteristics of ADH

ных клинических характеристик ОЛГ на протяжении

for the period of 1966–2005.

1966–2005 гг.

Materialsandmethods. Acute hepatites developed

Материал и методы. Проведено исследова-

as a result of indeliberate drug poisoning were studied.

ние острых гепатитов, развившихся в результате

Overall 211ADH patients without precious selection

непреднамеренных лекарственных

-интоксика-

(for the period of 1984–2005) made a basic group.

ций. Без какого-либо отбора изучено 211 боль-

Data of 103 patients with ADH treated in 1966–1979

ных ОЛГ (1984–2005 гг.), составившихМосновную

for comparison purpose were utilised as additional

группу. В качестве дополнительной группы с целью

group. Investigation was carried out by the standard

сравнения использованы наши наблюдения над

clinical, laboratory and instrumental methods. In par-

103 больными ОЛГ, лечившимися в 1966–1979 гг.

ticular, visualization of liver by radionuclide scintigraphy

Обследование проведено с помощью общеприня-

in 1966–1979 was done for 43 (41,7%) patients, and

тых клинических, лабораторных и инструментальных

in 1984–2005 – with the help of US and CT – for 193

методов. В частности, визуализация печени с помо-

(91,4%).

щью радионуклидной сцинтиграфии в 1966–1979 гг.

Results. In the basic group ADH was caused by

выполнена у 43 (41,7%) пациентов, а в 1984–2005 гг.

antibacterial (32,1%) and cardio-vascular pharma-

с помощью УЗИ и КТ – у 193 (91,4%).

ceuticals (20,2%) most often. Proving of etiology was

Результаты. В основной группе ОЛГ чаще вызы-

associated with greatest complexities at patients with

вались антибактериальными (32,1%) и сердечно-

combined drug and viral and especially drug-induced

сосудистыми лекарственными средствами (20,2%).

and alcoholic acute hepatites. In the spectrum of ADH

В расшифровке этиологии наибольшие сложности

mild (163 patients – 79,9%) and nonicteric (145 per-

возникали у больных лекарственно-вирусными и

son – 74%) forms prevailed. Cases without apparent

особенно лекарственно-алкогольными острыми

disorders of general state, but with liver enzyme eleva-

гепатитами. В структуре ОЛГ преобладали легкие

tion (AST, ALT, GGT, AP) were assessed as mild forms.

(163 человек – 79,9%) и безжелтушные (145 человек

Moderate and severe course of disease was observed

– 74%) формы. К легким формам отнесены забо-

at 56,5 % of patients with icteric and at 4,2 % with

левания, протекавшие без заметного нарушения

nonicteric ADH. All 4 cases of coma and single lethal

общего состояния, но с гиперферментемией (АсАТ,

outcome developed at patients with icteric forms.

АлАТ, ГГТП, ЩФ). Среднетяжелое и тяжелое течение

Lingering course of acute hepatitis is revealed in the

болезни наблюдалось у 56,5% пациентов с желтуш-

majority of patients (87,5 %) with immune intrahepatic

ными и у 4,2% с безжелтушными ОЛГ. Все 4 случая

cholestatic disease. In main group in comparison to

комы и единственный летальный исход развились у

additional group the percentage of cholestatic forms

больных с желтушными формами. Затяжное течение

decreased 1,6 times, moderate and severe forms – in

острого гепатита выявлено у большинства пациен-

1,5 times, lethal outcomes – in 5,8 times.

Оригинальные исследования

4, 2009

собенности

лекарственных

повреждений

ствием четких эпидемиологических данных по

Вести

печени в последнее десятилетие вырастают

этому вопросу. Для этой цели часто используются

Ов важную медицинскую проблему [1, 2, 4,

сведения по летальным исходам заболевания.

9, 12, 18, 27, 30]. В США, Англии и Германии

При безусловной важности подобных материалов

-

они не охватывают проблемы в целом. В какой-

увеличивается число больных с острой печеночной

недостаточностью лекарственного происхождения,

то мере этот пробел мог быть восполнен данны-

прежде всего

за

счет приема парацетамола

ми крупных многопрофильных стационаров. Но

(ацетаминофена) с суицидальными попытками

такие публикации крайне редки. Однако они все

[25–27]. В отдельных исследованияхМ(A. Canbey

же свидетельствуют о достаточно широком рас-

и соавт., 2008) эти формы по частоте стали превы-

пространении ОЛГ.

шать острую печеночную недостаточность вирус-

В 1980 г. мы суммировали все случаи острых

ного происхождения.

гепатитов в крупном многопрофильном стацио-

При непреднамеренных лекарственных инток-

наре (при наличии инфекционного отделения).

сикациях привлекают

внимание холестатические

Соотношение острых вирусных, алкогольных и

формы внутрипеченочных желтух, особенно у

лекарственных гепатитов составило 4:1:1. При

пожилых. С одной стороны, первоначально эти

этом приходится подчеркнуть, что для распозна-

формы трудно отличить от подпеченочных, с дру-

вания вирусных гепатитов имеются специфиче-

гой, при них сравнительно нередко наблюдаются

ские маркеры. В отношении же лекарственных и

тяжелые формы заболевания и неблагоприятные

алкогольных гепатитов диагностических маркеров

исходы [13, 20, 21, 25–27]. Участились или

аналогичной ценности пока нет. Следовательно,

стали лучше выявляться лекарственно-вирусные

можно предполагать, что существенная доля

и лекарственно-алкогольные острые гепатиты [6,

острых лекарственных и алкогольных гепатитов

9, 16, 21].

в этиологическом плане не учитывается. Кроме

Возросло

число

относительно

нетяжелых

того, значительная часть доказанных ОЛГ отно-

лекарственных повреждений печени, в первую

сится к сопутствующим заболеваниям, и они

очередь у лиц пожилого возраста. Они нередко

обычно ускользают от статистической регистра-

являются причиной первоначально трудно объяс-

ции. Возможно поэтому во многих сообщениях

нимых подъемов активности аминотрансфераз и/

отмечается явное преобладание среднетяжелых и

или небольших повышений содержания билиру-

тяжелых форм ОЛГ [3, 7, 11, 20, 21, 24].

бина сыворотки крови, иногда преимущественно

Следует добавить, что основная масса паци-

неконъюгированной его фракции [15, 28].

ентов с острой печеночной недостаточностью

Изучение

проблемы острых лекарственных

лекарственного происхождения поступает в ток-

гепатитов (ОЛГ)

несколько затруднено отсут-

сикологические отделения специализированных

4, 2009

Оригинальные исследования

Лекарственные препараты,

Таблица 1

К наиболее часто встречающимся лекарствен-

ным препаратам, вызывавшим острые пораже-

вызвавшие гепатоцеллюлярные ОЛГ

ния печени, относились: тубазид (8 человек),

сульфонамиды и мерказолил (по 7 человек),

Больные ОЛГ

Лекарственные средства

бенздиазепины (6 человек), левомицетин,

n

%

статины и

тетрациклин

(по

5 человек),

амоксиклав,

гентамицин,

допегит, инде-

Антибактериальные

59

32,1

рал, суммамед и фурадонин (по 4 человека).

Сердечно-сосудистые

37

20,1

Общеизвестные фторотановые (галотано-

Нейротропные

13

7,1

вые) повреждения печени [5, 8] мы не наблюда-

Нестероидные

ли. Возможно, потому, что в госпиталях этот вид

противовоспалительные

11

6,0

наркоза не применяется у людей старше 50 лет,

Гипогликемизирующие

11

6,0

а также не было лиц, подвергавшихся фторотано-

Антитиреоидные

9

4,9

вому наркозу на протяжении последних 2 лет. Не

Половые гормоны

отмечен также ОЛГ в результате приема заведомо

и их антагонисты

8

4,3

токсических доз парацетамола [26].

Противоопухолевые

8

4,3

Холестатические формы острых лекарствен-

Обезболивающие

5

2,7

ных гепатитов

вызваны рядом лекарственных

препаратов (табл. 2).

Прочие

23

12,5

В представленных наблюдениях

отсутствуют

В с е г о ...

184

100,0

известные своими холестатическими

свойствами

фенотиазины. По-видимому, осведомленность

медицинских стационаров. У большинства из

врачей об отрицательных свойствах этих лекар-

них эти отравления связаны с суицидальными

ственных препаратов резко ограничило их приме-

попытками, т. е. относятся к преднамеренным

нение, особенно в больших разовых и курсовых

лекарственным интоксикациям. В настоящем

дозах.

сообщении исследовались только непреднамерен-

Все большее значение приобретают содруже-

ные интоксикации, приведшие к развитию ОЛГ.

ственные острые лекарственно-вирусно-алкоголь-

Также не обсуждаются лекарственные поврежде-

ные гепатиты.

ния печени при ее трансплантации и пересадке

Лекарственно-вирусные острые гепатиты

костного мозга.

этой группе (111 больных) исследованы как

минимум HBsAg и анти-HCV. Маркеры вирусов

Материал и методы исследования-Вести

В период 1984–2005 гг. безМкакого-либо отбо-

обнаружены у 21 (18,9%) человека, в том числе

маркеры репликации – у 7 (33,3%). Но у 4 из

ра изучены 211 больных

ОЛГ в

ГВКГ им.

7 пациентов картина острого гепатита развива-

Н.Н. Бурденко и 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского.

лась только с момента получения гепатотокси-

Они составили основную группу. Для сравне-

ческого лекарства. Следовательно, их все-таки

ния использованы наши данные по изучению

справедливее отнести к лекарственно-вирусным

103 пациентов с ОЛГ, лечившихся в ГВКГ им.

гепатитам. В очень небольшой группе (3 чело-

Н.Н. Бурденко в 1966–1979 гг. (дополнительная

века) вирусно-лекарственных острых гепатитов

группа).

каких-либо клинических особенностей заболева-

В основной группе были выделены две под-

ния мы не установили. Приводим клиническое

группы: гепатоцеллюлярные ОЛГ – 184 человек

наблюдение.

(87,2%) и холестатические формы ОЛГ – 27 чело-

У больной Г., 1935 года рождения, с 2001 г.

век (13,2%). Лекарственные средства, вызвав-

диагностирован сахарный диабет II типа.

шие развитие гепатоцеллюлярных ОЛГ приведе-

Гипергликемия в основном корригировалась дие-

ны в табл. 1.

той. В ноябре–декабре 2003

г. лечилась в ста-

Таблица 2

Лекарственные препараты, вызвавшие развитие холестатических форм ОЛГ

Препарат

Число больных

Аймалин, рифампицин, тестостерон

У трех человек каждый

Амоксициллин-клавунат, меркаптопурин, мерказолил, фансидар,

ханван (фосфэстерол)

У двух человек каждый

Анаболические гормоны, аспирин, гентамицин, беламет, бициллин,

гликобай, делагил, манинил, сулиндак

По одному человеку каждый

В с е г о ...

27

Оригинальные исследования

4, 2009

Показатель*

2004 г.

2005 г.

14.01

27.01

9.02

10.03

16.09

31.10

АлАТ (5–40 ЕД/л)

461

441

111

18

11

9

АсАТ (5–40 ЕД/л)

579

552

69

27

23

16

Общий билирубин (4–20 ммоль/л)

36,2

27,2

19,2

14,0

12,3

11,3

Холестерин (3,3–6,2 ммоль/л)

4,7

4,8

–

–

6,9

ГГТП (12–61 ЕД/л)

109

149

76

40

21

–

ЩФ (36–279 ЕД/л)

270

250

218

133

122

–

Протромбиновый индекс (70–110%)

56

61

–

–

–

–

HBsAg

+

+

+

+

–

–

ционаре по поводу желтушной формы острого

Значительно сложнее диагностика лекарствен-

вирусного гепатита В средней степени тяжести.

но-алкогольных форм. Тщательный опрос боль-

Для долечивания переведена в реабилитационный

ного, его родственников и прежде всего контакт

центр, где в числе прочего проводились внут-

с врачами, проводившими лечение ранее, нередко

ривенные вливания глюкозы. Гликемия повы-

приносили конструктивную информацию. При

силась до 15 ммоль/л. Начато лечение глико-

этом приходится учитывать, что многие лабо-

баем (150 мг/день). Вновь появилась желтуха,

раторные тесты, характерные для алкогольной

значительно повысилась активность аминотранс-

интоксикации, оказываются измененными и при

фераз. Развилась выраженная энцефалопатия,

«чистых» лекарственных гепатитах. Особенно

протекавшая с резкой общей слабостью, неадек-

убедительно, в смысле вероятной алкогольной

Вести

ватностью поведения, явной заторможенностью.

интоксикации, выглядели «необъяснимые» подъ-

Периодически контакт с больной был затруднен.

емы активности аминотрансфераз на фоне явного

13.01.2004 г. в тяжелом состоянии поступила в

стихания лекарственного гепатита.

3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского.

-

Вышеуказанное полноценное обследование мы

Данные компьютерной томографии (КТ) от

смогли провести у 47 больных. У 21 (47%) паци-

15.01.2004 г.: печень не увеличена, участков пато-

ента обнаружены признаки острой и хронической

логической плотности в ее паренхиме не обнару-

интоксикации алкоголем. В 7 (14,9%) случаях

жено, селезенка не увеличена.М

острого алкогольного гепатита и лекарственного

Отменен гликобай, проведено лечение геп-

повреждения печени первостепенное значение

тралом (внутривенно) и гепа-мерц внутрь.

имела алкогольная интоксикация, и заболевания

Через неделю зафиксировано обратное развитие

рассматривались как алкогольно-лекарственные.

энцефалопатии, спустя 2 нед нормализовался

Приводим наблюдение аугментин-алкоголь-

уровень билирубина и в 4–8 раз снизилась актив-

ного острого гепатита.

ность аминотрансфераз. 10.02.2004 г. пациентка

Больная Н., 55 лет, поступила в ГВКГ им.

выписана в удовлетворительном состоянии.

Н.Н. Бурденко 31 августа 2005 г. Из анамнеза:

Таким образом, как было установлено, у боль-

14 августа появились мучительный кашель, резкая

ной с недолеченным острым вирусным гепатитом

общая слабость, необычайная потливость – пред-

В проводилось лечение гликобаем по поводу воз-

полагалось развитие ОРЗ. 22 августа отмечена

росшей гликемии. Вновь появилась желтуха, раз-

припухлость в области правой околоушной желе-

вилась энцефалопатия. Отмечена сравнительная

зы, расцененная как проявление правостороннего

легкость развития последней, как это наблюдается

сиалоаденита. В связи со стабильностью сим-

у части больных с сочетанными заболеваниями

птоматики 28 августа был назначен аугментин

печени и сахарным диабетом [15]. Гликобай

(850 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой

был отменен, проведено успешное лечение ост-

кислоты) по 2 таблетки в день. Лечение про-

рого лекарственно-вирусного гепатита. К сере-

должалось 4 сут. 29 августа появилась тошнота,

дине марта 2004 г. нормализовались ферменты.

потемнела моча, явно усилилась общая слабость.

В сентябре 2004 г. перестал определяться HBsAg

В связи с резким повышением активности АлАТ

(табл.3). С осени 2005 г. в связи с необходимостью

заподозрен острый гепатит.

возобновлен прием сахароснижающих препаратов

При поступлении в стационар общее состояние

(глюкофаж, диабетон). Каких-либо патологи-

относительно удовлетворительное. Кожа и слизи-

ческих реакций со стороны печени не выявлено.

стые оболочки нормальной окраски, печеночных

Наблюдение проводилось до 2008 г.

знаков нет. Припухлость в области правой около-

4,

2009

Оригинальные исследования

Таблица 4

Биохимические показатели больной острым аугментин-алкогольным гепатитом

Показатель*

Дата и результат исследования

31.08

02.09

05.09

12.09

19.09

25.09

АлАТ (5–40 ЕД/л)

1160

647

255

74

177

84

АсАТ (5–40 ЕД/л)

170

96

33

33

66

35

Билирубин (4–20 ммоль/л)

19,8

12,6

–

6,7

–

–

ЩФ (36–279 ЕД/л)

–

473

433

306

422

377

ГГТП (12–61 ЕД/л)

–

315

–

172

199

148

* То же, что и в табл. 3.

Таблица 5

Снижение содержания IgA сыворотки крови в популяции и у больных ОЛГ

Количество

В том числе со

Характер заболевания

больных

сниженным IgA

n

%

n

%

Острый лекарственный гепатоцеллюлярный гепатит

59

100,0

8

13,6

Острый лекарственный холестатический гепатит

10

100,0

4

40,0

Иммунная холестатическая болезнь (лекарственный вариант)

8

100,0

8

100,0

В популяции

–

–

–

0,2

ушной железы перестала определяться. Размеры

вию повреждающих агентов, в частности лекарств:

печени и селезенки по данным УЗИ в пределах

возникают своеобразные затяжные холестазы.

нормы, но отмечалась гиперэхогенность печени.

Данные по исследованию IgA представлены в

Вести

Маркеры вирусов А, В, С, Е, ТТ не обнаружены.

табл. 5.

В стационаре аугментин был сразу отменен.

Учитывая, что в популяции снижение уровня

Уже на следующий день моча приобрела нормаль-

IgA наблюдается в среднем у одного человека из

-

500 (0,2%), приведенные в табл. 5 данные позво-

ную окраску, быстро снижалась гипераминотранс-

фераземия (табл. 4). На 17–18 сентября пациент-

ляют говорить, что снижение этого показателя

ка была отпущена домой, 19 сентября вернулась

сыворотки крови достаточно нередки у больных

в стационар. Состояние заметно не нарушалось,

ОЛГ, особенно при холестатических формах.

но отмечено более чем двукратноеМповышение

Кратко остановимся на одном из вариантов

уровня аминотрансфераз. Выяснилось, что дома

острого холестатического гепатита при иммун-

с мужем по случаю «выздоровления» выпили

ной внутрипеченочной холестатической болез-

бутылку вина. 26 сентября в удовлетворительном

ни. Под наблюдением находились 8 человек.

состоянии выписана из стационара.

Характерными у них были: мучительный кожный

Уже при первом поступлении у больной пред-

зуд, анорексия, потеря массы тела за период

полагалась возможность дополнительного повре-

острого гепатита на 4–7 кг. У всех отмечалась

ждения печени алкоголем. Подозрительными в

гепатомегалия, у двоих значительная (+ 6,0 см).

этом отношении были правосторонний сиало-

У 7 желтуха была интенсивной – повышение

аденит и пятикратное повышение ГГТП. Больная

содержания билирубина достигало 7–10-кратного

также нечетко излагала алкогольный анамнез («не

по сравнению с нормой. Из других биохимиче-

злоупотребляю, но и не игнорирую алкоголь»).

ских параметров: у 7 из 8 пациентов уровень

Отмеченное выше нарушение абстиненции с подъ-

ГГТП был нормальным, тогда как у больных с

емом уровня аминотрансфераз дало нам основа-

«обычным» холестазом он часто (75–85%) оказы-

ние расценивать острый гепатит как аугментин-

вается повышенным. У 5 проведена биопсия пече-

алкогольный.

ни. Результаты достаточно однотипны: признаки

Привлекает

внимание своеобразие

развития

холестаза и белковой дистрофии, инфильтрация

части острых

лекарственных

холестатических

портальных трактов, преимущественно лимфоци-

гепатитов на фоне дефицита иммуноглобули-

тами. Продолжительность желтухи составляла от

на А (IgA). Известно, что иммуноглобулин А

1 до 4 мес. Применение преднизолона эффекта

(«секреторный» иммуноглобулин) играет опреде-

не имело. В период наблюдения урсодезоксихо-

ленную роль в нормальном функционировании

левая кислота была нам недоступна. Отмена

мельчайших желчных протоков. Нарушения в

всех лекарств давала отчетливый эффект по

этом локальном звене иммунной системы делают

уменьшению кожного зуда в течение 2–4 нед,

последние особенно чувствительными к воздейст-

снижению

гипербилирубинемии в

течение 3–

Оригинальные исследования

4, 2009

Клинические формы

Больные

Течение заболевания

легкое

среднетяжелое

тяжелое

1.0. Гепатоцеллюлярные

184 (87,2)

157

(85,3)

20

(10,9)

7

(3,8)

В том числе:

1.1. Безжелтушные

142

136

(95,8)

5

(3,5)

1

(0,7)

1.2. Желтушные

42

21 (50,0)

15

(35,7)

6 (14,3)*

2.0. Холестатические

27

(12,8)

9 (33,3)

14

(51,9)

4 (14,8)

В с е г о ...

211

(100,0)

166

(78,7)

34

(16,1)

11 (5,2)

6 нед. Ближайшие исходы ОЛГ были благопри-

У всех пациентов отмечалась общая слабость,

ятными. В дальнейшем больные находились под

у большинства – значительная. Половину боль-

нашим наблюдением в среднем на протяжении

ных беспокоили тупые боли в правом подребе-

5,5 года. У 4 из 8 пациентов при употреблении

рье, у четверых из них они были достаточно

лекарств или больших доз алкоголя наблюдались

выраженные. Четверть пациентов жаловалась на

рецидивы холестатической желтухи. У других

сниженный аппетит, в единичных наблюдениях

четырех рецидивов желтухи не было. Лица

доходивший до анорексии. В половине случаев

трудоспособного

возраста полностью сохраняли

отмечалась явная желтуха. У 82,3% обследован-

работоспособность. Ни в одном из 8 случаев не

ных имело место увеличение печени, нижний

отмечено выраженного прогрессирования заболе-

край которой у некоторых был болезненным.

вания печени, в частности ни у кого при длитель-

У 19 больных была прослежена динамика

ном наблюдении не выявлено признаков развития

гипераминотрансфераземии до развития обще-

портальной гипертензии [14, 22].

клинической симптоматики. Она продолжалась

Клинические формы и некоторые особенности

в среднем 18 дней (от 6 до 37). В целом, актив-

течения ОЛГ у больных основной группы (n=211)

ность аминотрансфераз была повышена у 94,1%,

изложены в табл. 6.

-

ГГТП – у 73,2%, ЩФ – у 66,7% пациентов.

Рассмотрим

отдельные варианты течения

Гипербилирубинемия выявлена у 88,2%, но толь-

ОЛГ.

ко у 50% повышение пигмента превысило норму

В группу больных с легким течениемВестиОЛГ в 3 более раз. Протромбиновый индекс в 53%

вошли 166 (78,7%) человек. К нимМотнесены паци-

определялся у нижней границы нормы или был

енты, которые не отмечали сколько-нибудь замет-

незначительно снижен. У 47% обследованных

ного нарушения самочувствия и у большинства

этот показатель оказался сниженным до 60%.

отсутствовала общеклиническая симптоматика.

Из числа сравнительно редких клинических

Характерными в этой группе были повышен-

форм ОЛГ у 3 больных наблюдались выраженные

ные показатели активности ферментов сыворотки

явления перигепатита. Двое из них в амбулатор-

крови: аминотрансфераз – у 88,3%, ГГТП – у

ных условиях принимали парацетамол – 6 г

66,5%, ЩФ – у 58,9%. Увеличение содержания

за 4 дня по поводу ОРЗ, третий, страдавший

билирубина у 47,8% одинаково часто происходило

болезнью Жильбера, в течение 11 дней получал

за счет конъюгированной и неконъюгированной

в стационаре средние дозы беломета. У всех

фракций. Но неяркая кратковременная желтуха

троих усилилась общая слабость, отмечались

наблюдалась только у 18,1% больных. При УЗИ

снижение аппетита, настойчивые тупые боли в

печени у 33,7% выявлена умеренная гепатомега-

правом подреберье, увеличение печени (край ее

лия, кроме того, у 43,6% – умеренная гиперэхо-

был резко болезненным). Выявлен лейкоцитоз

генность.

(11,9–13,0×109/л), палочкоядерный сдвиг (12–

ОЛГ среднетяжелого течения наблюдался у

18%), содержание билирубина было повышено

30 (14,7%) пациентов. У всех самочувствие было

в 5–8 раз, активность аминотрансфераз – в 3–4

нарушено – отмечалась общеклиническая симпто-

раза, протромбин снижен (60–66%). Двум боль-

матика. На момент начала приема гепатотоксиче-

ным проведена лапароскопия с биопсией печени.

ского лекарства 2 человека страдали малоактив-

Обнаружено: печень увеличена, красноватого

ным циррозом печени (ЦП), у 2 определялись

оттенка, капсула ее утолщена, местами покрыта

остаточные явления после острого вирусного или

белым фибринозным налетом. Желчный пузырь

алкогольного гепатита. У 4 больных лекарствен-

не изменен. Биопсия печени: выраженная белко-

ное поражение печени развилось на фоне заболе-

вая дистрофия с мелкофокусными некрозами в

ваний системы крови.

центре долек. Проявления болезни начали умень-

4, 2009

Оригинальные исследования

Таблица 7

Клинические особенности при различном течении острых лекарственных гепатитов,

абс. число (%)

Течение заболевания

Итого,

Характеристики

легкое,

среднетяжелое,

тяжелое,

n=211

n=166

n=34

n=11

1.0. До приема гепатотоксического лекарства имели

место:

1.1. Цирроз печени

1 (0,6)

2

(5,9)

3 (27,3)

6

(2,8)

1.2. Остаточные явления острых гепатитов (HBV,

алкоголь)

–

2

(5,9)

4 (36,7)

6

(2,8)

1.3. Всего с выраженными заболеваниями печени

1 (0,6)

4 (11,8)

7 (63,6)

12 (5,7)

2.0. Патологические изменения печени в период ОЛГ:

2.1. Стабильная (более 5 дней) яркая желтуха

–

29

(93,5)

10 (91,0)

37

(17,5)

2.2. Выраженные геморрагический или ДВС син-

–

–

9 (81,8)

9

(4,3)

дромы

2.3. Кома

–

–

4 (36,7)*

4

(1,9)

2.4. Гипертрансаминаземия

147 (86,7)

30

(88,2)

10 (91,0)

187 (88,6)

2.5. Выраженная (более 15%) гипопротромбинемия

–

16

(47,0)

10 (91,0)

26

(12,3)

3.0. Летальность

–

–

1 (9,1)

1 (0,47)

шаться через 10 дней после отмены парацетамо-

(91%). Также в 10 случаях отмечено снижение

Вести

ла и через 5 дней после отмены беломета.

протромбинового индекса до 50–45%, в том числе

Тяжелое течение ОЛГ наблюдалось у 11

у 4 больных в момент коматозного состояния

(5,2%) человек. Их общее состояние расцени-

протромбиновый индекс снижался до 35–30%. По

-

клинической картине варианты тяжелого течения

валось как тяжелое. На момент начала приема

гепатотоксического лекарства 2 пациента страда-

ОЛГ могут быть отнесены к молниеносным гепа-

ли малоактивным ЦП и у 4 имелись остаточные

титам.

явления острого гепатита (вирусного или алко-

У 6 человек прослежена динамика повышения

гольного). В отличие от ОЛГМсредней степени

активности аминотрансфераз до развития общекли-

тяжести у 7 больных наблюдались проявления

нической симптоматики. Период гиперферментемии

геморрагического синдрома и у 2 – синдрома

продолжался в среднем 7 дней (от 4 до 15).

диссеминированного внутрисосудистого

свер-

В табл. 7 представлен ряд характеристик при

тывания (ДВС). У всех пациентов определялись

различном течении ОЛГ.

признаки энцефалопатии, в том числе у 4 разви-

Полученные суммарные материалы по обсле-

лась кома. Яркая желтуха зарегистрирована у 10

дованию

стационарных больных ОЛГ в 1984–

Таблица 8

Изменения в частоте клинических характеристик ОЛГ

на протяжении 1966–2005 гг., абс. число (%)

Основные

Больные ОЛГ

Достоверность

клинические характеристики

1984–2005 гг.

1966–1979 гг.

различий

Всего больных

211 (100,0)

103 (100,0)

Диагностические сложности

22 (10,4)

41 (37,2)

p<0,01

Среднетяжелое и тяжелое течение ОЛГ

45 (20,3)

34 (33,0)

p<0,01

В том числе:

с развитием комы

4 (1,9)

6 (5,8)*

p<0,01

летальный исход

1 (0,47)

3 (2,9)**

p<0,01

Оригинальные исследования

4, 2009

2005 гг. были подвергнуты сравнению с аналогич-

ряд среднетяжелых или даже тяжелых. Другая

ными материалами 1966–1979 гг. Главное отличие

«опасность» легких форм: как правило, они не

дополнительной группы в диагностическом плане

попадают в окончательный диагноз и другой

заключалось в более редком использовании визуа-

врач, знакомясь с выпиской из истории болезни,

лизации печени – радионуклидная сцинтиграфия

не узнает о перенесенном ОЛГ, которое является

проведена в 41,7% случаев, тогда как в основной

как бы сигналом тревоги в отношении возмож-

группе диагностически более эффективные мето-

ного возникновения новой атаки лекарственной

ды (УЗИ и/или КТ) применены у 91,4% пациен-

болезни.

тов. В табл. 8 приведены основные клинические

Среднетяжелое и тяжелое течение заболевания

характеристики ОЛГ по периодам 1984–2005 гг.

выявлено у 4,2% больных при гепатоцеллюлярных

и 1966–1979 гг.

безжелтушных формах, у 56,5% – при желтуш-

В обеих группах суммарно у 9 человек ОЛГ

ных формах и у 66,7% – при холестатических. Но

развился в терминальном периоде заболеваний

единственный летальный исход в основной группе

других органов. Возможно, и у них лекарствен-

имел место у больного с гепатоцеллюлярной жел-

ные повреждения печени играли определенную

тушной формой ОЛГ. Тяжелые варианты ОЛГ

роль в танатогенезе.

соответствуют картине молниеносного гепатита.

Большое значение в развитии и течении ОЛГ

Результаты исследования

приобретали выраженные предшествующие забо-

левания печени,

в первую очередь циррозы, а

и их обсуждение

также незаконченные острые вирусные и алко-

В исследовании с участием 314 стационар-

гольные гепатиты. В сумме эти заболевания были

ных больных ОЛГ сравнивались клинические

обнаружены в

0,6% при

легком течении ОЛГ,

характеристики 211 пациентов основной группы

в 11,8% – при среднетяжелом и в 63,6% – при

(1984–2005 гг.) и 103 пациентов дополнительной

тяжелом.

группы (1966–1979 гг.).

Клиническая

практика

позволила уточнить

В литературе приводятся разные данные по

тактику отмены гепатотоксического лекарства при

летальности при ОЛГ. В отдельных сообщениях

разных формах ОЛГ. При легком течении болез-

Вести

она достигает 20% [27], чаще констатируются пока-

ни отмена лекарства являлась целесообразной. Но

затели в 1–3% [9, 12, 17, 23]. Большая разница,

рост числа больных с тяжелыми внепеченочными

по-видимому, была связана с различной частотой

заболеваниями

вынуждал

в последние

годы в

-

случае назначения жизненно важного лекарства с

двух основных форм лекарственных интоксикаций

– непреднамеренных и преднамеренных (суици-

умеренным гепатотоксическим действием продол-

дальных). В настоящем сообщении приводятся

жать эту рискованную терапию под строгим кон-

результаты наблюдений только за непреднамерен-

тролем за состоянием печени (исследование ами-

ными лекарственными интоксикациямиМ.

нотрансфераз, ГГТП и билирубина раз в неделю в

Среди различных групп лекарств, вызвавших

течение 4 нед). Замена гепатотоксического препа-

ОЛГ, на первое место по частоте (32,1%) вышли

рата возможна только после консультации со спе-

антибактериальные средства. У части пациентов

циалистами, которые проводят лечение основного

обнаружен дефицит IgA [14] – реже при гепато-

заболевания. При ОЛГ средней степени тяжести

целлюлярных формах заболевания, чаще – при

необходима отмена гепатотоксического лекарства.

холестатических. Наибольшим упорством отлича-

В случае крайней важности препарата он должен

лись холестазы у больных иммунной внутрипече-

быть заменен на менее токсичный той же группы.

ночной холестатической болезнью. Особенности

При тяжелых ОЛГ требуется немедленная отмена

этих форм: редкое повышение активности ГГТП,

гепатотоксического средства. Эту отмену можно

необычайно стойкое проявление кожного зуда и

приравнять к оказанию неотложной помощи.

нередкое завершение ОЛГ при прекращении вся-

Разделение по времени на основную и дополни-

кой медикаментозной терапии.

тельную группы проведено, в первую очередь, на

По данным литературы, в последнее десятиле-

основании значительного прогресса в диагностике

тие отмечен рост холестатических форм ОЛГ [17,

заболеваний печени. Визуализация печени и селе-

21, 26]. Мы наблюдали их уменьшение.

зенки в дополнительной группе (1966–1979 гг.)

По степени тяжести течения заболевания ОЛГ

была осуществлена у 43 (42,7%) больных с помо-

были разделены на легкие, средней тяжести и

щью радионуклидной сцинтиграфии, а в основной

тяжелые.

группе (1984–2005 гг.) визуализация печени,

В целом преобладала легкая степень тяжести

селезенки и воротной вены проведена у 193

(78,7%). Неоднократно приходилось наблюдать,

(91,4%) больных с помощью УЗИ и КТ. В рас-

как у больных с изолированной гиперфермент­

шифровке холестазов решающее значение имела

емией спустя 7–20 дней появлялась общекли-

визуализация

внепеченочных

желчных

путей.

ническая симптоматика, снижались показатели

В дополнительной группе начато использование

гепатодепрессии, и заболевание переходило в раз-

эндоскопической

ретроградной

панкреатохолан-

4, 2009

Оригинальные исследования

гиографии. В основной группе к ним добавлены

лидной сцинтиграфии печени. Начато лечение

неинвазивные методы – эндоУЗИ и магнитно-

циклофосфаном. Состояние больной быстро

резонансная панкреатохолангиография.

ухудшалось. На 8-й день лечения развилась

Проблема вирусно-лекарственных поражений

кома, на 12-й день наступил летальный исход.

существенно продвинулась за счет использова-

При секционном исследовании выявлена карти-

ния полимеразной цепной реакции. Сохраняются

на активного ЦП. Метастазов опухоли в ней не

трудности по выявлению лекарственно-алкоголь-

обнаружено.

ных гепатитов.

Левомицетин и циклофосфан относят-

Таким образом, диагностические возможности

ся к умеренно гепатотоксическим лекарствам.

в 1984–2005 гг. (основная группа) значитель-

Токсические свойства этих препаратов нередко не

но превосходили возможности 1966–1979 гг.

учитываются в ежедневной практике. У больных

(дополнительная группа). Намного уменьшилось

ЦП и незавершенными острыми вирусными и

использование таких гепатотоксических препа-

алкогольными гепатитами они могут применяться

ратов, как фторотан, фенотиазины, строже

только в виде исключения при прямых жизнен-

стали подходить к назначению небольших доз

ных показаниях.

парацетамола.

У отдельных больных наблюдалось развитие

В период 1984–2005 гг. по сравнению с 1966–

ОЛГ средней и тяжелой степени тяжести после

1979 гг. произошли следующие изменения:

приема умеренно гепатотоксических средств, но

– диагностические сложности в уточнении

начатого на фоне выраженных обострений гепа-

характера ОЛГ уменьшились в 3,5 раза (10,4 и

тита другой этиологии. Через 6–12 мес после

37,2% соответственно);

стихания обострения, при нормальных показа-

– процент заболеваний со среднетяжелым и

телях функциональных проб печени, возобнов-

тяжелым течением в сумме сократился в 1,5 раза,

ление необходимого дозозависимого

умеренно

причем число молниеносных уменьшилось в 1,8

гепатотоксического лекарства больные перенесли

раза (5,2 и 9,7%);

удовлетворительно.

– развитие коматозных состояний снизилось

в 3 раза (1,9 и 5,8%);

Вести

– число летальных исходов уменьшилось в 5,8

Выводы

раза (0,47 и 2,9%); из четырех умерших (1,3%) в

Наиболее часто у больных ОЛГ наблюдались

одном случае наблюдалась острая форма, в трех

безжелтушные формы, более тяжело

протека-

-

ли – желтушные и особенно холестатические.

других – острая/хроническая форма большой

печеночной недостаточности.

1984–2005 гг. по сравнению с 1966–1979 гг.

Сложности диагностической ситуации в период

уменьшилась доля со среднетяжелым и тяжелым

1966–1979 гг. особенно заметны в группе леталь-

течением заболевания, а также число холестатиче-

ных исходов. У всех трех умершихМдо начала

ских форм и летальных исходов.

гепатотоксической терапии не был диагностиро-

Благоприятные изменения в течении ОЛГ свя-

ван ЦП. Двум больным (20 лет и 21 года) были

заны с рядом факторов:

проведены курсы левомицетина: одному по

– улучшалась диагностика заболеваний пече-

поводу флегмоны правой голени, другому в связи

ни, особенно до начала применения гепатотокси-

с обострением хронического простатита. К концу

ческих средств;

антибактериальной терапии основные в тот пери-

– выработан различный подход к использо-

од заболевания подверглись обратному развитию.

ванию гепатотоксических препаратов у больных

Но спустя 5–7 дней состояние больных начало

циррозами печени, а также с подострыми и ост-

ухудшаться: появилась нарастающая слабость,

рыми формами гепатитов иной этиологии, все

ухудшился аппетит, отмечено увеличение печени.

гепатотоксические средства противопоказаны к

С диагнозом «хронический гепатит» оба поступи-

применению;

ли в стационар. Состояние быстро ухудшалось:

– при исходно неповрежденной печени исполь-

последовательно появились желтуха, асцит, затем

зование лекарств с умеренным гепатотоксическим

кома. Летальный исход наступил спустя 35 и 47

действием допустимо, но требует постоянного

дней после окончания лечения левомицетином.

контроля за состоянием печени;

Диагноз ЦП был установлен прижизненно в ста-

– у лиц с исходно неповрежденной печенью

ционаре и подтвержден при секционном исследо-

значительно уменьшено употребление препаратов

вании.

с выраженными гепатотоксическими свойствами

Третье наблюдение касалось пациентки 54

(парацетамол, фторотан, фенотиазины);

лет, у которой год назад была удалена молочная

– уточнен подход к отмене гепатотоксического

железа по поводу карциномы. Госпитализирована

препарата при развитии ОЛГ: отмена целесооб-

в связи с развившейся желтухой. Было высказа-

разна у больных с легким течением заболевания,

но подозрение на метастазы карциномы в печень,

необходима – при среднетяжелом и экстренно

что «подтверждалось» при проведении радионук-

необходима – при тяжелом течении.

Список литературы

15. Хазанов

А.И.,

Плюснин

С.В.,

Калинин А.В. и

1.

Васильев А.П., Ивлев А.С.,

Румянцев О.Н.

и

др.

др. Своеобразная редкая форма большой печеночной

недостаточности – затяжная рецидивирующая гепато-

Клиническая

симптоматика

острых

лекарственных

генная гипнаргия // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-

гепатитов. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коло-

тол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 1 (прил. 31).

проктол. – 1993 – Т. 3, № 2. – С. 56–62.

– С. 6.

2.

Глушенков

Д.В.,

Маевская

М.В.,

Золоторев-

16.

Хазанов А.И.,

Румянцев О.Н., Калинин А.В. и др.

ский В.Б., Ивашкин

В.Т.

Смешанный

тип лекарст-

Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных

венного поражения печени на фоне приема монурала

поражений печени // Кремлевская медицина. – 2000.

// Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.

– № 1. – С. 44–47.

– 2007 – Т. 17, № 1 (прил. 29). – С. 63.

17.

Andrade

R.,

Lucena

M.,

Fernandes

M.C.

et al.

3.

Ивлев А.С.,

Хазанов А.И.,

Румянцев

О.Н. и

др.

Drug-induced

liver

injures

analisis

of

461

residences

К клинике и неотложной терапии острых лекарствен-

submitted to the Spanish registry a 10-years period //

ных гепатитов // Неотложная медицинская помощь.

Gastroenterology. – 2005. – Vol. 129. – P. 512–521.

– М., 1987. – С. 190–193.

18.

Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K.

4.

Калачнюк Т.Н. Этиология лекарственных поражений

Outcome of acute idiosyncratic drug induced liver injury

печени и оценка терапии // Рос. журн. гастроэнтерол.

// J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44. – P. 1581–1588.

гепатол. колопроктол. – 2006. – Т. 16, № 1 (прил. 27).

19.

Beninchoi C. et al. Criteria of drug-induced liver disor-

– С. 69.

der. Report of an international consensus meeting // J.

5.

Кареткина Г.М., Чешик Д.С. Фторотановый гепатит

Hepatol. – 1990. – Vol. 9. – P. 272–276.

// Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.

20.

Berendi M.A.M., Snoek J., van de Kerkhof P.C. Liver

– 2006. – Т. 16, № 1 (прил. 27). – С. 70.

injury in long-term metotrexate treatment in psoriasis is

6.

Колпакова Т.А., Медведева И.В., Башкирова Ю.В.,

relativery infrecvent // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44

Колпаков М.А. Гепатотоксические реакции у больных

(suppl. 2). – P. 251.

туберкулезом легких с сопутствующими хроническими

21.

Bjorenson E., Olsen R. Outcome and prognostic mark-

вирусными гепатитами // Рос. журн. гастроэнтерол.

ers in severe drug-induced liver disease // J. Hepatol.

гепатол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 5 (прил. 32).

– 2005. – Vol. 42. – P. 481–489.

– С. 90.

22.

Chasanov A.I., Ivlev A.S., Ivashkin V.T. et al. The spe-

7.

Королева

И.А.,

Казюлин

А.Н.,

Козлов

С.В.,

cific lingering

intrahepatic

cholestasis against the back-

Кучерявый С.В.

Факторы

риска гепатотоксичности

ground of serum IgA deficiency // First United European

при проведении противоопухолевой терапии по поводу

Gastroenterology Week Athen. – 1992. – P. 44.

рака молочной железы // Рос. журн. гастроэнтерол.

23.

Garcia-Cortes

M.,

Pachkoria K.,

Lucena

M. et al.

гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 1 (прил. 29).

Comparison of two clinical scale in the causalty assess-

– С. 66.

ment of druy induced liver disease // J. Hepatol. – 2006.

8.

Манеров

Ф.К.,

Халина

И.Г.,

Андриянова

О.И.,

– Vol. 44 (suppl. 2). – P. 253.

Котович Н.М. Фульминантная печеночная недостаточ-

24.

Garcia-Munos

B.,

Lopez-Ortega S., Borraz Y. et al.

ность, обусловленная повторным воздействием галотана

The natural history of idiosyncratic

drug-induced liver

у ребенка // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коло-

injury (DILI): follow-up in a cohort of patients identified

проктол. – 2007. – Т. 17, № 1 (прил. 29). – С. 66.

in a single tertiary care centre // J. Hepatol. – 2008.

9.

Никитин

И.Г.,

Сторажаков

Г.И.,

Буеверов

А.О.

– Vol. 48 (suppl. 2). – P. 336.

Лекарственные поражения печени // Болезни печени

25.

Jepsen P., Viastrup

H.,

Sorensen

H. et

al.

A reg-

и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина.

istry-based

studio

of

the

incident

of liver

disease in

– 2-е изд., испр. и доп. – М.: Изд. дом-«

»,

2005. – С. 217–223.

ВестиDenmark, 1996–2001 // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44

10.

Садовникова И.В., Садовникова В.В. Клинико-экспе-

(suppl. 2). – P. 254.

26.

Kaplowitz N. Drug induced hepatitis // Chronic hepati-

риментальное

обоснование

М

ток-

урсосанотерапии при

tis: metabolic, cholestatic, viral and autoimmune / Eds.

сическом

медикаментозном

гепатите

//

Рос. журн.

M. Diel,

N. Hayashi, M.P. Manns, T. Samerbruth.

гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17,

– Dordrecht. Springer, 2007. – P. 32–42.

№ 1 (прил. 29). – С. 69.

27.

Larrey D. Drug – induced liver disease // J. Hepatol.

11.

Хазанов

А.И. Клинические

аспекты лабораторной

– 2000. – Vol. 32 (suppl. 1). – P. 77–88.

диагностики острых повреждений печени // Лаб. дело.

28.

Morisko F., Mele

A., Talianu

G. et al. Risk

factors

– 1987. – № 10. – С. 736–738.

of aminotransferase

elevation in

a population of

virus-

12.

Хазанов

А.И. Острый лекарственный

гепатит

//

free blood donors. A multicentre study // J. Hepatol.

Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лече-

– 2008. – Vol. 48 (suppl. 2). – P. 357.

ние / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. – М.,

29.

Wai C.T., Tan B.H., Low M. et al. Drug induced liver

2007. – С. 416–420.

injury in Asia: the importance of adulterated substances

13.

Хазанов

А.И. Острый лекарственный

гепатит

//

in herbs // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44 (suppl. 2).

Функциональная диагностика болезней печени. – М.:

– P. 266.

Медицина, 1988. – С. 197–199.

30.

Zimmerman H., Yeviqah J.H. Drug induced cholestasis

14.

Хазанов

А.И., Ивлев А.С.,

Васильев

А.П. и

др.

// Baillieries

Clin. Gastroenterol. – 1998.

– Vol. 2.

Значение

дефицита

иммуноглобулина А

в развитии