В.Т. Ивашкин

Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени......................................................

4

Лекции и обзоры

С.Ф. Галимова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин

Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В................................

13

О.Ю. Катикова, Е.В. Ших

Особенности витаминного статуса у больных с заболеваниями печени

различной этиологии. Возможности витаминотерапии......................................................

21

И.Н. Григорьева

Билиарный сладж........................................................................................................

32

Оригинальные исследования

В.В. Цуканов, О.В. Хоменко, О.С. Ржавичева, Н.Н. Буторин, О.В. Штыгашева,

А.С. Маады, Т.Б. Бичурина, О.С. Амельчугова

Распространенность Helicobacter pylori и ГЭРБ у монголоидов

и европеоидов Восточной Сибири..................................................................................

38

И.А. Булатова, В.В. Щёкотов, А.П. Щёкотова

Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите С...................................

42

С.Г. Шаповальянц, А.А. Линденберг, И.П. Марченко,

К.Б. Луммер, С.С. Согрешилин

Особенности проведения санационных вмешательств

при распространенном перитоните.................................................................................

46

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

С.Т. Метельский

Вести

Физиологические механизмы всасывания в киш чнике.....................................................

51

Н.М. Леоневская, С.И. Эрдес, М.А. Ратникова

-

57

Протокол лечения болезни Гиршпрунга у д й...............................................................

Новости колопроктологии

Э.Э. Болквадзе

Ми хирургического лечения острого

Особенности диагностики

63

анаэробного парапроктита............................................................................................

Обмен опытом

В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская, Е.А. Федосьина

Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С........................................

70

А.О. Буеверов

Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов

противовирусной терапии хронического гепатита С.........................................................

76

Методические рекомендации

Лечение осложнений цирроза печени

(Методические рекомендации для врачей)......................................................................

82

V.Т. Ivashkin

Immunological homeostasis and immune diseases of liver......................................................

4

The lectures and reviews

S.F.Galimova, М.V. Mayevskaya, V.Т. Ivashkin

Modern approaches to the treatment of patients with chronic hepatitis B..............................

13

O.Yu. Katikova, Ye.V. Shikh

Features of the vitamin status in patients with liver diseases of various etiology.

21

Potentials of vitamin therapy.................................................................................

I.N. Grigorieva

Biliary sludge..............................................................................................................

32

Original investigations

V.V. Tsukanov, O.V. Khomenko, O.S. Rzhavicheva, N.N. Butorin, O.V. Shtygasheva,

A.S. Maady, T.B. Bichurina, O.S. Amelchugova

Prevalence of Helicobacter pylori and GERD at Mongoloids and Caucasians

of Eastern Siberia.........................................................................................................

38

I.A. Bulatova, V.V. Schekotov, A.P. Schekotova

The functional state of endothelium at chronic hepatitis C..................................................

42

S.G. Shapoval’yants, A.A. Lindenberg, I.P. Marchenko,

K.B. Lummer, S.S. Sogreshilin

Features of debridement at the diffuse peritonitis..............................................................

46

National college of gastroenterologist, hepatologist

S.T. Metelsky

Вести

Physiological mechanisms of intestinal absorbtion .............................................................

51

N.M. Leonevskaya, S.I. Erdes, M.A. Ratnikova

Treatment algorithm for Hirschsprung disease at children...................................................

57

News of coloproctology

М

E.E. Bolkvadze

-

63

Features of diagnostics and surgical treatment of acute anaerobic paraproctitis.......................

Exchange of experience

V.Т. Ivashkin, M.A.Morozova, М.V. Mayevskaya, Ye.A.Fedos’ina

Herbal medications in the treatment of hepatitis C............................................................

70

A.O. Buyeverov

Treatment and prophylaxis of hematological side effects

of chronic hepatitis C antiviral therapy............................................................................

76

Guideline

Treatment of complications of liver cirrhosis (the second

..........................................part)

82

Редакционная

3, 2009

Цель обзора. Осветить механизмы регуляции

The aim of review. To present mechanisms of reg-

иммунного гомеостаза печени и патологических

ulation of liver immunological homeostasis and patho-

реакций, обусловливающих развитие аутоиммун-

logical reactions causing autoimmune diseases.

ных заболеваний.

Original positions. Predisposition to autoimmune

Основные положения. Предрасположенность

hepatitis is determined by carriage of HLA-DR B1*0301

к заболеванию аутоиммунным гепатитом опреде-

or HLA-DR B1*0401 alleles. Patients with autoimmune

ляется носительством аллелей HLA-DR B1*0301

hepatitis receiving no treatment and relapse phase of

или HLA-DR B1*0401. У пациентов с аутоиммунным

disease have deficiency or the functional failure of CD4+

Вести

гепатитом при отсутствии лечения и в периоде

CD25+ regulatory Т-cells. Th1-cells induce expression

обострения обнаруживается дефицит или функцио-

of HLA class I molecules on hepatocytes that increases

нальная недостаточность CD4+ CD25+ регулятор-

sensibility of hepatocytes to attacks of cytotoxic CD8+

ных Т-клеток. Th1-клетки индуцируют экспрессию

Т-cells. Th2-cells induce autoantibodies production by

-

B-lymphocytes. Th17-cells are involved in development

молекул HLA класса I на гепатоцитах, что способ-

ствует повышению восприимчивости гепатоцитов

of inflammation and autoimmune reactivity.

М

Congenital or acquired defects of expression of

к атакам со стороны цитотоксических CD8+ Т кле-

ток. Th2-клетки индуцируют продукцию аутоантител

MDR3/ABCB4, CFTR, AE2/SLC4A2, genes that encode

В-лимфоцитами. Th17-клетки участвуют в развитии

proteins of various transport systems of bile duct and

воспаления и аутоиммунной реактивности.

tubule epithelium can take part in pathogenesis of

В патогенезе первичного билиарного цирроза и

primary biliary cirrhosis and primary sclerosing chol-

первичного склерозирующего холангита могут уча-

angitis. These genetic changes are accompanied by

ствовать врожденные или приобретенные дефекты

disorders of hydration, alkalinisation and colloidisation

экспрессии генов MDR3/ABCB4, CFTR, AE2/SLC4A2,

of bile, biliary thrombosis of tubules, inflammatory

кодирующих белки различных транспортных систем

Т-cellular infiltration, development of cholangiogenic

эпителия желчных протоков и канальцев. Эти ген-

fibrosis and cirrhosis.

ные изменения сопровождаются нарушением гид-

Nuclear factor NF-kB represents the molecular bond

ратации, алкалинизации и коллоидизации желчи,

bridging inflammatory, immune, protective and meta-

желчным тромбозом желчных канальцев, воспа-

bolic reactions in the liver. It is one of the key factors of

лительной Т-клеточной инфильтрацией, развитием

pathogenic mechanisms, resulting in development of

холангиогенного фиброза и цирроза.

non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular car-

Ядерный фактор NF-kB представляет молеку-

cinoma.

лярное звено, соединяющее воспалительные,

Conclusion. Understanding of mechanisms of

иммунные, защитные и метаболические реакции,

autoimmune liver disease broadens diagnostic and

протекающие в печени; служит одним из ключевых

clinical horizons of modern doctor and yields new medi-

факторов патогенетических механизмов, приводя-

cal methodology.

щих к развитию неалкогольного стеатогепатита и

Key words: autoimmune hepatitis, primary biliary cir-

гепатоцеллюлярной карциномы у человека.

rhosis, cytotoxic T-lymphocytes, nuclear factor NF-kB.

Заключение. Знание механизмов аутоиммун-

ной патологии печени расширяет диагностические и

клинические горизонты современного врача и дает

ему новые лечебные методологии.

Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, пер-

вичный билиарный цирроз, цитотоксические Т-лим-

фоциты, ядерный фактор NF-kB.

3,

2009

Редакционная

утоиммунный процесс в печени захваты-

печени с распространенностью 1/10 000 в Европе

вает преимущественно паренхиму (при

и США; на его долю приходится 2–6% всех

Ааутоиммунном гепатите) или портальные

трансплантаций печени. АИГ диагностируется

тракты, содержащие желчные протоки, – первич-

на основании повышенной активности аланин-

ный билиарный цирроз (ПБЦ), аутоиммунный

аминотрансферазы (АлАТ), обнаружения в био-

холангит (АХ) и первичный склерозирующий

птате клеточного инфильтрата (лимфоциты и

холангит (ПСХ).

мононуклеары), наличия гипергаммаглобулин-

Вопрос о связи вирусной инфекции и аутоим-

емии и аутоантител при отсутствии других забо-

мунной реактивности постоянно обсуждается в

леваний вирусной, токсической или метаболиче-

научной среде. Распространена точка зрения, что

ской природы. Внутрипеченочный Т-клеточный

вирусы обладают способностью запускать и уси-

инфильтрат представляет собой гистологический

ливать аутоиммунные процессы, поскольку могут

фундамент аутоиммунного гепатита и коррели-

инициировать

воспаление.

Экспериментальные

рует с прогрессированием болезни [3]. Наиболее

данные позволяют обсуждать два возможных сце-

вероятно, что аутоантиген-специфические Т-клет-

нария. В первом случае вирусная инфекция спе-

ки непосредственно участвуют в патогенезе забо-

циализированных клеток демаскирует эти клетки

левания. Каким бы ни был этот начальный сти-

для иммунного распознавания, что облегчает их

мул образования лимфоцитарного инфильтрата,

разрушение аутореактивными клетками (напри-

в последующем большое число активированных

мер, при сахарном диабете I типа стимулируется

клеток воспаления инициирует и поддерживает

экспозиция молекул МНС класса I на поверх-

повреждение печени.

ности β-клеток). При втором варианте на фоне

Аутоиммунная атака на гепатоциты может осу-

текущего воспаления перекрестная реактивность

ществляться различными способами. Полагают,

между вирусными антигенами и аутоантигенами

что способностью запускать и управлять повре-

(обозначаемая как «молекулярная мимикрия»)

ждением печени обладают CD4+ Т-лимфоциты,

усиливает аутоиммунные процессы в органе-

распознающие аутоиммунные пептиды на поверх-

мишени.

ности гепатоц тов. Для того чтобы инициировать

Вместе с тем ряд авторов считает, что вирус-

иммунный ответ, пептид должен находиться в

ные инфекции в большинстве случаев оказывают

комплексе

молекулой HLA класса II на поверх-

обратный эффект в отношении аутоиммунитета,

но

и кле ки

презентироваться некоммитиро-

т. е. предупреждают развитие аутоиммунных реак-

ванным (наивным) CD4+ Т-хелперным (Th0)

ций [12]. Согласно этому предположению (обозна-

кл ткам профессиональными антиген-презенти-

чаемому как «гигиеническая гипотеза»), вирусные

рующими клетками (АРС) с ко-стимулирующи-

инфекции предупреждают

Вести

(или предотвращают)

ми лиганд-лигандными CD28+ на ThO и CD80+

-

на АРС, усиливающими взаимодействие между

развитие диабета I типа путем повышения активно-

сти регуляторных Т-клеток (Treg)Мили посредст-

этими двумя типами клеток [2]. ThO-клетки акти-

вом стимуляции продукции PD1L и TNF-α, которые

вируются и дифференцируются в функциональ-

усиливают апоптоз аутоагрессивных Т-клеток. Оба

ные фенотипы (Th1 и Th2) в зависимости от при-

эти процесса зависят от каскада реакций, иниции-

роды антигена и цитокинов, превалирующих в их

руемых толл-подобным рецептором 2 (TLR2).

микроокружении. Дальнейший каскад иммунных

По мнению исследователей, системные инфекции

реакций определяется цитокинами, продуцируе-

выступают в роли регуляторов иммунной системы

мыми Th1 и/или Th2-клетками (рис. 1).

в целом и скорее предупреждают нежели вызыва-

Th1-клетки, обретающие свой фенотип под

ют аутоиммунные реакции, при условии, что эти

влиянием продуцируемого макрофагами интер-

инфекции не оказывают непосредственное влияние

лейкина 12 (IL-12), секретируют преимуществен-

на органы-мишени, делая их более чувствитель-

но IL-2 и интерферон-гамма (IFN-γ). Указанные

ными для последующего иммунопатологического

цитокины активируют макрофаги, увеличивают

разрушения.

экспрессию молекул HLA класса I (это повыша-

При рассмотрении более конкретных проблем

ет чувствительность гепатоцитов по отношению

гепатологии, в частности аутоиммунного гепа-

к

атакам

со

стороны CD8+ цитотоксических

тита, большинство исследователей сходится во

Т-клеток) и индуцируют экспрессию молекул

мнении, что в образовании массивного воспали-

HLA класса II на гепатоцитах. Th2-клетки, диф-

тельного инфильтрата в печени, обнаруживаемого

ференцирующиеся из Th0 в микроокружении,

на момент установления диагноза, участвует мощ-

содержащем IL-4, продуцируют преимущественно

ный стимул неизвестной природы.

IL-4, IL-10 и IL-13, которые способствуют про-

дукции аутоантител В-лимфоцитами.

Аутоиммунный гепатит

В обычных физиологических условиях Th1 и

Th2 выступают антагонистами по отношению друг

Аутоиммунный гепатит (АИГ) представляет

к другу. Th17-клетки, недавно охарактеризован-

собой хроническое воспалительное заболевание

ная популяция лимфоцитов [7, 19], обретают свой

Редакционная

3, 2009

тивных клеток при АИГ 2-го типа. Знание того,

что цитохром P4502D6 (CYP2D6) – главный

Th1

IFN γ

аутоантиген при этом заболевании, позволило

IL 12

охарактеризовать как CD4, так и CD8 Т-клетки,

для которых мишенью атаки служит CYP2D6.

Показано, что у пациентов с АИГ 2-го типа CD4

IL 4

Th2

IL 4

Т-клетки, позитивные

по

предрасполагающему

Th0

к

заболеванию аллелю

DRB1*0701, распознают

семь областей CYP2D6, пять из которых, как

TGF β

IL 23

обнаружилось позже, распознают и CD8 Т-клет-

Th17

IL 17

ки [9]. При аутоиммунном гепатите в биоптатах

TGF α

обнаруживается большое количество CD4 и CD8

Т-клеток, продуцирующих IFN-γ. Этот фено-

мен сопряжен с биохимическими показателями

Treg

TGF α

повреждения печени – повышение активности

аспартатаминотрансферазы (АсАТ),

АлАТ и

IL 6

др., что указывает на комбинированную клеточ-

но-опосредованную иммунную атаку. Недавно

Рис. 1. Субпопуляции CD4+ Т-клеток

обнаружено наличие эпитопов Т-клеток на солю-

CD4 – антиген гликопротеиновой природы, кото-

билизированном печеночном антигене, который

рый экспрессируется примерно на 2/3

перифериче-

служит мишенью для аутоиммунных реакций у

ских Т-лимфоцитов. На этапе созревания клеток в

части пациентов с АИГ.

тимусе CD4 экспрессируется всеми клетками, а в ходе

Клональное ограничение популяции внутрипе-

их дифференцировки сохраняется только на субпопу-

ляции, переставшей экспрессировать CD8-антиген.

ченочных Т-клеток и факты, свидетельствующие,

Дифференцировка субпопуляций CD4+ Т-клеток

что аллели HLA DRB1*0301 и HLA DRB1*0401

– важный этап на пути формирования эффектор-

предрасполагают к развитию АИГ и определяют

ных функций. Тот или иной путь дифференцировки

тяжес ь заболевания, способствовали возникно-

зависит от следующих факторов:

вению г потезы, в соответствии с которой внут-

– место презентации антигена;

– ко-стимулирующие молекулы, участвующие в кле-

рипеченочные CD4 Т-клетки распознают аутоан-

точном взаимодействии;

тигены в неразрывной связи с HLA DRB1*0301

– АРС и продуцируемые ими цитокины;

-

HLA DRB1*0401. Однако, несмотря на значи-

– цитокиновый профиль и баланс цитокинов при

тельные усилия, все еще остается неясным, какие

ответе на антиген;

– активность ко-стимулирующих молекул иВестигормо- иммунногенные белки распознаются при ауто-

нов, присутствующих в локальном микроокружении;

иммунном гепатите CD4 Т-клетками, клонально

– генетические особенности организма

обособленными посредством HLA DRB1*0301 и

М

HLA DRB1*0401. В настоящее время этот вопрос

фенотип из Th0 при наличии в микроокружении

изучается. Исследователи пытаются идентифи-

трансформирующего

фактора

бета (TGF-β)

цировать и охарактеризировать аутоантигенные

и IL-6. Th17-клетки играют важную роль в раз-

белки в структуре человеческого АИГ – специа-

витии воспаления и аутоиммунной реактивно-

лизированного солюбилизированного печеночного

сти. Процесс распознавания аутоантигенов строго

антигена/печеночно-панкреатического антигена,

контролируется регуляторными механизмами, в

которые служат мишенями для CD4 Т-клеток и

частности CD4+ CD25+ регуляторными Т-клетка-

соседствуют с ограниченным геном предрасполо-

ми, которые, в свою очередь, дифференцируются

женности к АИГ HLA DRB1*0301. Проводятся

из Th0 при наличии в микроокружении TGF-β,

также исследования по созданию реагентов, кото-

но обязательно в отсутствие IL-6. При развитии

рые позволили бы анализировать аутоантиген-

недостаточности регуляторных механизмов ауто-

специфические Т-клетки в крови у пациентов с

иммунная атака приобретает длительное течение.

АИГ [17].

В последние три

десятилетия были изуче-

ны различные аспекты изложенных патогенети-

Холестатические заболевания

ческих механизмов аутоиммунных процессов.

печени

Дефект иммунорегуляции вследствие недостаточ-

ности CD4+ CD25+ регуляторных Т-клеток про-

Успехи в изучении этиопатогенеза первич-

демонстрирован при аутоиммунном гепатите [16].

ного билиарного цирроза в значительной мере

У нелеченных пациентов с АИГ (и при рецидиве

обусловлены получением строгих характеристик

заболевания) отмечаются функциональная недос-

антимитохондриальных реакций, которые служат

таточность этих клеток или уменьшение их коли-

серологическим эквивалентом ПБЦ. Во-первых,

чества. По сравнению с другими заболеваниями

достоверно установлено, что циркулирующие IgG

наиболее изучены механизмы участия аутореак-

и

антимитохондриальные

антитела

(АМА)

3,

2009

Редакционная

распознают белки внутренней митохондриаль-

крови, особенно в клетках приобретенного (адап-

ной мембраны, которые представлены энзимами

тивного) иммунитета, т. е. в Т- и В-лимфоцитах.

пируват дегидрогеназного

комплекса (PDC)

Частота моносомии коррелирует с возрастом.

и 2-оксоглютарат

дегидрогеназного

комплекса.

Дальнейшее углубление наших представлений

Главным антигеном при ПБЦ (найден у 90% паци-

о патогенезе хронических холангиопатий (таких

ентов) выступает дигидролипоамид ацетилтранс-

как ПСХ и ПБЦ), а также развитие новых

фераза, представляющая Е2 компонент PDC.

диагностических, прогностических и терапевти-

Во-вторых, аутореактивные CD4+ и CD8+ Т-клет­

ческих методологий зависит от наличия легко

ки обнаруживаются в периферической крови паци-

воспроизводимых экспериментальных моделей

ентов с ПБЦ независимо от наличия или отсутствия

[10, 18]. Исследователи до настоящего време-

АМА, а инфильтрация аутореактивными Т-клет-

ни не располагают экспериментальной моделью,

ками паренхимы печени и перидуктулярных про-

которая в полном объеме воспроизводила бы

странств служит одной из главных характеристик

ПСХ. Индукция у животных синдрома ПСХ

аутоиммунного статуса. Аутореактивные Т-клетки

компонентами бактериальных клеток или предше-

обоих субтипов

распознают

последовательности

ствующей инициацией колита помогает объяснить

PDC – Е2, в том числе эпитопы для антимито-

сильную связь между ПСХ и воспалительными

хондриальных антител. Установлено увеличение

заболеваниями кишечника. Другие модели бази-

числа предшественников цитотоксических Т-кле-

руются на прямом повреждающем воздействии

ток на ранних стадиях болезни по сравнению с их

на билиарный эпителий, перибилиарный сосу-

числом в развернутых стадиях, а также десяти-

дистый эндотелий или на эндотелий порталь-

кратное повышение специфических CD8+ Т-кле-

ной венозной сети. Гистологические изменения,

ток в печени по сравнению с их содержанием в

обнаруживаемые при этом у экспериментальных

периферической крови. В-третьих, обнаружено

животных, указывают на определенное значение

уменьшение числа CD4+ CD25+ регуляторных

CD4 и CD8 Т-клеток с фенотипом Th1, которые

Т-клеток при ПБЦ. В-четвертых, клетки желч-

инфильтрируют портальные тракты под влиянием

ных канальцев в ходе течения ПБЦ демонстри-

цитокинов, секретируемых макрофагами печени.

руют специфические особенности при апоптозе.

ряде случаев процесс характеризуется появ-

Вести

В частности, клетки, находящиеся в апоптозе,

лением

ан

нейтрофильных цитоплазматиче-

фагоцитируются

билиарными

эпителиальными

ких ан

и

ел (ANCA).

клетками и становятся источником аутоантигенов,

При направленном выключении у мышей гена

-

Mdr2, кодирующего каналикулярную фосфоли-

представляемых холангиоцитами, наиболее веро-

ятно посредством анти-CD16. Таким образом,

пидную флиппазу (транспортер фосфолипидов),

становятся более понятными значение и связь

склерозирующий холангит развивается спонтан-

апоптоза и аутофагии, осуществляемых холан-

но; при этом обнаруживаются макроскопиче-

гиоцитами при ПБЦ. В-пятыхМ, более детально

ские и микроскопические изменения, которые

охарактеризован иннатный (врожденный) имму-

идентичны таковым у человека при ПСХ [4].

нитет при ПБЦ; например, показано, что моноци-

Повреждение билиарных трактов в этой модели

ты пациентов с ПБЦ продуцируют повышенные

сцеплено с нарушением секреции фосфолипидов

количества провоспалительных цитокинов в ответ

через апикальную мембрану канальцев. Далее

на стимуляцию различными патогенами. Стало

регистрируется определенная последовательность

очевидным, что высокое содержание IgM, обычно

изменений: повышение концентрации свободных,

обнаруживаемое при ПБЦ, служит отражением

не включенных в мицеллы, желчных кислот в

аберрантного ответа иннатной иммунной системы

желчи и повреждение этими кислотами эпителия

вследствие стимуляции TLR9 макрофагов бакте-

желчных протоков, затем развитие перихоланги-

риальным компонентом CpG-B [11].

та, перидуктулярного фиброза и пролиферации

Предрасположенность женщин к ПБЦ служит

желчных протоков и, наконец, склерозирующего

важным ключом к расшифровке этиологии забо-

холангита. Целесообразно отметить, что спектр

левания. X-сцепленные гены определяют половые

генной экспрессии, регистрируемый на мышиной

характеристики на различных уровнях и одно-

модели Mdr2–/–, существенно близок генному

временно регулируют иммунную функцию, в осо-

спектру, экспрессируемому пациентами с ПСХ.

бенности поддержание толерантности. Большие

По аналогии с указанной Mdr2–/– моделью

дефекты X-хромосомы, обусловливающие, напри-

склерозирующего холангита, дефекты в экспрес-

мер, развитие синдрома Тернера или раннюю

сии генов MDR3/ABCB4 (человеческий аналог

недостаточность яичников, обычно сочетаются с

мышиной модели Mdr2/Abcb4) могут иметь

аутоиммунными синдромами (наиболее часто с

существенное значение в патогенезе различных

патологией щитовидной железы), реже с холе-

холангиопатий у человека [4]. В частности, вро-

стазом. Установлено, что у женщин с ПБЦ обна-

жденные дефекты экспрессии MDR3 (протеи-

руживается более

высокая

частота

моносомии

на, обеспечивающего транспорт фосфолипидов

X-хромосомы

в

лейкоцитах

периферической

из гепатоцитов) сопровождаются повреждением

Редакционная

3, 2009

желчных протоков и развитием различных кли-

му билиарному циррозу печени. Скармливание

нических синдромов начиная с прогрессирующе-

животным 3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидрохол-

го семейного холестаза 3-го субтипа (PFIC-3) у

лидина

сопровождается

повышением

желчной

детей и билиарного фиброза/цирроза у взрос-

секреции порфирина и индукцией экспрессии

лых. Более того, феномен снижения каналь-

холангиоцитами молекул

VCAM, остеопонтина

цевого транспорта

фосфолипидов

относительно

и TNF-α. Этот феномен сопряжен с развити-

канальцевой экспрессии желчных кислот обна-

ем массивного перихолангита и значительным

руживается в клинических условиях в печеноч-

увеличением числа CD11b-позитивных клеток,

ных трансплантатах при развитии признаков

дуктальной клеточной инфильтрацией и актива-

повреждения желчных протоков; в этих ситуаци-

цией перидуктальных миофибробластов, разви-

ях генные мутации/полиморфизм MDR3 могут

тием билиарного фиброза. Литохолевая кислота,

непосредственно определять патогенез различных

будучи высокогидрофобной и токсичной сама по

холангиопатий, таких как ПСХ, ПБЦ и идиопа-

себе, вызывает повреждение билиарных трактов.

тическая дуктопения/фиброз взрослых. Можно

Включение в рацион мышей литохолевой кисло-

заключить, что независимо от любой предпо-

ты сопровождается сегментарной обструкцией

лагаемой причины

склерозирующего

холангита

желчных протоков, деструктивным холангитом и

мышиная Mdr2–/– модель может служить ключе-

перидуктулярным фиброзом. На ультраструктур-

вой экспериментальной моделью, поскольку дает

ном уровне нередко обнаруживают обструкцию

возможность надежного воспроизведения общих

малых желчных протоков кристаллами желчи,

конечных путей повреждения желчных протоков

что указывает на ведущую роль механического

и развития перибилиарного фиброза, а также

повреждения/обструкции малых протоков в раз-

позволяет оценивать новые терапевтические под-

витии выраженных холестатических синдромов.

ходы, в частности применение 24-норурсодезок-

В настоящее время исследователи изучают

сихолевой кислоты [5].

несколько спонтанных геномных вариантов, не

Другим примером транспортного дефекта,

требующих предварительного нарушения имму-

сопряженного

со склерозирующим

холанги-

нотолерантности к Е2-протеину (пируват дегид-

Вести

том, служит кистозный фиброз (муковисцидоз).

рогеназы) мышиных моделей ПБЦ: не туч-

Такая ассоциация обусловлена мутациями гена

ной диабе

ческой мыши (NODc3c4; non obese

– регулятора

трансмембранной

проводимости

diabetic), IL-2Rα–/–-мыши, доминантно негатив-

кистозного фиброза (CFTR/ABCC7), что сопро-

ной по рецептору II TGF-β-мыши (dnTGFβRII) и

-

Ae2a,b-мыши. Общей чертой всех «спонтанных»

вождается выключением транспорта Cl–, нару-

шением гидратации и алкалинизации желчи,

мышиных моделей ПБЦ служит относительное

желчным тромбозом желчных канальцев, их

уменьшение числа циркулирующих Treg, что

повреждением

и

развитием склерозирующего

позволяет предполагать ключевую роль наруше-

холангита у 7–18% взрослыхМпациентов, стра-

ния функции регуляторных Т-клеток в патогене-

дающих кистозным фиброзом. Мышиная модель

зе аутоиммунных заболеваний, таких как ПБЦ,

Cftr–/– позволяет воспроизводить прогрессирую-

вследствие потери аутотолерантности. Помимо

щее заболевание печени с признаками гепатостеа-

этого NODc3c4-мыши воспроизводят аутоиммун-

тоза, очагового холангита, нарушенной желчной

ный холестаз с высокими уровнями антимитохон-

секреции, пролиферации желчных канальцев и

дриальных и антинуклеарных антител (АNА).

трансформации до очагового билиарного цир-

При гистологическом исследовании обнаружива-

роза в течение одного года. Индукция колита у

ются лимфоцитарная инфильтрация портальных

Cftr–/–-мышей углубляет повреждение желчных

трактов, хронический негнойный холангит и

протоков. Воспалительная реакция в кишечнике

ПБЦ-подобные гранулемы.

может повреждать экспрессию гена Cftr посред-

АХ на модели dnTGFβRII-мыши манифести-

ством нарушения экспрессии гена PPARα, кото-

рует появлением антимитохондриальных антител

рый также вовлечен в регуляцию транскрипции

в 100%

случаев. Рецептор II TGF-β

участвует

Mdr2. Эти данные позволяют предполагать, что

в регуляции функциональной активности лим-

пациенты с хроническими воспалительными забо-

фоцитов. На модели аутоиммунного холангита

леваниями кишечника (болезнь Крона, неспеци-

IL-2Rα–/–-мыши во всех случаях удается вос-

фический язвенный колит), если они относятся к

производить появление ANA и АМА, лимфо-

гетерозиготным носителям мутаций CFTR, несут

цитарную

инфильтрацию

портальных

трактов

повышенный риск развития ПСХ.

и снижение числа желчных канальцев. Модель

Ксенобиотики и лекарства также могут повре-

AЕ2a,b-мыши позволяет воспроизводить имму-

ждать билиарные протоки и вызывать билиарный

нологические, биохимические и гепатобилиарные

фиброз. Токсические лекарственные метаболи-

морфологические изменения, весьма близкие тем,

ты, экскретируемые в желчь, приводят к раз-

которые наблюдаются у пациентов с ПБЦ [14].

витию лекарственно-индуцированного синдрома

Установлено, что вследствие гиперплазии CD8+ и

исчезновения желчных протоков и последующе-

снижения числа природных регуляторных Т-кле-

Редакционная

3, 2009

NEMO

NEMO

NIK

IKKкомплекс

Фосфорилирование

IKKкомплекс

Фосфорилирование

RolA

p50

p100

Процессинг р100

RolB

Транслокация

Транслокация

Ядро

Ядро

RolA

p50

Транскрипция

RolB

p52

Транскрипция

DNA

DNA

Канонический путь

Альтернативный путь

Рис. 2. Активация NF-kB

-

субъединиц – IKK1 (IKK-α) и IKK2 (IKKВести-β) птозу. Однако выключение NEMO или комби-

регуляторной субъединицы IKKМ-γ, или NEMO

нированное выключение как IKK1, так и IKK2

(NF-kB Essential Modulator). Большая часть

сопровождается

полной блокадой канонической

индуцирующих стимулов, вызываемых NF-kB,

NF-kB-зависимой внутриклеточной сигнальной

активирует «каноническую» регуляторную после-

системы и повышением готовности гепатоци-

довательность, которая зависит от IKK2 и NEMO

тов к эндотоксин/TNF-индуцируемому апоптозу.

и способствует деградации IkВ-α и активации

Далее выключение в гепатоцитах р65/relA также

транскрипции димеров NF-kB, содержащих р50,

повышает восприимчивость печени по отношению

р65 и c-rel. IKK1

требуется

для

активации

к эндотоксин/TNF-индуцируемому апоптозу. Эти

NF-kB

на

«альтернативном»

пути,

который

данные указывают на то, что ингибирование кано-

­включает процессинг р100 рецепторов LTβ-R и

нической NF-kB-зависимой внутриклеточной сиг-

BAFF-R, и далее для генной экспрессии посред-

нализации ниже определенного порога повышает

ством p52/relB. Отмечено, что IKK1 и IKK2

чувствительность печени к LPS/TNF-индуцируе-

обычно демонстрируют определенную функцио-

мому апоптозу. При этом становится очевидным,

нальную избыточность при активации NF-kB-

что IKK1 и IKK2 с избытком перекрывают друг

зависимых ответов на провоспалительные сигна-

друга в опосредовании канонической активации

лы, и это может определяться типом исследуемых

NF-kB и защите гепатоцитов от TNF-индуцируе-

клеток и характером стимулов.

мого повреждения.

В печени NF-kB участвует в регуляции вос-

Изолированное выключение IKK1, IKK2 или

палительных и метаболических реакций, а также

р65/relA в паренхиме не сопровождается спон-

в канцерогенезе. Показано [13], что выключение

танным развитием патологии печени. Однако

IKK1 или IKK2 в печеночных паренхиматозных

комбинированное выключение IKK1 и IKK2 в

клетках сопровождается частичным ингибирова-

печеночной паренхиме сочетается со спонтанным

нием канонической NF-kB-зависимой сигнальной

развитием тяжелой холестатической болезни пече-

последовательности и не повышает готовность

ни, обусловленной воспалительной деструкцией

печеночных

клеток

к

TNF-опосредуемому апо­

малых портальных желчных протоков. Мыши с