6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (54)

3, 2009

Обмен опытом

бщеизвестно, что «золотым стандартом» в

с участием 517 пациентов, преимущественно с

лечении гепатита С признана комбинация

гепатитом С. В ходе анализа изучалась эффектив-

Опегилированного интерферона и рибави-

ность 10 различных трав. Из этих 10 исследований

рина. Целью подобной терапии служит достиже-

4 проводились с плацебо, в 4 эффективность фито-

ние устойчивого вирусологического ответа, про-

препаратов сравнивалась с интерфероном, в 2 –

филактика прогрессирования заболевания, разви-

с другими фитопрепаратами. Методологическое

тия цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной

качество признано удовлетворительным в 4 иссле-

карциномы (ГЦК). Однако на современном этапе

дованиях, неудовлетворительным – в 6. В 4 иссле-

устойчивого вирусологического ответа в общей

дованиях в сравнении с плацебо ни один травяной

популяции больных удается достичь приблизи-

препарат не влиял на уровень РНК вируса гепати-

тельно в 60% случаев [4]. Кроме того, стандартные

та С или активность сывороточных трансаминаз за

противовирусные препараты обладают побочными

исключением одного, в котором силибинин снижал

действиями, имеют высокую стоимость и противо-

значения аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и

показаны в ряде клинических ситуаций, например

гамма-глутамилтранспептидазы. Травяное соедине-

при снижении количества форменных элементов

ние Bing Gan Tang, которое применялось в комби-

крови (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), на

нации с интерфероном, оказывало достоверно луч-

стадии декомпенсированного ЦП. Вероятно, все

шее влияние на клиренс РНК вируса гепатита С

это играет роль в том, что альтернативные методы

(относительный риск – 2,54, 95% доверительный

терапии остаются популярными как среди врачей

интервал 1,43–4,49) в сравнении с монотерапией

общей практики, так и среди пациентов с данной

интерфероном.

инфекцией. Проводившиеся в США опросы лиц,

Далее в 2004 г. J. Coon и соавт. опубликовали

страдающих гепатитом С, показали, что в течение

обзор, посвященный оценке эффективности допол-

4 нед, предшествовавших опросу, в 41% случаев

нительной и альтернативной терапии хронического

больные использовали какие-либо альтернативные

гепатита С [6]. В качестве критерия эффективно-

или дополнительные методы лечения [15]. По дан-

сти рассматривалось только достижение вирусоло-

ным других авторов, 36% пациентов с гепатитом

гического ответа или эрадикация инфекции. В то

С принимают фитопрепараты, а 67% опрошенных

же время альтернативная медицина может иметь и

Вести

больных, получающих лечение по поводу гепатита

другие цели, например снижение частоты развития

С, связывают достигнутый эффект именно

прие-

ГЦК или ЦП, уменьшение симптомов заболевания

мом средств, созданных на основе трав [6].

или лечение внепеченочных осложнений. В резуль-

-

тате оценки критериев включения/исключения

Целью данной статьи служит обзор результа-

тов рандомизированных исследований, изучавших

было выбрано 27 исследований с участием 1709

эффективность препаратов, содержащих медицин-

пациентов. Использовались 6 баз данных, полу-

ские травы, в лечении гепатита С, и целесообраз-

ченная информация предоставлялась экспертам.

ность их применения у рассматриваемойМкатего-

Была проанализирована эффективность следую-

рии больных.

щих медицинских продуктов из трав: традицион-

В течение последней декады 2001 г. был

ная китайская медицина – 7 исследований, гли-

опубликован обзор по анализу эффективности и

цирризин (лакрица) – 4 исследования, оксиматрин

безопасности лечения гепатита С препаратами,

(дериват софоры японской) – 1 исследование.

основанными на травах [10]. Авторы

обрати-

Традиционные китайские травы

лись к регистру контролированных исследований

гепатобилиарной группы Кокрейн, библиотекам

Описано 7 рандомизированных исследований

Кокрейн, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, а также к

(табл. 1), изучавших эффективность лечения

китайским и японским базам данных. Для анализа

пациентов с вирусным гепатитом С традиционны-

были отобраны рандомизированные клинические

ми китайскими травами, 6 из них были проведены

исследования, в которых сравнивались результаты

с существенными методологическими наруше-

применения медицинских трав (одна трава или

ниями. В 2 исследованиях изучалась эффектив-

травяной сбор) с плацебо либо с отсутствием лече-

ность назначения травяных сборов в комбинации

ния, либо с общим неспецифическим лечением,

с ИФН-α в сравнении с лечением только ИФН-α.

другими способами фитотерапии или с терапией

В группе, получавшей комбинацию препара-

интерфероном α (ИФН-α) и/или рибавирином.

тов, наблюдались лучший клиренс HCV RNA и

Кроме того, в анализ включались исследования,

более быстрая нормализация уровня аланинами-

в которых медицинские травы применялись в

нотрансферазы (АлАТ). Достоверных отличий

комбинации с интерфероном и/или рибавирином

между группами не отмечено, имелись значимые

и сравнивались с лечением только интерфероном

методологические нарушения протокола.

и/или рибавирином. Исследования были слепы-

Проведено одно плацебоконтролируемое иссле-

ми, двойными слепыми или открытыми.

дование, в котором у пациентов, принимавших

В результате проведенного отбора анализу были

китайские травы, наблюдалось достоверное сни-

подвергнуты 10 рандомизированных исследований

жение уровня АлАТ в сравнении с плацебо; виру-

Обмен опытом

3, 2009

сологического ответа получено не было. Прием

снижением уровня сывороточных трансаминаз [1].

китайских трав вызывал следующие побочные

Исследования препаратов расторопши дли-

явления: сердцебиение, диарея, ощущение дис-

тельностью от одной недели до четырех лет не

комфорта в животе. Оценка безопасности китай-

показали какой-либо достоверной эффективности

ских трав и травяных сборов представляется

лечения. В исследовании HALT-C (Hepatitis C

затруднительной в связи с большими различиями

Antiviral Long Term Treatment Against Cirrhosis)

в составе травяных сборов, низким качеством

установлено, что у пациентов с гепатитом С,

проведенных исследований и малым количеством

принимавших препараты расторопши, отмечается

участвовавших в них больных [6].

уменьшение выраженности симптомов заболе-

Оксиматрин

вания

и некоторое

улучшение качества жизни,

однако на биохимические показатели и на пока-

(дериват софоры японской)

затели вирусной нагрузки прием этих травяных

Софора японская – одно из самых ценных

препаратов никак не влиял [14].

лекарственных растений, обладающих способно-

В некоторых публикациях имеются указания

стью стимулировать иммунную систему организ-

на антифибротический эффект препаратов на

ма. Применяется внутрь и наружно, переносится

основе расторопши. Между тем контролируемых

легко. В открытом, рандомизированном исследо-

клинических исследований, отвечающих стандар-

вании, проведенном в параллельных группах, но

там медицины, основанной на доказательствах, по

с серьезными методологическими нарушениями,

этому поводу не проводилось [8].

изучалась эффективность терапии оксиматрином

Солодка (лат. Glycyrrhiza glabra, англ.

в сравнении с плацебо. Полученные результаты

Licorice, Liquorice, sweetwood, licorice root)

свидетельствуют о способности данного препарата

влиять на уровень РНК вируса гепатита С, одна-

В состав этого лекарственного растения вхо-

ко оценить безопасность оксиматрина не пред-

дят следующие активные вещества: глицирри-

ставляется возможным [6].

зин, флавоноиды, стеролы и др. Глицирризин

Расторопша пятнистая (milk thistle, Silybum

представляет собой

калиевую или кальциевую

соль

рехосновной

глицирризиновой

кислоты.

marianum)

Обращает вн мание сходство по химической

Расторопша пятнистая относится к числу наи-

трук уре глицирризиновой кислоты со стероид-

более популярных лекарственных растений, при-

ными

труктурами [19].

-

литературе представлены 4 рандомизиро-

меняемых в мире при хронических заболеваниях

печени. Данные литературы свидетельствуют о

ванных исследования (табл. 2), оценивавших

многочисленных попытках назначения Вестипрепараэффективность и безопасность препаратов солод-

тов расторопши для лечения алкогольной болезни

ки в лечении гепатита С. Пациенты получали

печени, вирусных гепатитов, лекарственныхМпора-

препарат SNMC (Stronger Neo-Minophanogen C),

жений печени. Основным действующим веществом

в состав которого входит 0,2% глицирризин, 1%

расторопши служит силибинин. Считается, что он

цистеин, 2% глицин, физиологический раствор.

подавляет перекисное окисление липидов, вследст-

В 2 исследованиях SNMC назначался в комбина-

вие чего предотвращается повреждение клеточных

ции с ИФН-α. Вирусологический и биохимиче-

мембран. В гепатоцитах данное вещество стимули-

ский ответ достигнут у больных обеих групп.

рует синтез белков и фосфолипидов, что приводит

В

двойное

слепое

плацебоконтролируемое

к стабилизации клеточных мембран и уменьшению

рандомизированное исследование, проведен-

их проницаемости. Клинически это проявляется

ное T.G. van

Rossum и

соавт., было

включено

Лечение (n – количество

Результаты

Комментарии

проанализированных исследований)

Комбинация с ИФН (n=2) vs

Тенденция к лучшему клиренсу

Методологические нарушения

ИФН

HCV RNA и нормализации АлАТ

Восточные травы vs плацебо (n=1)

Уменьшение активности АлАТ

–

Отсутствие вирусологического ответа

Восточные травы vs ИФН (n=1)

Отсутствие достоверных различий

Методологические нарушения

Восточные травы vs рибавирин

Лучший клиренс HCV RNA и норма-

Методологические нарушения

(n=1)

лизация активности АлАТ

Восточные травы vs нестандартный

Улучшение показателей АлАТ

Сложная интерпретация из-за

режим лечения (n=2)

неизвестного эффекта режима

сравнения

Обмен опытом

3, 2009

57 пациентов с хроническим гепатитом С, не

Гистологические изменения, в частности индекс

ответивших

на

стандартную

противовирусную

гистологической активности и степень фиброза,

терапию (комбинация ИФН-α с рибавирином).

оказались статистически недостоверными [13].

Больные были рандомизированы в четыре груп-

Аналогичные исследования отечественных

пы: получавшие 240, 160, 80 мг глицирризина в

авторов демонстрируют достоверный биохимиче-

виде препарата SNMC и плацебо соответственно.

ский ответ на лечение глицирризином и умень-

Препарат вводили внутривенно 3 раза в неделю в

шение степени фиброза более чем у 50% больных

течение 4 нед. В процессе лечения глицирризином

хроническим гепатитом С [2].

в дозе 240 мг наблюдалось достоверное снижение

Механизмы влияния глицирризина и его мета-

активности АлАТ по сравнению с плацебо, однако

болитов на воспалительную и фибротическую

данный эффект не сохранялся после окончания

активность в ткани печени продолжают активно

терапии. Назначение глицирризина не влияло на

изучаться. Опубликованы результаты исследо-

уровень РНК вируса гепатита С [18]. В другом

ваний, выполненных на животных моделях, в

исследовании сравнивалась эффективность назна-

которых показано что глицирризин и глицирри-

чения препарата SNMC в дозе 40 мг и 100 мг

зиновая кислота подавляют экспрессию гена кол-

внутривенно 3 раза в неделю в течение 12 нед.

лагена 1-го типа; более тонкие механизмы этого

Установлено,

что SNMC в дозе 100 мг 3 раза

процесса требуют дальнейшего изучения [12].

в неделю достоверно

снижал

активность АлАТ

Японские исследователи показали, что у больных

у обследуемых пациентов [11]. В исследовании

хроническим гепатитом С внутривенное введение

A. Tsubota и соавт. сравнивалась эффективность

глицирризина от 2 до 7 раз в неделю в течение

лечения препаратом SNMC и урсодезоксихолевой

длительного времени приводит к нормализации

кислотой. Результаты свидетельствуют об отсут-

уровня АлАТ и снижает частоту развития ГЦК.

ствии эффективности исследованных препаратов

[3, 7, 17, 18]. H. Kumada описывает результаты

относительно уровня биохимических показателей

длительного лечения глицирризином больных, не

и вирусной нагрузки [16].

ответивших на терапию пегилированным интер-

Сложной

задачей

современной

гепатологии

фероном, а также тех, кто имел противопока-

остается тактика

ведения больных

хроническим

зания для ее проведения, и делает вывод, что

Вести

гепатитом С на стадии ЦП, а также не отвечаю-

дли ельный пр ем глицирризина снижает риск

щих на стандартную противовирусную терапию

разви ия ГЦК у данной категории пациентов [9].

пегилированным

интерфероном и

рибавирином

Ожидаемые побочные эффекты при лечении гли-

-

цирризином – гипокалиемия, задержка натрия,

или имеющих противопоказания к ее назначению.

Учитывая риск прогрессирования заболевания

увеличение массы тела, артериальная гипертен-

развития осложнений, в том числе ГЦК, данная

зия. По результатам проведенных исследований

группа пациентов нуждается в активной проти-

сведений об увеличении частоты этих побочных

вовоспалительной и антифибротическойМтерапии.

эффектов не получено [6].

В таких случаях представляются целесообразны-

Таким образом, большинство исследований

ми попытки нормализации биохимических показа-

свидетельствует о способности препаратов, содер-

телей крови, в частности АлАТ и АсАТ.

жащих глицирризин, уменьшать биохимическую

Н. Orient и соавт. опубликовали результаты

активность хронического гепатита С, что дает

II фазы исследования, цель которого заключа-

основания для его применения в качестве моноте-

лась в оценке биохимических и гистологических

рапии у пациентов с ограничениями для использо-

эффектов лечения глицирризином больных гепа-

вания комбинированной противовирусной терапии

титом С. Исходно в исследование было включено

стандартным или пегилированным интерфероном

117 человек с 1-м генотипом и высокой вирусной

в сочетании с рибавирином.

нагрузкой, не ответивших на комбинирован-

Требуют дальнейшего изучения данные об

ную противовирусную терапию пегилированным

эффективности длительной терапии глицирри-

интерфероном α (ПЕГ-ИФН-α) и рибавирином.

зином в целях профилактики ГЦК. С нетерпе-

Пациентам был назначен глицирризин в дозе

нием ожидаются результаты исследования SCH

200 мг 6 раз в неделю длительностью на 1 мес.

54031 – монотерапия глицирризином пациентов

Далее больные (72 человека) со статистически

с хроническим гепатитом С и выраженным фиб-

значимым снижением уровня АлАТ, т. е. отве-

розом (F2, F3), не ответивших на стандартное

тившие на лечение, были рандомизированы в три

противовирусное лечение (2006–2012 гг.). Цель

группы: 1-я группа получала глицирризин в дозе

данного исследования – сравнить эффективность

200 мг 6 раз в неделю, 2-я группа – 200 мг 3 раза

монотерапии ПЕГ-ИФН-α2b в дозе 0,5 мкг/кг с

в неделю, 3-я группа – 200 мг 1 раз в неделю.

глицирризином в дозе 40 мл внутривенно 3 раза

Для всех пациентов курс терапии составил 22 нед.

в неделю у пациентов с хроническим гепати-

На момент окончания исследования биохимиче-

том С и фиброзом F2, F3 (по шкале METAVIR),

ский ответ на лечение отмечался у 60% больных

ранее леченных интерфероном. В задачи иссле-

в 1-й группе, у 24% – во 2-й и у 9% – в 3-й.

дования входит оценка влияния лечения на про-

Список литературы

ger neo-minophanogen C compared between two doses

1.

Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы

и

реальные

administered three times a week on patients with chronic

viral

hepatitis

// J. Gastroenterol. Hepatol. –

2002.

возможности // Фарматека. – 2007. – № 13. – С. 14–

– Vol. 17, N 11. – P. 1198–1204.

18.

12.

Moro T., Shimoyama Y., Kushida M. et al. Glycyrrhizin

2.

Сторожаков Г.И., Байкова И.Е.,

Никитин И.Г.

and its metabolite inhibit Smad3-mediated type 1 colla-

др. Теоретические и практические аспекты применения

gen gene transcription and suppress experimental murine

глицирризина // Клин. перспективы

гастроэнтерол.

liver fibrosis // Life Sci. – 2008. – Vol. 83, N 15–16.

гепатол. – 2003. – № 1. – С. 35–39.

– P. 531–539.

3.

Arase

Y. et al. The

long term efficacy

of

glycyrrhizin

13.

Orient H. Biochemical and histological effects of 26 weeks

in chronic hepatitis

C patients

//

Cancer.

– 1997.

of glycyrrhizin treatment in chronic hepatitis C: a random-

– Vol. 79, N 8. – P. 1494–1500.

-

ized phase II trial // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 45, N 4.

4.

Baker D.E. Pegylated interferon

the

plus ribavirin for

Вести– P. 539–546.

treatment of chronic hepatitis C // Rev. Gastroenterol.

14.

Seeff L.B., Curto T.M., Szabo G. et al. HALT-C Trial

Disird. – 2003. – Vol. 3, N 2. –МP. 93–109.

Group. Herbal product use by persons enrolled in the hep-

5.

http://ClinicalTrials.gov.

SCH

54031.

Efficacy

of

atitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis

Peginterferon аlfa 2b

(SCH

54031)

vs

Glycyrrhizin

in

(HALT-C) Trial // Hepatology. – 2008. – Vol. 47, N 2.

Interferon (IFN)-treated patients with chronic hepatitis C

– P. 605–612.

and F2/F3 liver fibrosis (study P04773).

15.

Seef L.B., Lindsay K.L., Bacon B.R. et al. Complementary

6.

Coon

J. et al. Complementary and

alternative treaties

and

alternative medicine in chronic liver disease //

in the

treatment of chronic

viral

hepatitis: a systematic

Hepatology. – 2001. – Vol. 34. – P. 596–603.

review // J. Hepatol. – 2004. – Vol. 40. – P. 491–

16.

Tsubota A., Kumada H., Arase Y. et al. Combined

500.

ursodeoxycholic acid and glycyrrhizin therapy for chronic

7.

Hino K. et al. Effects of glycyrrhizin therapy on liver his-

hepatitis C infection: a randomized controlled trial in

tology in chronic aggressive hepatitis // Experta Medica.

170 patients // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999.

– 1999. – P. 195–303.

– Vol. 11. – P. 1077–1083.

8.

Koff R.S. Chronic viral hepatitis: diagnosis and therapeu-

17.

Van Rossum T.G. et al. Glycyrrhizin-induced reduction

tics // Hum. Press. – 2001. – P. 145–162.

of ALT in European patients with chronic hepatitis C //

9.

Kumada H. Long term treatment of chronic hepatitis C

Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2432–

with glycyrrhizin (SNMC) for preventing liver cirrhosis

2437.

and hepatocellular carcinoma // Oncology.

– 2002.

18.

Van

Rossum

T.G. et al. Intravenous glycyrrhizin for

– Vol. 62 (suppl. 1). – P. 94–100.

the

treatment

of chronic hepatitis C: a double

blind,

10.

Liu J.P., Manheimer E., Tsutani K., Gluud C. Medical

randomized, placebo-controlled phase I/II trial

// J.

herbs for hepatitis C virus infection: a cochrane hepato-

Gastroenterol. Hepatol. – 1999. – Vol. 14. – P. 1093–

biliary systematic review of randomised trials // Am. J.

1099.

Gastroenterol; – 2003. – Vol. 98, N 3. – P. 538-544.

19. Use of glycyrrhizin for the treatment of standard therapy-

11.

Miyake K., Tango T., Ota Y. et al. Efficacy

of stron-

resistant hepatitis C patients. www. wipo.int/ptdb/en/

Обмен опытом

3, 2009

Цель обзора. Охарактеризовать преимущества

The aim of review. To characterize advantage

применения лейкоцитарного интерферона α(ИФН-α)

of application of a leukocytic interferon a (IFN-a) for

в отношении профилактики цитопений при противо-

prophylaxis of cytopenia at antiviral therapy of chronic

вирусной терапии хронического гепатита С (ХГС).

hepatitis C (CHC).

Основные положения. Гематологические неже-

Original positions. Hematological undesirable

лательные эффекты противовирусных препаратов

effects of antiviral agents represent the most serious

представляют собой наиболее серьезное осложне-

complication of etiological treatment of CHC. Thus

ние этиотропной терапии ХГС. При этом с приме-

development of neutropenia and thrombocytopenia

нением ИФН-α прежде всего связано развитие ней-

is related first of all to application of IFN-a. The basic

тропении и тромбоцитопении. Основной подход к

approach to cope with hematological complications

борьбе с гематологическими осложнениями-преду-

includes prescription of hemopoietic factors at already

Вести

сматривает назначение гемопоэтических факторов

developed cytopenia. Possible delay of correcting prep-

при уже развившейся цитопенииМ. Недостатки его

aration action and increase of the total treatment cost

заключаются в возможном запаздывании действия

is disadvantage of this approach. Choice of the most

корригирующего препарата и повышении общей

safe medicine that is justified, first of all, at patients with

стоимости курсового лечения. Альтернативой при

initially present cytopenias or having those at previous

этом может быть выбор наиболее безопасного

courses of antiviral therapy may be an alternative. It is

лекарственного средства, что оправдано, в первую

possible to offer leukocytic IFN-a «Alfaferone» As such

очередь, у пациентов с исходно имеющимися цито-

a drug, which efficacy, at least in CHC patients with

пениямиилидемонстрировавшимитаковыевовремя

non-1-st genotype, is not lower, and even is higher,

предшествующих курсов противовирусной терапии.

than that of recombinant analogues. At prescription of

В качестве такого лекарственного средства можно

leukocytic IFN-a necessity in hemopoietic factors main-

предложить лейкоцитарный ИФН-α «Альфаферон»,

tenance therapy develops rather rarely, in which case

эффективность которого, по крайней мере у боль-

significantly lower doses and duration of treatment is

ных ХГС с не 1-м генотипом, не ниже, а то и выше,

required.

чем у рекомбинантных аналогов. При назначении

Conclusion. Application of leukocytic IFN-a within

лейкоцитарного ИФН-α необходимость в поддер-

antiviral therapy of CHC is characterized by high effi-

живающей терапии гемопоэтическими факторами

cacy and safety that allows to recommend it as a drug of

возникает весьма редко, в случае же ее появления

choice at «difficult» categories of patients.

требуются существенно меньшие их дозы и длитель-

Key words: chronic hepatitis C, treatment, leuko-

ность применения.

cytic interferon a, hematological complications.

Заключение. Использование лейкоцитарного

3,

2009

Обмен опытом

еудачи этиотропной терапии хрониче-

нарушения мозгового кровообращения и обструк-

ского гепатита С (ХГС) могут быть

тивной болезни легких [3].

Нобусловлены как объективными, так и

Общепринятые

рекомендации по редукции

субъективными причинами. Группа субъективных

дозы рибавирина на 50% при снижении уровня

факторов весьма разнообразна и многочислен-

гемоглобина менее 10 г/дл или на 2 г/дл от

на, и ее детальный разбор не входит в задачи

исходного

значительно уменьшают вероятность

настоящей работы. Среди объективных причин

достижения устойчивого вирусологического отве-

можно выделить первичную резистентность виру-

та. Масштабными исследованиями установлено,

са к противовирусным препаратам, совокупность

что оптимальная доза рибавирина при инфи-

осложняющих терапию факторов (высокая вире-

цировании

1-м генотипом HCV составляет 15

мия, генотип 1 или 4, большая масса тела), нали-

мг/кг/сут, 2-м и 3-м генотипами – 13 мг/кг/сут

чие сопутствующих заболеваний и развитие неже-

[13]. В связи с этим с целью коррекции рибави-

лательных явлений, препятствующих проведению

рин-индуцированной анемии в последние годы

полного по длительности и совокупной дозировке

все шире используются препараты человеческого

лекарственных средств курса лечения. В числе

рекомбинантного эритропоэтина α. Это позво-

побочных эффектов противовирусной терапии

ляет не только поддерживать постоянную дозу

(ПВТ) ведущее место принадлежит гематологи-

рибавирина на протяжении всего курса ПВТ, но

ческим осложнениям – анемии, нейтропении,

и существенно улучшить качество жизни паци-

тромбоцитопении. Снижение количества эритро-

ентов. Пролонгированный аналог эритропоэти-

цитов, нейтрофильных лейкоцитов или тромбо-

на – дарбопоэтин α при по крайней мере равной

цитов нередко достигает существенной выражен-

эффективности назначается намного реже (1 раз

ности, ухудшающей качество жизни и требующей

в 2 нед), однако данных по его применению при

временного или постоянного уменьшения доз

ХГС пока недостаточно [1].

препаратов. Результатом является сниженная

Несмотря на обычно хорошую переносимость

приверженность к лечению, повышение вероятно-

эритропоэтина, необходимо помнить о возможно-

сти проведения прерванного или редуцированного

разв т я тромбозов и апластической анемии,

Вести

курса и, как следствие, низкая частота достиже-

обусловленной образованием антиэритропоэти-

ния устойчивого вирусологического ответа [1, 3,

новых ан

ел [18]. Нельзя игнорировать также

13, 15, 19].

экономический аспект, связанный с высокой стои-

-

мо тью коммерческих препаратов эритропоэтина.

Анемия

Профилактика

рибавирин-индуцированной

анемии может заключаться в превентивном назна-

Клинические

исследования

эффективно-

чении эритропоэтина, применении аналогов риба-

сти и безопасности ПВТ интерфероном альфа

вирина, замене последнего на другие противови-

(ИФН-α) и рибавирином продемонстрировалиМ

русные средства, назначении антиоксидантов [1,

среднюю степень снижения содержания гемогло-

5]. Исследование L-изомера рибавирина (лево-

бина на 26% от исходного. При этом его уровень

вирина) прекращено из-за его низкой противови-

менее 10 г/дл (как правило, клинически значи-

русной активности. Перспективы использования

мый) на фоне комбинированной ПВТ отмечается,

и оптимальные дозы пролекарства рибавирина –

согласно разным литературным источникам, у 7–

вирамидина, как и ингибиторов ферментов HCV,

32% пациентов. Быстрая отрицательная динамика

подлежат уточнению. Патогенетически обоснован-

показателей гемоглобина наблюдается преимуще-

ное назначение антиоксидантов не продемонстри-

ственно в течение первых 8 нед ПВТ. В качестве

ровало должной клинической эффективности.

факторов риска развития анемии рассматривают-

ся исходная концентрация гемоглобина ≤14 г/дл,

Нейтропения

сидеропения, возраст более 55 лет, женский пол.

Механизм анемии при ПВТ ХГС связан главным

Снижение числа нейтрофилов в крови в про-

образом со способностью метаболитов рибавирина

цессе ПВТ наблюдается у 34–45% пациентов,

накапливаться в эритроцитах, уменьшая продол-

причем при применении Пег-ИФН-α средняя сте-

жительность их жизни, и в меньшей степени – с

пень нейтропении выше, чем при использовании

миелосупрессивным действием ИФН-α [1, 15].

стандартного ИФН-α. Механизм нейтропении

Анемия относится к числу основных нежела-

при проведении ПВТ обусловлен миелосупрессив-

тельных явлений ПВТ, ухудшающих качество

ным действием ИФН-α [1, 12].

жизни больных. Снижение уровня гемоглобина

В ранних публикациях отмечалась ассоциация

на 20% и более от исходного обычно ведет к

уменьшения количества нейтрофилов с повыше-

повышенной утомляемости, одышке, снижению

нием частоты инфекционных осложнений, что

толерантности к физическим нагрузкам. Анемия

диктовало необходимость снижения дозы ИФН-α

выступает в качестве отягощающего фактора тече-

у 6–8% и Пег-ИФН-α у 18–21% больных. Однако

ния ишемической болезни сердца,

хронического

дальнейшие исследования не подтвердили данную

Обмен опытом

3, 2009

корреляцию, в том числе на стадии цирроза пече-

Таким образом, применение Пег-ИФН-α2а и

ни [17]. Так, в ходе клинического исследования

-α2b как наиболее эффективных средств лече-

WIN-R развитие тяжелых бактериальных инфек-

ния ХГС сопряжено с развитием лейкопении и

ций зарегистрировано только у 0,7% пациентов,

тромбоцитопении, которые, согласно междуна-

при этом среднее число нейтрофилов и средняя

родным рекомендациям, служат показанием к

степень их изменения не различались в группах

уменьшению дозы противовирусных препара-

с инфекционными осложнениями и без них.

тов. Последнее снижает вероятность достижения

Имеются данные о роли низкой массы тела в

первичной

конечной точки ПВТ – устойчиво-

качестве отрицательного прогностического факто-

го вирусологического ответа. Дополнительное

ра возникновения нейтропении.

назначение корригирующих

данные осложнения

Альтернативой снижению дозы Пег-ИФН-α

субстанций повышает и без того существенную

или ИФН-α, которое сопряжено с уменьшением

стоимость лечения, а иногда ведет к возникно-

вероятности достижения устойчивого вирусологи-

вению новых нежелательных явлений. Особенно

ческого ответа (хотя и не столь выраженным, как

сложная ситуация возникает при необходимости

при редукции дозы рибавирина), служит приме-

назначения ПВТ пациенту с исходной 1–3-рост-

нение гранулоцитарного колониестимулирующего

ковой цитопенией (как правило, это больные на

фактора – филграстима. С целью коррекции

стадии цирроза печени). Назначение Пег-ИФН-α

ИФН-индуцированной нейтропении он назна-

ограничено

высокой

вероятностью усугубления

чается в дозе 300 мкг 2–3 раза в неделю. Как

цитопении и трудностью оперативного контроля

правило, уже после первых инъекций количество

побочных

эффектов

ввиду

пролонгированного

нейтрофилов в крови резко возрастает до безопас-

действия препарата. Во многих случаях в качест-

ного уровня, позволяющего завершить курс ПВТ

ве рациональной альтернативной тактики может

с полными дозами препаратов [9, 12]. Вместе

быть предложена ПВТ лейкоцитарным ИФН-α.

с тем следует принимать во внимание высокую

Согласно результатам многочисленных иссле-

стоимость филграстима, еще больше повышаю-

дований, при использовании лейкоцитарного

щую и без того серьезные материальные затраты

ИФН-α, продуц руемого клетками иммунной сис-

на лечение.

Вести

темы человека, отмечаются лучшая переносимость

лечения

менее выраженный цитопенический

Тромбоцитопения

индром за счет уменьшения токсического дейст-

вия на клетки костного мозга [2, 4, 6, 8, 11, 20].

-

Как и в случае с нейтропенией, снижение

Кроме того, опубликованы некоторые данные,

числа тромбоцитов (на 10–50% от исходного

хотя

немногочисленные, оценивающие частоту

уровня) чаще наблюдается при ПВТ Пег ИФН-α

выработки специфических нейтрализующих анти-

по сравнению с ИФН-α. Механизм тромбоцитопе-

тел к различным вариантам ИФН-α, в том числе

нии представлен нарушением продукцииМтромбо-

к пегилированным [16]. Именно вследствие этого

поэтина, а также передачи сигнала от него к мега-

феномена, при устранении всех иных неблагопри-

кариоцитам костного мозга. В некоторых случаях

ятных факторов, ПВТ может оказаться несостоя-

на первый план выходит иммуноопосредованная

тельной. При этом установлено, что наименьшая

секвестрация мегакариоцитов в мононуклеарных

частота

образования

нейтрализующих

антител

фагоцитах, которая ведет к быстрому снижению

ассоциирована с использованием лейкоцитарного

их числа в течение первых 4–8 нед лечения [1,

(нативного) ИФН-α. Более того, имеются сообще-

10, 13].

ния о том, что повторные курсы высокими дозами

Несмотря на рекомендации уменьшения дозы

лейкоцитарного ИФН-α предотвращают антитело-

Пег-ИФН-α при падении числа тромбоцитов

образование и ведут к формированию устойчивого

менее 50 тыс./мкл, взаимосвязь между количе-

ответа [7, 16].

ством последних и вероятностью кровотечений

В России официально зарегистрирован и раз-

отсутствует. В то же время у больных циррозом

решен к использованию, в том числе для лечения

тромбоцитопения способствует манифестации или

хронических вирусных гепатитов, коммерческий

усугублению кровоточивости слизистых оболочек

препарат лейкоцитарного ИФН-α «Альфаферон».

и образованию экхимозов. Иммуноопосредованная

Он представлен, по крайней мере, 15 различными

тромбоцитопения может обусловливать развитие

природными белками, которые в норме экспрес-

тяжелого геморрагического синдрома, вплоть до

сируются в организме

при

контакте

лейкоци-

жизнеугрожающих осложнений.

тов с чужеродными агентами, в первую очередь

В качестве средств, повышающих количество

вирусами. Альфаферон производится посредством

тромбоцитов на фоне ПВТ ХГС, предложены

индукции вирусами синтеза и секреции ИФН-α

интерлейкин-11 (опрельвекин) и фактор роста

культурой лейкоцитов человека. Различные подти-

тромбоцитов (эльтромбопаг). Оба препарата

пы лейкоцитарного ИФН-α различаются по таким

находятся на стадии клинических исследований

биологическим эффектам, как противовирусная

[14].

активность,

стимуляция

естественных киллеров,

3, 2009

Обмен опытом

подавление роста клеток. Это плейотропное дей-

боцитопенией менее 140 тыс./мкл лечение лейко-

ствие объясняет экспериментальные данные о том,

цитарным ИФН-α в дозе 3 MU трижды в неделю

что смесь подтипов ИФН-α, входящих в состав

на протяжении 12 мес сопровождалось весьма

альфаферона, имеет большую биологическую

незначительным снижением количества тромбоци-

активность по сравнению с монокомпонентными,

тов – на 10–20% от начального уровня. При дос-

в том числе рекомбинантными, интерферонами.

тижении вирусологического ответа у большинства

Целью ряда исследований последних лет яви-

больных зафиксирован рост числа тромбоцитов

лось изучение эффективности, безопасности и

уже в процессе ПВТ [6].

переносимости ПВТ при комбинации лейкоцитар-

Аналогичные результаты продемонстрированы

ного ИФН-α и рибавирина у пациентов с исход-

группой ученых, наблюдавшей наименьшее ток-

ной цитопенией, циррозом печени, непереноси-

сическое воздействие на костный мозг лейкоци-

мостью Пег-ИФН-α, а также у не ответивших на

тарного ИФН-α в сравнении с рекомбинантными

стандартные схемы лечения.

аналогами [8].

В исследование E. Janczewska-Kazek было

Наиболее представительное по дизайну и коли-

включено 25 больных, получавших комбиниро-

честву

пациентов исследование

лейкоцитарного

ванную терапию лейкоцитарным ИФН-α в дозе

ИФН-α выполнено G. Barbaro и соавт. В это

3 MU 3 раза в неделю и рибавирином 1000–

мультицентровое, рандомизированное, контроли-

1200 мг/сут в зависимости от массы тела, у 15

рованное исследование сравнительной эффектив-

из них диагностирована цирротическая стадия

ности и безопасности лейкоцитарного и рекомби-

HCV-инфекции (класс А по Чайлду–Пью); у

нантного ИФН-α было включено 423 пациента

всех представителей этой подгруппы отмечалась

с ХГС – 210 и 213 человек соответственно. Оба

выраженная тромбоцитопения, но без признаков

препарата вводились в дозе 3 MU трижды в неде-

геморрагического диатеза. Три пациента первона-

лю в комбинации с рибавирином в течение 24 нед

чально получали стандартную ПВТ, которая была

с последующим 48-недельным периодом наблюде-

прервана из-за развития нежелательных явлений.

ния. В качестве первичной конечной точки иссле-

У 7 человек лечение лейкоцитарным ИФН-α

дования выбран профиль безопасности двух схем

назначено после неэффективного курса стандарт-

лечения; ус ойч вый ответ на ПВТ обозначен как

ной ПВТ с применением Пег-ИФН-α и рибавири-

вторичная конечная точка.

на. У всех больных регулярно контролировалась

У пациентов, леченных лейкоцитарным

сывороточная концентрация HCV РНК. Полный

ИФН-α, общее число нежелательных явлений тера-

курс лечения составил 48 нед.

пии составило 259 случаев по сравнению с 441 в

Побочные эффекты при применении лейкоци-

группе рекомбинантного ИФН-α2b. При этом кли-

тарного ИФН-α регистрировались существенноВестинически значимые нейтропения и тромбоцитопения

-

развились в первой группе лишь у 0,9% больных, в

реже, чем при стандартной ПВТ: гриппоподобный

синдром – у 5 пациентов, депрессияМ– у 2, поте-

то время как во второй – у 7 и 6,1% соответственно

ря волос – у одного. У 10 больных была реду-

(см. рисунок). Общее относительное количество

цирована доза рибавирина в связи с развитием

случаев досрочного прекращения лечения между

анемии. Важно подчеркнуть, что у 15 обследован-

группами статистически достоверно различалось –

ных с исходной тромбоцитопенией существенного

4 и 11% (р=0,013). Вместе с тем частота устойчиво-

снижения числа тромбоцитов не

наблюдалось.

Среди

пациентов

%

23,5

с реакцией гиперчувствительно-

25

Альфаферон + рибавирин

сти на введение рекомбинантного

Пег ИФН α2b + рибавирин

ИФН-α только у одного раз-

20

p<0,01

вились аллергические

симптомы

на лейкоцитарный ИФН-α, кото-

15

13,3

11,3

рые

успешно

контролировались

антигистаминными

препаратами

10

8,1

8,4

7,0

и не

потребовали отмены

тера-

6,1

4,3

пии.

У 11 человек

констатиро-

5

ван

непосредственный,

а

у

3

0,9

0,9

– устойчивый

вирусологический

0

ответ. У этих больных исходно

Биохимические

Анемия

Тромбоцитопения

Лейкопения

Прекращение

присутствовала

тромбоцитопения

показатели сыво

(<10 г/дл)

(III–IV степени)

(III–IV степени)

лечения

и были отмечены реакции гипер-

ротки (повыше

в связи с НЯ

ние уровня моче

чувствительности на

фоне

стан-

вой кислоты

(G. Barbaro и соавт., 2003)

дартной ПВТ [11].

или билирубина

A. Benci и соавт. отметили,

Частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне лечения рекомбинантным

что у пациентов с исходной тром-

ИФН-α2b и альфафероном

Обмен опытом

3, 2009

го вирусологического ответа в обеих группах была

II группе отмечено существенное снижение каче-

практически одинаковой (47 и 44%) [4].

ства жизни пациентов уже на 3-й неделе лечения

Следует отметить, что особая сфера приме-

(Quality whorsening points достиг 25,6±1,5 балла

нения лейкоцитарного ИФН-α не ограничена

и сохранялся в этих пределах до конца курса

больными с цитопениями. S. Bargiggia и соавт.

терапии), в то время как у больных I группы

исследовали эффективность и безопасность лейко-

20-балльный лимит был преодолен к 6-й неде-

цитарного ИФН-α у 21 пациента с воспалитель-

ле лечения (Quality whorsening points 20,8±1,3

ными заболеваниями кишечника (11 с язвенным

балла), а к 12-й неделе этот показатель в среднем

колитом и 10 с болезнью Крона). В контрольную

не превышал 16 баллов. Клинически значимые

группу включены 63 больных ХГС без сопутст-

гематологические осложнения ПВТ наблюдались

вующей патологии, сопоставимых по возрасту и

у 4 пациентов I группы и у 9 – II группы.

полу. ИФН-α назначали всем пациентам в виде

Сделан вывод, что применение лейкоцитарного

монотерапии по 6 MU трижды в неделю на про-

ИФН-α «Альфаферона» в составе комбинирован-

тяжении 12 мес. Результаты лечения в группах

ного лечения пациентов с не 1-м генотипом HCV

достоверно не различались: непосредственный

ассоциировано с достаточно высоким уровнем

ответ достигнут у 42 и 35%, устойчивый ответ у 24

переносимости, клинической эффективности и

и 18% соответственно (p>0,05). Ни у одного паци-

безопасности, а также достоверно меньшей часто-

ента не отмечено серьезных побочных эффектов,

той развития побочных эффектов по сравнению с

в том числе гематологических. Ни в одном случае

генно-инженерным аналогом [2].

не наблюдался рецидив воспалительного заболе-

вания кишечника в течение всего курса лечения и

Заключение

через 12 мес после его окончания [5].

Весьма сложна для ведения категория боль-

Гематологические нежелательные

эффекты

ных ХГС со смешанной криоглобулинемией.

противовирусных препаратов представляют собой

Этим пациентам нередко свойственны системные

наиболее серьезное осложнение этиотропной тера-

проявления, в частности поражения кожи, сус-

пии ХГС. При этом с применением ИФН-α

Вести

тавов, почек и периферических нервов, которые

связано разв т е лейкопении (нейтропении) и

часто определяют клиническую картину болезни.

тромбоц

опен

, тогда как анемия в основном

ПВТ у них значительно менее эффективна, ч м

являе я результатом побочного действия второго

у основной популяции больных ХГС, и в ряде

н обходимого

компонента ПВТ – рибавирина.

-

Существуют два принципиально различных, одна-

случаев это обусловлено образованием

антит л

к рекомбинантному ИФН-α. M. Casato

соавт.

ко не альтернативных подхода к борьбе с этими

выявили сывороточные антитела к ИФН α2а у 3

осложнениями. Первый предусматривает решение

из 4 пациентов с HCV-инфекцией и смешанной

проблемы «по мере возникновения», т. е. назначе-

криоглобулинемией, не ответившихМна лечение.

ние соответствующих гемопоэтических факторов

При этом ни у одного из тех, у кого был дос-

при уже развившейся цитопении. Недостатки его

тигнут вирусологический ответ, нейтрализующих

заключаются в возможном запаздывании корри-

антител не обнаружено. Повторный курс ПВТ

гирующего действия и в повышении общей стои-

лейкоцитарным ИФН-α в дозе 1 MU ежедневно

мости курсового лечения. Второй подход состоит

длительностью от 8 до 15 мес привел к достиже-

в выборе наиболее безопасного лекарственного

нию ремиссии [7].

средства, что оправдано, в первую очередь, у

В России сравнительное исследование лейко-

пациентов с исходно имеющимися цитопения-

цитарного ИФН-α (I группа) и рекомбинантного

ми или демонстрировавшими таковые во время

ИФН-α2b (II группа) у пациентов со 2-м и 3-м

предшествующих курсов ПВТ. В качестве такого

генотипами HCV недавно выполнено группой под

лекарственного средства можно предложить лей-

руководством И.Г. Никитина. Особенностью дан-

коцитарный ИФН-α «Альфаферон», эффектив-

ного исследования явился высокодозовый режим

ность которого, по крайней мере у больных ХГС

применения

препаратов – по 6 MU ежедневно

с не 1-м генотипом, не ниже, а то и выше, чем у

в течение 6 мес. Данная доза и режим введения

рекомбинантных аналогов. Что касается профиля

были выбраны не случайно, поскольку авторы во

безопасности, включающего не только гематоло-

многом ориентировались на аналогичные иссле-

гические, но и другие осложнения (депрессия,

дования за рубежом, где в качестве основного

гриппоподобный синдром, диспепсия и т. д.),

аргумента

подобного терапевтического

режима

то данный препарат может быть признан безус-

рассматривалось его максимальное приближе-

ловным лидером. При назначении лейкоцитар-

ние к профилю пегилированных интерферонов.

ного ИФН-α необходимость в поддерживающей

Частота устойчивого вирусологического ответа у

терапии

гемопоэтическими факторами

возникает

всех включенных в исследование больных соста-

весьма редко, а в случае ее появления требуются

вила соответственно 16/23 (69%) в I группе и

существенно меньшие их дозы и длительность

15/25 (60%) во II группе (р<0,05). При этом во

применения.