6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (54)

3,

2009

Редакционная

комбинированным выключением NEMO и IKK1

со стороны CD8+ цитотоксических

Т-клеток)

в печеночных паренхиматозных клетках также

и экспрессию молекул HLA класса II на анти-

спонтанно заболевают тяжелой

холестатической

генпрезентирующих клетках и на гепатоцитах,

болезнью печени, сходной по своим проявлениям

что расширяет масштаб активации Th0-клеток.

с таковой при комбинированном печеночно-спе-

Th-2-клетки продуцируют преимущественно IL-4,

цифическом выключении IKK1/IKK2. В целом

IL-10 и IL-13, которые благоприятствуют продук-

указанные данные позволяют считать, что комби-

ции аутоантител В-лимфоцитами. Th-17-клетки

нированное ингибирование канонического NF-kB-

играют важную роль

в развитии

воспаления

сигнального пути и IKK1-специфических функ-

и аутоиммунной реактивности. Процесс распо-

ций повышает готовность печени к спонтанной

знавания аутоантигенов

строго контролируется

воспалительной

деструкции

внутрипеченочных

регуляторными механизмами, в частности CD4+

желчных протоков и развитию холестатической

CD25+ регуляторными Т-клетками, которые диф-

болезни [13].

ференцируются из Th0-клеток при наличии в

Вместе с тем выключение NEMO в пече-

микроокружении TGF-β. Дефект иммунорегу-

ночных паренхиматозных клетках вызывает у

ляции вследствие дефицита или функциональ-

мышей спонтанное развитие гепатоцеллюлярной

ной недостаточности CD4+ CD25+ регуляторных

карциномы (ГЦК). Появлению опухоли предше-

Т-клеток обнаружен у нелеченных больных ауто-

ствует развитие хронического заболевания пече-

иммунным гепатитом и в период обострения забо-

ни, напоминающего неалкогольный стеатогепатит

левания. Обладатели аллелей HLA-DRB1*0301 и

человека. Результаты терапии антиоксидантами

HLA-DRB1*0401 предрасположены к развитию

и генетического выключения FADD у мышей

аутоиммунного гепатита.

этой модели указывают на то, что патогенез ГЦК

При первичном билиарном циррозе эпитопами

включает повреждение дефицитных по NEMO

для антимитохондриальных антител класса IgG

гепатоцитов, которое обусловлено активацией

служат протеины внутренней митохондриальной

рецепторов гибели и оксидативным стрессом.

мембраны, которые представлены энзимами пиру-

Отсюда следует, что NEMO-опосредуемая акти-

ват дег дрогеназного комплекса. Основным анти-

Вести

вация NF-kB в гепатоцитах выполняет сущест-

геном при ПБЦ (обнаруживается у 90% пациен-

венную физиологическую функцию по предупре-

тов) выс упает дигидролипамид ацилтрансфераза

ждению

спонтанного развития

стеатогепатита

(Е2-компонент пируват дегидрогеназного ком-

ГЦК. Дополнительно эти факты позволяют пред-

пл к а). Аутореактивные CD4+ и CD8+ Т-клетки

-

обнаруживаются у пациентов с ПБЦ независимо

положить, что NF-kB может представлять моле-

кулярное звено, соединяющее воспалительные,

от наличия или отсутствия антимитохондриаль-

защитные и

метаболические

реакции в печени,

ных антител, а инфильтрация аутореактивными

а также служить одним из клеточных факто-

Т-клетками паренхимы и перидуктулярных про-

ров патогенетических механизмовМ, сопрягающих

странств печени является важнейшей характери-

неалкогольный стеатогепатит и гепатоцеллюляр-

стикой аутоиммунного статуса у больных ПБЦ.

ную карциному у человека.

Одним из ключевых факторов патогенеза ПБЦ

служит снижение популяции CD4+ CD25+ при-

Заключение

родных регуляторных Т-клеток. Холангиоциты,

подвергающиеся апоптозу, фагоцитируются не

При

аутоиммунном гепатите повреждение

только макрофагами, но и соседними холангио-

печени инициируют CD4+ Т-клетки, распознаю-

цитами и становятся источником аутоантигенов,

щие аутоантигенные пептиды на поверхности

представляемых аутофагами на своей мембране

гепатоцитов.

Первоначально

аутоантигенные

в комплексе с молекулами HLA клеток класса I,

пептиды

интернализуются

профессиональными

что превращает их в объект атаки аутореактивны-

антигенпрезентирующими клетками (макрофаги,

ми цитотоксическими CD8+ Т-клетками.

дендритные клетки) по механизму рецепторопо-

Антигенпрезентирующие клетки

иннатной

средуемого эндоцитоза и проходят стадию процес-

(врожденной) иммунной системы при ПБЦ про-

синга. Затем аутоантигенный эпитоп в комплексе

дуцируют повышенные количества провоспали-

с молекулами МНС класса II презентируется

тельных цитокинов. Повышенное содержание

некоммитированным (наивным) CD4+ Т-хелпер-

IgM при ПБЦ отражает чрезмерную активацию

ным (Th0) клеткам. Активированные Th0-клетки

макрофагов/дендритных клеток консервативным

дифференцируются в функциональные фенотипы

бактериальным компонентом CpG-B, который

Th1 и Th2 при наличии в микроокружении IL-12

служит лигандом толл-подобного рецептора 9.

и IL-18 для Th1 и IL-4 для Th2-клеток. Th1-клет-

Врожденные или приобретенные дефекты экс-

ки секретируют преимущественно IL-2 и IFN-γ и

прессии MDR3/ABCB4 (кодирующего транс-

тем самым повышают экспрессию молекул HLA

портер фосфолипидов на каналикулярной мем-

класса I на гепатоцитах (это увеличивает чувст-

бране гепатоцитов), гена CFTR (кодирующего

вительность гепатоцитов по отношению к атакам

Cl–-транспортер эпителиальных клеток печени,

Список литературы

11. Mix H., Weiler-Norman C., Thimme R. et al. Antigen-

1. Ивашкин В.Т.

Механизмы иммунной толерантности и

specific T cells in autoimmune hepatitis.

Abstracts:

Monothematic

Conference: Immune Mediated Liver

патологии печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-

Injury. – Hamburg, Germany, December 4–6, 2008. –

тол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 2. – С. 8–13.

P. 45.

2. Ивашкин В.Т.

Основные понятия и положения фун-

12.

Monothematic

Conference: Immune Mediated Liver

даментальной

иммунологии //

Рос. журн. гастроэн-

Injury. – Hamburg, Germany, December 4–6. – 2008.

терол. гепатол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 4.

13.

Pasparakis M. NF-kB: liver injury and cancer. Abstracts:

– С. 4–13.

Monothematic Conference: Immune Mediated Liver Injury.

3. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О.

Аутоиммунные заболе-

– Hamburg, Germany, December 4–6, 2008. – P. 51.

вания печени в практике клинициста. – М.: Изд. дом

14.

Salas J.T.,

Banales J.M., Sarvide S. et

al. Ae2a,b

«М-Вести», 2001. – 102 с.

– deficient

mice

develop antimitochondrial

antibodies

4. Chuang Y.H., Ridgway W.M., UenoY., Gershwin M.E.

and other features

resembling primary biliary cirrhosis

Animal models of primary biliary cirrhosis // Clin. Liver

// Gastroenterology. – 2008. – Vol. 134, N 5. – P.

Dis. – 2008. – Vol. 12, N 2. – P. 333–347.

1482–1493.

5. Fickert P., Wagner M., Marschall H.U. et al. 24-norUr-

15.

Schramm C. PSC pathogenesis. Abstracts: Monothematic

sodeoxycholic acid is superior to ursodeoxycholic acid in

Conference: Immune Mediated Liver Injury. – Hamburg,

the treatment of sclerosing

cholangitis in Mdr2(Abcb4)

Germany, December 4–6, 2008. – P. 50.

Knockout mice // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130,

16.

Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major

N 2. – P. 465–481.

revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell – medi-

6. Gershwin M. The etiopathogenesis of primary

biliary

ated tissue damage // Nat. Med. – 2007. – Vol. 13. –

-

cirrhosis. Abstracts: Monothematic Conference:ВестиImmune

Mediated Liver Injury. – Hamburg, Germany, December

P. 139–145.

17.

Trauner M., Fickert P., Wagner M. MDR3 (ABCB4)

4–6, 2008. – P. 47

М

defects: a paradigm for the genetics of adult cholestatic

7. von Herrath M., Filippi C., Christen U. Viral infections

syndromes //

Semin. Liver Dis. – 2007. – Vol. 27,

and autoimmunity. Abstracts: Monothematic Conference:

N 1. – P. 77–98.

Immune Mediated Liver Injury. – Hamburg, Germany,

18.

Ueno Y., Moritoki Y., Shimosegawa T., Gershwin M.E.

December 4–6, 2008. – P. 42.

Primary biliary cirrhosis: what we know and we want to

8. Longhi M.S.,

Hussain

M.J.,

Bogdanos

D.P. et al.

know about human PBC and spontaneous PBC mouse

Cytochrome P450IID6

–

specific

effector

CD8

T-cell

model // J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 42, N 3.

immune responses mirror

disease

activity

in autoim-

– P. 189–195.

mune hepatitis type 2 // Hepatology. – 2007. – Vol.

19.

Weaver C.T.,

Harrington L.E., Morgan R.P. et al.

46. – P. 472–484.

Th17: an effector CD4 T cells lineage with regulatory T

9. Longhi M.S., Hussain M.J., Mitry R.R. et al. Functional

cells ties // Immunity. – 2006. – Vol. 24. – P. 677–

study of CD4+CD25+

regulatory

T cells

in

health

678.

and autoimmune hepatitis

//

J.

Immunol.

–

2006.

3, 2009

Лекции и обзоры

Цель обзора. Представить современные реко-

The aim of review. To present up-to-date referenc-

мендации, позволяющие выбрать оптимальную

es, that allows to choose the optimal mode of antiviral

схему противовирусной терапии для больного хро-

therapy for patient with chronic hepatitis B (CHB).

ническим гепатитом В (ХГВ).

Original positions. Chronic HBV-infection repre-

Основные положения. Хроническая HBV-инфек-

sents a major epidemiologic and economic problem

ция представляет большую эпидемиологическую и

all over the world. Liver cirrhosis (LC) and hepatocel-

экономическую проблему во всем мире. Циррозпече-

lular carcinoma (HCC) related to HBV infection are

ни (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) HBV

the causes for over 1 million deaths and 5–10% of

этиологии служат причинами более 1 млн смертей и

transplantations of liver per year. The comprehension

5–10% трансплантаций печени ежегодно. Понимание

of the role of viral load in development of LC and HCC

Вести

роли вирусной нагрузки в развитии ЦП и ГЦК появ-

and introduction to the pharmaceutical market of new

ление на фармацевтическом рынке новых препара-

agents allow to improve guidelines on management of

тов позволило усовершенствовать рекомендации по

patients with chronic HBV-infection. The main criterion

ведению больных с хронической HBV-инфекцией.

of efficacy of antiviral therapy (AVT) – the level of viral

Главный критерий эффективности противовирус-

load. Monitoring of HBV DNA on the 12, 24, 48-th weeks

ной терапии (ПВТ) – величина вирусной нагрузки.

of treatment enables to predict its efficacy and risk of

Мониторирование HBV DNA на 12, 24, -48 й неде-

development of resistance to nucleoside/nucleotides

лях лечения дает возможность составить прогноз его

analogues.

эффективности и определить рискМразвития рези-

It is recommended to consider patients with CHB with

стентности к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов.

viral load of over 2000 МЕ/ml (≈10000 copies/ml) and/

В качестве кандидатов для проведения ПВТ реко-

or elevation of alanineaminotransferase (ALT) activity,

мендуется рассматривать больных ХГВ с вирусной

with signs of moderate to severe inflammatory-necrotic

нагрузкой более 2000 МЕ/мл (≈10 000 копий/мл)

changes and/or liver fibrosis as candidates for AVT.

и/или повышением активности аланинаминотранс-

Patients with LC are considered as candidates for

феразы (АлАТ), с признаками умеренных или тяже-

AVT even at normal ALT levels irrespective of level of

лых воспалительно-некротических изменений и/или

viral load. For decompensated LC patients nucleoside/

фиброзом печени. Пациенты с ЦП рассматриваются

nucleotides analogues are the drugs of choice. New

вкачествекандидатовдляПВТдажепринормальных

analogues nucleoside/nucleotides (telbivudine, ente-

значениях АлАТ независимо от величины вирусной

cavir, tenofovir) have direct antiviral action and good

нагрузки. Для больных с декомпенсированным ЦП

tolerability at long application.

препаратами выбора служат аналоги нуклеозидов/

Conclusion. Modern international references on

нуклеотидов. Новые аналоги нуклеозидов/нуклео-

management of patients with HBV-infection allows to

тидов (телбивудин, энтекавир, тенофовир) облада-

increase efficacy of treatment by of rational application

ют прямым противовирусным действием и хорошей

of antiviral agents, to improve survival rate, to reduce

переносимостью при длительном применении.

mortality and risk of LC and HCC development, to opti-

Заключение. Современные международные

mize treatment cost.

рекомендации по ведению больных с HBV-инфек-

Key words: chronic hepatitis B, antiviral therapy,

цией позволяют повысить эффективность лечения

viral load, nucleoside/nucleotides analogues.

посредством рационального применения проти-

вовирусных препаратов, улучшить выживаемость,

уменьшить летальность и риск развития ЦП и ГЦК,

оптимизировать затраты на лечение.

Ключевые слова: хронический гепатит В, про-

тивовирусная терапия, вирусная нагрузка, аналоги

нуклеозидов/нуклеотидов.

Лекции и обзоры

3, 2009

момента открытия Б. Бламбергом «авст-

и доступность противовирусных препаратов на

ралийского антигена» прошло 44 года [1].

фармацевтическом рынке страны.

СЗа этот отрезок времени определена рас-

Больные, не соответствующие указанным кри-

пространенность HBV-инфекции в мире, изучены

териям, объединены в специальные группы:

механизмы взаимодействия вируса гепатита В и

1) иммунотолерантные пациенты: в боль-

организма человека и, что наиболее важно, синте-

шинстве случаев это лица в возрасте до 30 лет, с

зирован широкий спектр препаратов, обладающих

высокой вирусной нагрузкой (свыше 107 МЕ/мл)

прямым противовирусным действием в отношении

и стойко нормальными значениями аминотранс-

HBV. Вместе с тем лечение больных хроническим

фераз, без признаков активности гепатита и ука-

гепатитом В (ХГВ) по-прежнему остается слож-

заний на ГЦК и ЦП в семейном анамнезе. Такие

ной клинической задачей. В свете новых пред-

пациенты не нуждаются в неотложном проведе-

ставлений о роли вирусной нагрузки в развитии

нии биопсии печени и противовирусном лечении,

цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной кар-

им показано динамическое наблюдение;

циномы (ГЦК) [3, 8, 21], оценке эффективности

2) пациентам с легким течением ХГВ с актив-

лечения, а также с появлением на фармацевти-

ностью АлАТ, менее чем в 2 раза превышающей

ческом рынке новых противовирусных препара-

верхний лимит нормы, и умеренно выраженными

тов стала очевидной необходимость пересмотра

гистологическими изменениями в печени (менее

разработанных ранее рекомендаций по ведению

А2 и F2 по шкале METAVIR) проведение про-

пациентов с хронической HBV-инфекцией. Так,

тивовирусной терапии не обязательно. Показано

за последние годы было опубликовано несколько

динамическое наблюдение;

международных документов, созданных с уча-

3) больные компенсированным ЦП и с опре-

стием практикующих врачей, экспертов и дру-

деляемым уровнем HBV DNA могут рассматри-

гих сотрудников здравоохранения, занимающихся

ваться в качестве кандидатов для противовирус-

данной проблемой: рекомендации Американской

ной терапии даже в случае нормальных значений

ассоциации по изучению заболеваний печени

АлАТ, независимо от величины вирусной нагруз-

(AASLD, 2007) [15], рекомендации Европейской

ки (менее 2000 МЕ/мл или ≈10 000 копий/мл);

ассоциации по изучению заболеваний печени

4) пац ентам с декомпенсированным ЦП

(EASL, 2008) [4], рекомендации Международного

про ивов русную терапию необходимо начинать

семинара по лечению больных хроническим гепа-

в кра чайшие сроки. Данная категория лиц осо-

титом В аналогами нуклеозидов – «дорожная

б нно остро нуждается в профилактике развития

-

р зистентности к аналогам нуклеозидов, а также

карта» (2007) и др. [10]. Учитывая изменения

в подходах к тактике ведения таких пациентов,

в быстрой выраженной супрессии репликации

наиболее подробными и обоснованными представВестиHBV, поскольку именно эти факторы ассоции-

ляются рекомендации EASL. Ниже будут затро-

руются с клиническим улучшением. При отсут-

нуты вопросы выбора противовируснойМтерапии

ствии эффекта от лечения у больных с тяжелым

(ПВТ) и тактики ведения больных хроническим

декомпенсированным ЦП рассматривается вопрос

гепатитом В.

о трансплантации печени.

ПЦР в режиме реального времени (real-time

Ответ на интерферонотерапию

PCR). Отличительными чертами данного мето-

• Первичный ответ оценивают через 12 нед

да в сравнении с классической ПЦР служит

отсутствие стадии электрофореза, что позволяет

от начала лечения. Об отсутствии первично-

минимизировать риск контаминации продуктами

го ответа свидетельствует снижение величины

ПЦР и таким образом резко уменьшить число

вирусной

нагрузки менее чем на 1 lg МЕ/мл

ложноположительных результатов. При отсутст-

(10 МЕ/мл или ≈50 копий/мл) по сравнению с

вии возможности исследования вирусной нагруз-

исходным значением.

ки указанным методом эксперты рекомендуют

• Вирусологический

ответ определяют на

пользоваться другими наиболее чувствительными

24-йнеделетерапии как снижение вирусной нагруз-

доступными методами.

ки до величины, не превышающей 2000 МЕ/мл.

В идеале для HBeAg-позитивных и для HBeAg-

• Под серологическим ответом подразумева-

негативных пациентов конечная цель лечения –

ют НBeAg-сероконверсию у HBeAg-позитивных

стойкое исчезновение HBsAg и/или HBsAg-

пациентов.

сероконверсия, что приводит к полной и стойкой

Ответ на терапию аналогами нуклеозидов/

ремиссии заболевания и улучшает отдаленный

нуклеотидов

прогноз. Для HBeAg-позитивных пациентов бла-

гоприятным прогностическим фактором служит

• Под отсутствием первичного ответа пони-

стойкая HВeAg-сероконверсия.

мают снижение вирусной нагрузки менее чем на

В последние десятилетия впервые была про-

1 lg МЕ/мл (10 МЕ/мл или ≈50 копий/мл) по

демонстрирована роль вирусной нагрузки в про-

сравнению с исходной величиной через 12 нед от

грессировании хронического гепатита В в цирроз

начала лечения.

и развитии ГЦК [3, 21]. Так, в исследовани-

• Вирусологическим ответом принято считать

ях RЕVEAL-HBV и других крупномасштабных

отрицательный результат HBV DNA, полученный

проспективных исследованиях приведены дока-

методом ПЦР в режиме реального времени на

зательства прямой корреляционной зависимо-

48-й неделе лечения.

сти между величиной вирусной нагрузки свыше

• Час

чный вирусологический ответ харак-

2000 МЕ/мл (≈10 000 копий/мл) и риском раз-

теризуе ся сн жением HBV DNA более чем на

вития ЦП и ГЦК независимо от присутствия

1 lg МЕ/мл, но выявляемой методом ПЦР в

HBeAg и активности АлАТ. Более того, указан-

р жиме реального времени. Для пациентов, полу-

ная величина вирусной нагрузки представля

чающих лечение ламивудином и телбивудином,

собой фактор риска развития ГЦК у пациентов

частичный вирусологический ответ оценивают на

с ХГВ без признаков цирроза. Также установВести- 24-й неделе терапии, а при приеме энтекавира,

-

адефовира или тенофовира (высокий генетиче-

лено, что стойкое подавление репликации HBV

уменьшает риск формированияМрезистентности к

ский барьер) – на 48-й неделе от момента начала

аналогам нуклеозидов и повышает вероятность

лечения. Частичный вирусологический ответ слу-

HBeAg-сероконверсии, исчезновения HBsAg как

жит аргументом в пользу пересмотра ПВТ.

у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных

• Вирусологический

прорыв – увеличение

пациентов. Приведенные факты стали предпо-

величины HBV DNA более чем на 1 lg МЕ/мл

сылкой для заключения экспертов о ключевой

в сравнении с наименьшим значением данного

роли динамического количественного исследова-

показателя за весь период лечения. В большин-

ния HBV DNA в составлении прогноза течения

стве случаев за вирусологическим прорывом сле-

хронической HBV-инфекции и оценке эффектив-

дует биохимический прорыв (повышение актив-

ности лечения [4]. В соответствии с этим новый

ности АлАТ). Причинами прорыва могут быть

подход в наблюдении за больными ХГВ заклю-

низкая приверженность пациента к лечению и

чается в мониторировании вирусной нагрузки

развитие резистентности к препарату.

на определенных этапах лечения, что позволяет

• Резистентность HBV к аналогам нуклео-

прогнозировать его эффективность, риск разви-

зидов характеризуется

появлением мутантных

тия резистентности в случае применения аналогов

штаммов вируса, обладающих низкой чувстви-

нуклеозидов и своевременно вносить изменения в

тельностью к применяемому аналогу нуклеози-

схему ПВТ.

дов/нуклеотидов. Резистентность служит основ-

ной причиной отсутствия первичного ответа и

Оценка эффективности лечения

вирусологического прорыва.

Принимая во внимание изложенный выше

Современные схемы

принципиально новый подход к оценке эффек-

противовирусной терапии

тивности лечения, выделяют следующие вариан-

ты ответа на противовирусную терапию [4].

Препараты, применяемые в лечении хронической

HBV-инфекции, можно объединить в две группы.

Лекции и обзоры

3, 2009

А. Препараты интерферона α (стандартный и

У HBeAg-негативных пациентов вирусологи-

пегилированный интерферон)

ческий ответ отмечен в 63, 72, 51, 90, 88 и 91%

Б. Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов:

через 1 год терапии ПЕГ-ИФН-α2а, ламивуди-

1) L-нуклеозиды: ламивудин,

телбивудин,

ном,

адефовиром, энтекавиром, телбивудином

эмтрицитабин;

и тенофовиром соответственно. Исчезновение

2) аналоги деоксигуанозина: энтекавир;

HBsAg после 1 года лечения зарегистрировано у

3) ациклические фосфонаты нуклеозидов: аде-

3% пациентов, принимавших ПЕГ-ИФН-α2а и ни

фовир, тенофовир.

у кого из больных на фоне приема ламивудина,

Из аналогов нуклеозидов/нуклеотидов в

адефовира, энтекавира, телбивудина и тенофови-

России зарегистрированы ламивудин (Зеффикс),

ра [6, 13, 16, 19].

телбивудин (Себиво), энтекавир (Бараклюд).

Таким образом, преимущества интерфероно-

Адефовир (Гепсера) и новый аналог нуклеозидов

терапии перед аналогами нуклеозидов/нуклеоти-

тенофовир (Вирид) на российском фармацевтиче-

дов – отсутствие риска развития резистентности,

ском рынке не зарегистрированы.

возможность достижения стойкого вирусологи-

Эффективность всех препаратов оценивалась в

ческого ответа и исчезновение HBsAg, недос-

рандомизированных контролированных исследова-

татки – высокая частота побочных эффектов и

ниях. В настоящее время опубликованы результаты

подкожный путь введения. Декомпенсированный

продолжительного лечения (3–5 лет) ламивудином,

цирроз печени, аутоиммунные заболевания, тяже-

адефовиром, энтекавиром, телбивудином и тенофо-

лая депрессия, психоз – основные противопо-

виром. Однако, несмотря на большое количество

казания к терапии препаратами интерферона α

клинических исследований, сравнение результатов

(табл. 1) [4].

длительной терапии данными препаратами вызы-

Говоря об аналогах нуклеозидов/нуклеотидов,

вает трудности ввиду применения разных методов

справедливо отметить, в первую очередь, риск

количественного определения HBV DNA.

развития резистентности, который ассоцииру-

У HBeAg-позитивных пациентов вирусоло-

ется с повышением активности трансаминаз и

Вести

гический ответ в виде отрицательного резуль-

снижен ем эффективности лечения. Для удоб-

тата ПЦР через 1 год лечения пегилированным

ства обозначен я степени риска резистентности

интерфероном α (ПЕГ-ИФН-α2а), ламивуди-

упо ребляе ся термин «генетический барьер».

ном, адефовиром, энтекавиром,

телбивудином

Ч м выше генетический барьер, тем ниже риск

и тенофовиром составил 24, 36–39, 21, 67,

развития мутаций HBV и соответственно вероят-

-

ность резистентности. К препаратам с высоким

60 и 74% соответственно. HBeAg-сероконверсия

наблюдалась у 30% пациентов на фоне интер-

генетическим барьером, обладающим высокой

феронотерапии и у 20% больных, леченных

эффективностью против HBV, относят энтека-

аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. По мере

вир и тенофовир [2, 18]. Указанные свойства

увеличения продолжительностиМлечения частота

позволили экспертам Европейской ассоциации по

HBeAg-сероконверсии возрастала, но вместе с

изучению заболеваний печени рекомендовать дан-

тем отмечался и рост резистентности к аналогам

ные препараты в качестве средств первой линии в

нуклеозидов/нуклеотидов. Исчезновение HBsAg

лечении хронической HBV-инфекции [4].

отмечено у 3–4% пациентов через 1 год терапии

Адефовир обладает меньшей эффективностью

ПЕГ-интерфероном и у 3% больных, получавших

и более низким генетическим барьером в сравне-

лечение тенофовиром. На фоне приема ламивуди-

нии с тенофовиром [12].

на, адефовира, энтекавира и телбивудина HBsAg

Телбивудин – высокоэффективный ингибитор

сохранялся на протяжении всего периода лечения

HBV, по противовирусной активности значитель-

[2, 7, 9, 11, 12, 17].

но превосходит ламивудин. Его эффективность

Таблица 1

Основные преимущества и недостатки

препаратов ПЕГ-интерферона α и аналогов нуклеозидов/нуклеотидов

Показатель

Пегилированный интерферон α

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов

Преимущества

Определенная продолжительность

Выраженное противовирусное действие

лечения

Отсутствие резистентности

Хорошая переносимость

Более высокая частота HBe-

Пероральный путь введения

и HBs-сероконверсии

Недостатки

Умеренная противовирусная активность

Неопределенная длительность лечения

Плохая переносимость

Риск резистентности

Подкожный путь введения

Более низкая частота HBe-

и HBs-сероконверсии

3, 2009

Лекции и обзоры

была доказана в исследовании GLOBE – самом

Как показали клинические исследования, ком-

крупном клиническом исследовании, продемонст-

бинированная терапия ПЕГ-ИФН-α и ламивуди-

рировавшем роль количественного определения

ном не имеет преимуществ перед монотерапией

HBV DNA на 24-й неделе терапии как фак-

ПЕГ-ИФН-α. В связи с недостаточной инфор-

тора, влияющего на отдаленные последствия

мацией об эффективности и безопасности схем

лечения. Так, вирусологический ответ на 24-й

комбинированной терапии ПЕГ-ИФН-α с други-

неделе терапии телбивудином позволяет прогно-

ми аналогами нуклеозидов/нуклеотидов данные

зировать эффективность лечения через 2 года.

виды лечения пока не рекомендуются.

Установлено, что исходный уровень HBV DNA

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов: опреде-

менее 9 lg копий/мл и активность АлАТ ≥2N у

ленная продолжительность лечения в случае при-

HBeAg-позитивных больных хроническим гепати-

менения аналогов нуклеозидов/нуклеотидов при-

том В и уровень HBV DNA менее 7 lg копий/мл у

менима только к пациентам с HBeAg-позитивным

HBeAg-негативных пациентов до начала лечения

гепатитом В, у которых в процессе противови-

телбивудином ассоциируются с высокой частотой

русного лечения произошла HBeAg-сероконвер-

вирусологического ответа в виде отрицательного

сия. К факторам, позволяющим прогнозировать

результата ПЦР через 2 года терапии и низкой

HBeAg-сероконверсию, относят высокую актив-

частотой резистентности. Частота развития рези-

ность АлАТ (более 3 N), показатель вирусной

стентности к телбивудину при отрицательном

нагрузки менее 2·106 МЕ/мл (≈107 копий/мл)

результате ПЦР на 24-й неделе лечения у пациен-

или 6,3 lg МЕ/мл и высокую гистологическую

тов с HBeAg-позитивным гепатитом В составила

активность до начала лечения. После HBeAg-

4%, с HBeAg-негативным – 2%. То есть назна-

сероконверсии

рекомендуется продлить

лечение

чение телбивудина оптимально для пациентов с

на период от 6 до 12 мес, предпочтительно на

HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным гепати-

12 мес. При соблюдении данной тактики стойкий

том В с полным ответом на 24-й неделе лечения.

ответ на лечение можно ожидать у 80% боль-

Причиной развития резистентности к препарату

ных.

Вести

в 80% случаев был частичный вирусологический

Отсутств е у пациента на момент начала лече-

ответ на 24-й неделе терапии. Важные преиму-

ния фак оров, способствующих HBeAg-серокон-

щества телбивудина – безопасность и хорошая

вер ии, не позволяет прогнозировать продолжи-

переносимость при длительном приеме, прогнози-

льно

ь противовирусной терапии.

руемая эффективность [12].

-

Лечение аналогами нуклеозидов/нуклеоти-

Ламивудин также обладает противовирусным

дов неопределенной длительности

действием в отношении HBV, однако моноте-

рапия характеризуется очень высокой частотой

Помимо пациентов с высокой ожидаемой

развития резистентности [14].

эффективностью лечения, существует весьма

В повседневной практике трудностиМтерапии

большая группа больных с HBeAg-позитивным

связаны с выбором адекватной схемы лечения и

и HBeAg-негативным ХГВ, ЦП, не имеющих

определением ее длительности. С целью облег-

факторов благоприятного

ответа

на

лечение

чения решения этой задачи предлагаются две

(N≤АлАТ<3 N, HBV DNA>2·106

МЕ/мл или

стратегии ведения больных: первая предусмат-

≈107 копий/мл). Именно эти категории паци-

ривает интерферонотерапию или терапию анало-

ентов представляют наибольшую проблему для

гами нуклеозидов/нуклеотидов с определенной

клиницистов с точки зрения выбора схемы ПВТ

продолжительностью лечения, вторая – лечение

и решения вопроса о ее прекращении. Учитывая

аналогами нуклеозидов/нуклеотидов неуточнен-

неопределенность длительности лечения (годы)

ной длительности.

таких пациентов, с целью минимизации риска

Терапия препаратами пегилированного

развития резистентности к назначаемым средст-

вам рекомендуется отдавать предпочтение препа-

интерферона α или аналогами нуклеози-

ратам с высоким генетическим барьером – тено-

дов/нуклеотидов с четко определенной

фовиру

или

энтекавиру.

Однако

отдаленные

продолжительностью лечения

результаты (5–10 лет) по эффективности и

Пегилированный интерферон α: 48-недель-

безопасности этих препаратов пока не известны.

ный курс рекомендуется преимущественно для

Особый акцент делается на необходимости под-

HBeAg-позитивных, реже для HBeAg-негативных

держания на фоне лечения супрессии HBV DNA

больных, имеющих факторы высокой ожидаемой

ниже концентрации, определяемой методом ПЦР

эффективности лечения. К их числу относят

в режиме реального времени.

высокую активность АлАТ (более 3 N), показа-

Эффективность схем комбинированной тера-

тель вирусной нагрузки HBV DNA менее 2·106

пии энтекавиром и телбивудином, энтекавиром и

МЕ/мл (≈107 копий/мл) или 6,3 lg МЕ/мл и

тенофовиром, а также других аналогов нуклеози-

высокий индекс гистологической активности на

дов/нуклеотидов пока не определена.

момент начала лечения.

Лекции и обзоры

3, 2009

Тактика ведения больных

Результаты безопасности длительной комбиниро-

при неэффективности лечения

ванной терапии энтекавиром и тенофовиром пока

неизвестны.

Очень важно разграничивать отсутствие пер-

Вирусологический прорыв – увеличение вели-

вичного ответа (снижение вирусной нагрузки

чины HBV DNA более чем на 1 lg МЕ/мл в

менее чем на 1 lg на 12-й неделе лечения), час-

сравнении с наименьшим значением данного

тичный вирусологический ответ и вирусологиче-

показателя за весь период лечения. У пациентов

ский прорыв [20].

с хорошей приверженностью к лечению вирусо-

Отсутствие первичного ответа чаще встре-

логический прорыв обусловлен развитием рези-

чается на фоне лечения адефовиром (10–20%)

стентности. Причинами последней могут быть

и служит показанием для замены препарата на

мутации HBV, возникшие в результате ранее

тенофовир или энтекавир. При применении лами-

проводившейся терапии аналогами нуклеозидов/

вудина, телбивудина, энтекавира или тенофовира

нуклеотидов, исходно высокая вирусная нагрузка

отсутствие первичного ответа встречается реже

у нелеченных пациентов, медленные темпы сни-

и, в первую очередь, требует уточнения привер-

жения HBV DNA и частичный вирусологический

женности больного к лечению. В случае привер-

ответ на фоне терапии (рис. 1). Как показыва-

женности рекомендуется исключить возможность

ют клинические исследования, мониторирование

появления мутантных штаммов HBV, резистент-

HBV DNA способствует раннему обнаружению

ных к конкретному препарату. При подтвержде-

резистентности – еще до развития вирусологи-

нии факта резистентности возможно изменение

ческого прорыва (повышение активности АлАТ)

схемы терапии на препарат, эффективный против

и позволяет своевременно внести изменения в

выявленных мутантных штаммов HBV.

схему лечения.

Частичный вирусологический ответ возможен

При обнаружении резистентности рекомендуе-

при применении любого из аналогов нуклеози-

мая стратегия лечения заключается в добавлении

дов/нуклеотидов и также требует уточнения при-

второго препарата, обладающего высокой эффек-

верженности пациента к лечению. При частичном

тивностью

не

имеющего перекрестной рези-

вирусологическом ответе на 24-й неделе монотера-

стен нос

(табл.

2). Безопасность некоторых

пии ламивудином, адефовиром или телбивудином

комбинац й препаратов пока неизвестна.

рекомендованы две тактики дальнейшего веде-

Резис ентность к ламивудину: рекомендуется

ния: первая – замена на энтекавир или тенофо-

добавить тенофовир или адефовир.

вир, вторая – добавление к лечению препарата,

Резистентность к адефовиру: целесообразно

не имеющего с ним перекрестной резистентности.

перейти на тенофовир (при его наличии) и доба-

Вести

Например, при отсутствии перекрестной рези-

вить второй препарат без перекрестной резистент-

-

ности. При выявлении мутации N236T добавить

стентности можно добавить тенофовир к ламиву-

дину или телбивудину либо добавитьМэнтекавир

ламивудин или телбивудин, или энтекавир либо

к адефовиру. Частичный вирусологический ответ

перейти на комбинированную терапию тенофовир

на 48-й неделе терапии препаратами с высоким

+ эмтрицитабин (в одной таблетке). При обна-

генетическим барьером (энтекавир, тенофовир),

ружении мутации А181Т/V добавить энтекавир

по мнению некоторых экспертов, служит поводом

(безопасность схемы тенофовир + энтекавир

для добавления второго препарата во избежание

неизвестна) или перейти на комбинированную

развития резистентности в более поздние сроки.

терапию тенофовиром и эмтрицитабином.

%

67

70

1

год

70

2

года

3

года

60

4

года

49

5

лет

50

40

38

29

30

24

22

18

20

11

10

3

0,2

0,5 1,2 1,2

1,2

4

0

0

0

Ламивудин

Адефовир

Энтекавир

Телбивудин

Тенофовир

3, 2009

Лекции и обзоры

Таблица 2

Наиболее частые мутации HBV, ответственные

за перекрестную резистентность к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов [21]

Мутации HBV

Степень чувствительности

Ламивудин

Телбивудин

Энтекавир

Адефовир

Тенофовир

«Дикий тип»

S

S

S

S

S

M204I

R

R

I/R

S

S

L180M+M204I

R

R

I

S

S

A181T/V

I

S

S

R

S

N236T

S

S

S

R

I

L180M+M204V/I±I169T±V173L±M250V

R

R

R

S

S

L180M±M204V/I±T184G±S202I/G

R

R

R

S

S

Примечание. S – чувствительный препарат, I – промежуточная/сниженная чувствительность, R – резистентный.

Резистентность к телбивудину: добавить тено-

и определение активности АлАТ,

через

12 и

фовир или адефовир, если первый еще не заре-

24 нед – количественное исследование

HBV

гистрирован. Безопасность данной комбинации

DNA. Пациентам с HBeAg-позитивным гепати-

препаратов при длительном применении не уста-

том В показано исследование HBeAg, анти-HBe

новлена.

на 24-й, 48-й неделях лечения и через 24 нед

Резистентность к энтекавиру: добавить тено-

после его отмены. После обнаружения HBeAg-

фовир, однако безопасность такого сочетания

сероконверсии на фоне терапии ПЕГ-ИФН-α или

препаратов неизвестна.

аналогами нуклеозидов/нуклеотидов рекоменду-

Резистентность к тенофовиру: в литературе

ется длительное дальнейшее наблюдение ввиду

пока не описана. При ее обнаружении рекоменду-

возможности HBe-серореверсии или HBeAg-нега-

Вести

ется гено- и фенотипирование в экспертной лабора-

тивного вар анта гепатита В. Если HBeAg-

тории для выявления профиля перекрестной рези-

ероконверс

я сопровождается

отрицательным

стентности. Теоретически рекомендуется добавить

р зуль а ом ПЦР в режиме реального времени,

ламивудин или телбивудин, или эмтрицитабин.

то рекомендуется исследование

HBsAg каждые

-

6 мес. Количественное определение HBsAg пока

В обобщенном виде алгоритм ведения больных

хроническим гепатитом В на фоне противовирус-

не нашло широкого применения и используется

ной терапии известен под названием «дорожная

лишь в исследовательских целях. Пациентам с

карта» –

разработан в

2007 г. профессором

отсутствием

первичного

ответа

на

лечение на

Э.Б. Кифи (рис. 2) [10].

М

12-й неделе терапии ПЕГ-ИФН-α рекомендуется

отмена препарата и замена на аналоги нуклеози-

Ведение пациента на фоне лечения

дов/нуклеотидов.

Мониторирование пациентов

с

HBeAg-нега-

и после его отмены

тивным гепатитом В осуществляется так же,

Терапия пегилированным интерфероном α

как у пациентов с HBeAg-позитивным гепати-

с четко

определенной

продолжительностью

том В. При отсутствии HBV DNA, определяе-

лечения. На фоне лечения рекомендуются ежеме-

мой методом ПЦР в реальном времени, показано

сячное проведение клинического анализа

крови

исследование HBsAg с интервалом в 6 мес.

12 я неделя

Оценка отсутствия первичного ответа

24 я неделя

Оценка факторов эффективности лечения

Полный ответ

Частичный ответ

Неадекватный ответ

HBV DNA – отрицательная

60<HBV DNA<2000 МЕ/мл

HBV DNA<2000 МЕ/мл

Продолжить лечение

Добавить препарат без перекрестной

Добавить более эффективный препарат

резистентности или продолжить лечение

Исследование HBV DNA каждые 6 мес

Мониторирование HBV DNA каждые 3 мес

Мониторирование HBV DNA каждые 3 мес

Рис. 2. «Дорожная карта» – алгоритм ведения больного хроническим гепатитом В на фоне противовирусной

терапии

Лекции и обзоры

3, 2009

Список литературы

12. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. et al. Telbivudine versus

1.

Blumberg B.S.,

Alter H.J. et

al. A «new»

antigen

in

lamivudine in

patients with chronic hepatitis B // N.

Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 2576–2588.

leukemia sera // JAMA. – 1965. – Vol. 191. – P. 541.

13.

Lai C.L., Shuoval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus

2.

Chang T.T., Gish R.G., de Man R. et al. A comparison

lamivudine for patients with HbeAg-negative chronic

of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic

hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354.

hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P.

– P. 1011–1020.

1001–1010.

14.

Lok A.S., Hussain M. et al. Antiviral

drug-resistant

3.

Chien-Jen Sc.D., Hwai-I. Yang, MSc et al. Risk

of

HBV: standardization of nomenclature and assays and rec-

hepatocellular carcinoma across a biological-gradient of

Вестиommendations for management // Hepatology. – 2007.

serum hepatitis B virus DNA level // JAMA. – Jan 4.

– Vol. 46. – P. 254–265.

– 2006.

М

15.

Lok A.S., McMahon B.J. AASLD practice guidelines.

4.

EASL

Clinical

Practice

Guidelines:

Management

of

Chronic hepatitis B // Hepatology. – 2007. – Vol. 45.

chronic

hepatitis

B

// J. Hepatol. –

50 (2009), doi:

– P. 507–539.

10.1016/j.lhep.2008.10.001.

16.

Marcellin P., Buti M., Krastev Z. et al. A randomized

5.

Fournier C., Zoulim F.

Antiviral

therapy of chronic

double-blind, comparison of tenofovir DF versus adefovir

hepatitis B: prevention of drug resistance // Clin. Liver

dipivoxil

for

the treatment of HBeAg

negative chronic

Dis. – 2007. – Vol. 11. – P. 869–892.

hepatitis

B:

Study GS-US-174-0102

//

Hepatology.

6.

Hadziyannis S.J.,

Tassopoulos

N.C.,

Heathcote E.J.

– 2007. – Vol. 46. – P. 290–291.

et al. Long-term therapy

with

adefovie

dipivoxil

for

17.

Marcellin

P., Chang T.T., Lim S.G. et

al. Adefovir

HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years //

dipivoxil for treatment of hepatitis B e-antigen positive

Gastroenterology. – 2006. – Vol. 131. – P. 1743–1751.

chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol.

7.

Heathcote E.J., Gane E., Deman R. et al. A randomized

348. – P. 808–816.

double-blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus

18.

Marcellin P., Jacobson I., Habersetzer F. et al. Tenofovir

adefovir dipivoxil (ADV) for treatment of HBeAg posi-

disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-negative

tive chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0103

chronic hepatitis B: week 72 TDF data

and week 24

// Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 861.

adefovir dipivoxil switch data (study 102) // J. Hepatol.

8.

Hoofnagle J.H.,

Doo E.,

Liang T.J. Management

of

– 2008. – Vol. 48 (suppl. 2). – P. 26.

hepatitis B: summary of a clinical research workshop //

19.

Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. et al. Peginterferon

Hepatology. – 2007. – Vol. 45. – P. 1056–1075.

alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combina-

9.

Janssen

H.L., van

Zonneveld

M.,

Senturk

H. et

al.

tion in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B

Pegilated interferon

alfa

2b alone

or

in combination

// N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 1206–

with lamivudinefor

HbeAg-positive

chronic

hepatitis

1217.

B: a randomized trial // Lancet. – 2005. – Vol. 365.

20.

Pawlotsky J.M., Dusheiko G., Hatzakis A. et al.

– P. 123–129.

Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clini-

10.

Keeffe

E.B., Zeuzem S.,

Koff

R.S. et

al. Report

of

cal trials and practice: recommendations for a standard-

an international

workshop: roadmap

for

management

ized approach // Gastroenterology. – 2008. – Vol. 134.

of patients receiving oral

therapy for

chronic hepatitis

– P. 405–415.

B // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 5.

21.

Uchenna H. Iloeje, Hwai-I. Yang et

al. Predicting cir-

– P. 890–897

rhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral

11.

Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W. et al. A one-year

load // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130, N 3.

trial of lamivudine for chronic hepatitis B // N. Engl. J.