6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (54)

3, 2009

Лекции и обзоры

O.Yu. Katikova, Ye.V. Shikh

Вести

Цель обзора. Проанализировать состояние

The aim of review. To analyze a state of non-enzy-

неферментативной физиологической

антиокси-

matic physiological anti-oxidative system represented

дантной системы, представленной водо

и жирора-

by waterand fat-soluble vitamins, at liver diseases of

створимыми витаминами, при заболеваниях печени

various etiology (toxic, drug-induced, alcoholic, meta-

различной этиологии (токсической, лекарственной,

bolic, viral) and severity grades in clinical setting and

алкогольной, метаболической, вирусной-) и степени

experimental animals and to present original data on

тяжести в клинике и у экспериментальных живот-

vitamin status in patients with chronic alcohol-induced

ных, а также представить собственныеМданные по

hepatitis on a background of alcoholic liver cirrhosis

исследованию витаминного статуса у больных с

(LC).

хроническим алкогольным гепатитом на фоне алко-

Original positions. At diseases of liver of the vari-

гольного цирроза печени (ЦП).

ous nature isolated deficiency as some vitamins in

Основные положения. При заболеваниях

blood, tissues and organs, and disorders of vitamin sta-

печени различной природы наблюдается дефицит

tus in general is observed. Subclinical manifestations

как отдельных витаминов в крови, тканях и орга-

of deficiency of bioanti-oxidative status as nonspecific

нах, так и нарушение витаминного статуса в целом.

signs and decrease of vitamin contents in the body are

Субклинические проявления неполноценности био-

typical for the majority of chronic liver diseases. Clinical

антиоксидантного статуса в виде неспецифической

symptom-complex of vitamin insufficiency accompa-

симптоматики и снижения содержания витаминов

nies severe diseases: alcohol-induced liver disease,

в средах организма характерны для большинства

primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis,

хронических болезней печени. Клинический симпто-

metabolic diseases. It is known, that in patients with

мокомплекс витаминной недостаточности сопутст-

chronic hepatitis on a background of LC of alcoholic

вует тяжелым заболеваниям – алкогольной болезни

etiology plasma level of hepatoflavins, В2, В6 and C is

печени, первичному билиарному циррозу, первично-

decreased in comparison to healthy middle-aged peo-

му склерозирующему холангиту, болезням обмена.

ple by 40–90%, that of vitamin E and В1 – by 30–70%,

Установлено, что у больных с хроническим гепатитом

malonic dialdehyde concentration is increased by 50–

на фоне ЦП алкогольной этиологии плазменный уро-

180%. Application of traditional treatment for 25 days

вень витаминов В2, В6 и С снижен по сравнению со

revealed significant increase of vitamins В1 (on 10,27%)

здоровыми людьми среднего возраста на 40–90%,

and В6 (on 15,05%) content in plasma, and influenced

витаминов Е и В1 – на 30–70%, малонового диальде-

level of vitamins C, Е, В2.

гида – повышен на 50–180%. Использование в тече-

Conclusion. Oxydative stress is one of the impor-

ние 25 дней традиционной терапии выявило досто-

tant pathogenic parts of liver disease progression.

верное увеличение содержания в плазме витаминов

Efficacy of treatment is determined by complex of the

В1 (на 10,27%) и В6 (на 15,05%) и оказало влияние на

actions including including regeneration of the func-

уровень витаминов С, Е, В2.

tional potential of physiological anti-oxidative system:

Лекции и обзоры

3, 2009

последние годы убедительно показано, что

ФАОС. Эндогенные фенольные антиоксиданты,

процессы пероксидации липидов (ПОЛ)

представленные токоферолом, убихиноном, поли-

Вявляются одним из важных механизмов

фенолами и флавоноидами, занимают ключевое

повреждения гепатоцита и/или прогрессирова-

положение в антиоксидантной системе организма.

ния хронических диффузных заболеваний печени

Прежде всего это связано с тем, что они контроли-

(ХДЗП), поэтому применению биоантиоксидан-

руют целостность и функциональную активность

тов (БАО), к которым относятся жиро- и водорас-

важнейших клеточных структур – мембран [26].

творимые витамины, все больше внимания уделяют

Витамин Е относится к наиболее сильнодейст-

клиницисты и ученые-экспериментаторы [11, 24].

вующим природным антиоксидантам и является

Наиболее токсичные радикальные

продукты

«первой л н ей обороны» клеточных мембран-

Вести

ПОЛ удаляются главным образом отдельными

ных фосфол п дов [1]. При этом в ингибиро-

БАО, к которым относятся фенольные антиокси-

вании ПОЛ участвуют только восстановленные

данты – α-токоферол, полифенолы, флавоноиды

формы ви амина Е, а восстановителем антиокси-

и близкие к ним по строению хиноны – витами-

дантных свойств токоферола является аскорбино-

-

вая кислота. Витамин Е предупреждает образова-

ны группы К, убихинон. Их действие усиливают

серосодержащие соединения – глутатион, эрго-

ние конечных продуктов липопротеинов низкой

тионеин, цистеин, метионин, а также витамины А

плотности (ЛПНП) и стабилизирует плазма-

и С, β-каротин [8]. Кроме того, в организме име-

тические мембраны клеток [6, 11]. Суточная

ется большая группа соединенийМ– восстановите-

потребность в витамине Е составляет 4–5 мг [33,

лей окисленных форм БАО, проявляющих свою

39]. α-Токоферол концентрируется в мембранах

активность в зависимости от характера (кислот-

митохондрий, эритроцитах, плазматических мем-

ности) среды или являющихся промежуточными

бранах, т. е. там, где измеряется высокое парци-

продуктами в синтезе БАО: производные нико-

альное напряжение кислорода. В числе основных

тиновой кислоты, селенит натрия, глутаминовая

причин высокой эффективности α-токоферола

и липоевая кислоты, индуктор антиоксидантных

можно назвать следующие:

ферментов – рибофлавин, а также различные

– стабилизация липидного бислоя за счет

микроэлементы – Sе, Сu, Zn, Мo, Мg [22, 27].

образования устойчивых комплексов между моле-

Важной особенностью физиологической анти-

кулами α-токоферола и остатками полиненасы-

оксидантной системы (ФАОС) является рас-

щенных жирных кислот, ограничивающих доступ

пределение ее компонентов между гидрофиль-

активных форм кислорода (АФК) к жирно-

ной и гидрофобной фазами клеточных структур.

кислотным цепям.

Жирорастворимые антиоксиданты (токоферол,

– ярко выраженная антирадикальная актив-

β-каротин, полифенолы, убихинон и др.) лока-

ность, проявляющаяся против всех свободных

лизованы в липидных структурах – мембранах,

радикалов (СР) кислорода, в том числе в отноше-

липопротеинах. Водорастворимые – аскорбиновая

нии самого реакционноспособного – супероксида-

кислота, глутатион, эрготионеин, антиперекисные

ниона, а также синглетного кислорода.

и протеолитические ферменты – функционируют

α-Токоферол способен прерывать цепи окисле-

внутри клетки. Во внеклеточном пространстве

ния благодаря переносу водорода с фенольного

находятся различные металлопротеины (церуло-

кольца на пероксидный радикал с образовани-

плазмин, трансферрин, лактоферрин, гемоглобин,

ем молекулярного продукта. Образующийся из

альбумин), мочевая и аскорбиновая кислоты [35,

α-токоферола феноксирадикал является отно-

38]. Таким образом,

все клеточные

структуры

сительно стабильной и нереакционноспособной

и внеклеточная среда

находятся под

контролем

структурой за исключением его взаимодействия с

3,

2009

Лекции и обзоры

другими пероксидными радикалами RОО•. При

Применение α-токоферола ацетата и селенита

окислении хроманового кольца и боковой цепи α-

натрия уменьшает количественное значение пока-

токоферола образуется продукт, не являющийся

зателей ПОЛ и снижает интенсивность наруше-

СР. Этот продукт образует коньюгат с глюкуро-

ний желчеотделительной функции печени, суще-

новой кислотой и экскретируется из организма

ственно ограничивает и предотвращает цитолиз

с желчью [26].

гепатоцитов путем уменьшения проницаемости

Было установлено, что в модельных смесях

их мембраны. Витамин Е и селенит натрия как

липидов природного происхождения α-токоферол

в отдельности, так и в комбинации увеличивают

обеспечивает до 60–85% ингибирующего эффекта

в пораженных гепатоцитах количество рибосом и

по сравнению с другими природными антиокис-

полисом, которые ответственны за синтез альбу-

лителями. При изучении совместного действия

минов, что является одним из важных механиз-

липидных антиоксидантов в смеси липидов, выде-

мов, отвечающих за состояние антитоксической и

ленных из тканей рыб, эффективность токофе-

метаболической функций печени [26]. По вели-

рола, витамина К, убихинона и убихроменона

чине антиоксидантного эффекта в эксперименте

выражалась соотношением 7:6:3:1 [11].

с поражением печени ССL4 и этанолом производ-

α-Токоферол, селенит натрия, ряд фенольных

ные оксикоричных кислот превзошли изолиро-

соединений природного происхождения оказыва-

ванный токоферол, так как проявляют соответст-

ют выраженное гепатопротекторное действие при

вующую активность в дозах, в 5–12 раз меньших,

нарушениях функций печени, вызванных гепато-

чем витамин Е. Дибунол и α-токоферол ацетат

тропными ядами, способствуют снижению нарас-

предупреждают нейро-, гемато-, гепатотоксиче-

тающего количества продуктов ПОЛ в крови,

ские эффекты акрилонитрила при остром и хро-

желчи, гомогенатах тканей внутренних органов

ническом отравлении у крыс. Добавление в пищу

[24]. Тетрахлорэтан, этиловый и аллиловый спир-

работникам производства акрилонитрильного кау-

ты, индуцирующие ПОЛ, повышают содержание

чука масляного раствора α-токоферола ацетата

диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диаль-

(25–30 мг на человека в сутки) в течение года по

дегида (МДА) в гомогенатах печени, легких,

схеме «месяц – витаминизация, месяц – перерыв»

сердце, почках крыс [20].

позволило сн з ть число случаев нетрудоспособ-

Токсический гепатит, индуцированный у крыс

но

88 до 66 по всем заболеваниям [14].

ССL4

и хлоксилом, сопровождается увеличени-

Ток ическое воздействие на крыс 2-нитро-4-

ем интенсивности ПОЛ в печени в 15–20 раз, в

хлорфенола сопровождалось гепато-

и нефро-

-

токсическими эффектами, уменьшением в 2 раза

селезенке, тимусе и костном мозге – в 4–5 раз.

Введение животным липосом, полученных из

количества SH-групп и увеличением в 1,5–

фосфолипидов печени здоровых крыс, содержаВести- 2 раза содержания МДА в сыворотке крови.

щих витамин Е и селенит натрия, приводит к нор-

Предварительное введение ионола в дозе 60 мг/кг

мализации выявленных отклоненийМв течение 15–

и α-токоферола ацетата в дозе 30 мг/кг за 18 ча-

20 дней [26]. При введении белым крысам ССL4

сов до затравки препятствовало развитию токси-

отмечается снижение содержания в плазме крови

ческого синдрома. α-Токоферола ацетат оказывал

α-токоферола, ретинола, аскорбиновой кислоты

нефро- и гепатопротекторное действие, увеличивая

на 4-е сутки на 42, 45 и 44% соответственно, на 7-е

содержание общих и небелковых SH-групп [18].

сутки – на 45, 45 и 45%, на 14-е сутки – на 22,

Введение морским свинкам при фтористой инток-

17 и 36%. При этом зарегистрированы снижение

сикации комплекса биоантиоксидантов (витамины

активностей плазменных

супероксиддисмутазы

С, Е, Р) способствовало регрессии лабораторных

(СОД), каталазы (КТ), глутатионредуктазы

сдвигов функциональных проб печени, тормозило

(ГР), глутатионпероксидазы (ГП), содержания

развитие нарушений гомеостаза.

восстановленного глутатиона, рост активности

Интоксикации фосфорорганическими инсекти-

церулоплазмина

[11]. При экспериментальном

цидами (карбафос, хлорофос) уменьшают актив-

поражении печени ССL4

галактозамином вита-

ность антиоксидантных ферментов, повышают

мин

Е оказывает стабилизирующее действие

удельную окисляемость липопротеидов и увели-

на мембраны лизосом, митохондрий, микросом,

чивают удельную концентрацию ДК. Хлорофос в

вызывает нормализацию содержания индика-

среднесмертельной дозе стимулирует накопление

торных ферментов [35]. Комбинация витамина

МДА в печени крыс. α-Токоферол при 5–7-крат-

Е и селенита натрия, убихинона-9,

витамина Е

ном

профилактическом применении

повышает

и селенита натрия обеспечивает потенцирование

выживаемость животных при отравлении карба-

фармакотерапевтического

эффекта,

полностью

фосом, а в комбинации с атропином предупреж-

предупреждая некроз при поражении печени

дает их летальность при введении 1,5 абсолютно

хлоксилом в токсической дозе. При остром ток-

смертельных доз яда [26].

сическом гепатите, вызванном ССL4 и хлоксилом,

При моделировании холестаза у крыс-сам-

терапевтический эффект убихинона был в 5 раз

цов путем перевязки общего желчного протока

выше, чем у витамина Е [5].

отмечалось уменьшение содержания в сыворотке

Лекции и обзоры

3, 2009

крови токоферолов, ретинолов и каротинов на

показало снижение интенсивности ПОЛ, нор-

1,5, 14,5 и 31,4% соответственно. При этом сни-

мализацию показателей липидограммы мембран

жалась также активность плазменных ферментов

эритроцитов. Применение витаминов (токофе-

КТ, СОД, ГП, возрастали активность плазменной

рола ацетата, кверцитина) в комплексном лече-

ГР и

уровень восстановленного

глутатиона

нии больных острым и хроническим вирусным

(ВГ) [4].

гепатитом В способствует, наряду с улучшением

Ишемия печени в эксперименте, осуществляе-

клинико-лабораторных и иммунных показате-

мая наложением лигатуры на a. hepatica propria,

лей, элиминации лимфоцитов с нестабильными

в реперфузионном периоде вызывает значитель-

хромосомными аберрациями и восстановлению

ное снижение содержания витаминов у взрослых

цитогенетического гомеостаза [38]. Это позволяет

кроликов-самцов на 30-й и 120-й минуте: рети-

считать патогенетически обоснованным примене-

нола плазмы – соответственно на 13,5 и 37,55%,

ние антиоксидантов при гепатитах, особенно при

ретинола эритроцитов – на 8,98 и 22,5%, α-токо-

действии на больных мутагенов химической или

ферола плазмы – на 12,66 и 24,61%, α-токоферо-

радиационной природы или при наличии сопутст-

ла эритроцитов – на 7,26 и 20,0% [30].

вующей хронической патологии [11, 24].

У белых крыс-самцов на фоне 14-дневного

Применение витамина Е per os у больных

поражения печени рифампицином, изониазидом,

хроническим активным гепатитом и циррозом

пиразинамидом наблюдалось снижение содержа-

печени (ЦП) не только способствует улучшению

ния витамина Е в сыворотке крови на 53% от

клинического течения заболевания, но и нор-

исходного уровня. Использование токоферола

мализует разнонаправленные сдвиги в системе

ацетата в дозе 15 мг/кг и сочетания токоферола

свертывания крови. Курс лечения токоферолом

ацетата (15 мг/кг) с рибоксином (100 мг/кг) пре-

в дозе 0,6 г/сут существенно улучшает самочув-

пятствовало уменьшению концентрации витамина

ствие больных ЦП и приводит к нормализации

Е в сыворотке крови соответственно на 40 и 1%.

основных клинико-биохимических показателей,

Отмечено, что использование токоферола ацетата

в первую очередь уровня билирубина [41]. При

ограничило повышение уровня ДК и МДА, актив-

этом повышается содержание общих сульфгид-

ности

аспартатаминотрансферазы (АсАТ)

рильных групп, ВГ, нормализуется содержание

Вести

аланинаминотрансферазы (АлАТ), способство-

ДК, МДА в крови.

вало увеличению активности СОД, содержания

При обследовании 86 больных с первичным

ВГ в сыворотке крови [25].

-

билиарным циррозом (ПБЦ) и 19 пациентов с

Развитие токсических этаноловых поражений

п рвичным склерозирующим холангитом (ПСХ)

печени сопровождается повышением содержания

установлено снижение содержания в сыворот-

ДК и МДА в гомогенатах печени, легких, сердца,

ке крови α-токоферола, α-каротина, витамина

почек. Инициирование процессов ПОЛ происхо-

А, лютеина/зеаксантина, ликопина, β-каротина,

дит на фоне истощения антиоксидантнойМзащиты.

β-криптоксантина [44]. В исследовании, про-

Уменьшение окисления липидов достигается вве-

веденном в Испании в Hospital Universitari de

дением веществ, обладающих антиоксидантным

Sant Joan, у 55 больных ЦП выявлено значи-

и мембранопротекторным действием, таких как

тельное снижение уровня витамина Е в сыво-

α-токоферол, селенит натрия, настой астрагала,

ротке, ЛПОНП и ЛПВП [42]. Данная динамика

синтетические производные оксикоричных кислот

коррелировала со степенью поражения функции

[26]. Ежедневное введение α-токоферола

(50

печени. При ПБЦ и ПСХ нарушается адсорбция

мг/кг) на фоне экспериментальной хронической

токоферолов в кишечнике, и клинический эффект

алкогольной интоксикации повышает антиокис-

достигается только при парентеральном примене-

лительную активность мембран эритроцитов и

нии препарата.

нормализует содержание арахидоновой кислоты

Клинические проявления дефицита витами-

в печени [47].

на Е при холестазе у детей включают мозжеч-

У больных наркоманиями и токсикоманиями

ковую атаксию, дисфункцию задних столбов

в плазме крови обнаружено увеличение содержа-

спинного мозга, периферическую полинейропа-

ния α-токоферола, что, по-видимому, можно объ-

тию и дегенерацию сетчатки [46]. У взрослых

яснить его выходом из органов резервирования

больных при повышении содержания билирубина

при повреждении гепатоцитов [42]. У больных

в сыворотке более 100 мкмоль/л уровень витами-

гепатитом В, протекающим на фоне алкогольного

на Е снижен постоянно, однако специфический

поражения печени, отмечается усиление накоп-

неврологический синдром развивается не всегда

ления гидроперекисей, снижение коэффициен-

[42]. Недостаточность витамина Е при холестазе

та холестерин/фосфолипиды, падение уровня

у детей и взрослых приводит к развитию нервно-

ненасыщенности жирных кислот в сравнении с

мышечного синдрома и арефлексии. При появле-

контролем [19, 43].

нии неврологических изменений внутримышечное

Использование в комплексной терапии хро-

введение витамина Е позволяет добиться их ста-

нического вирусного гепатита В

витамина

Е

билизации, но не регресса [32].

3, 2009

Лекции и обзоры

Витамин Е относится к лекарственным сред-

сыворотке крови повышаются уровни конъюги-

ствам, эффективность которых в лечении алко-

рованного билирубина, холестерина и конъюги-

гольной болезни печени (АБП) противоречива

рованных желчных кислот, активность щелоч-

[19]. Однако в отдельных клинических и экспе-

ной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы.

риментальных исследованиях доказана антифиб-

Вследствие стеатореи уменьшается масса тела и

ротическая активность α-токоферола, его способ-

нарушается всасывание витаминов А, D, Е, К,

ность уменьшать продукцию коллагена,

TNF-α

а также кальция. Стеаторея обусловлена недос-

(фактора некроза опухоли α), провоспалитель-

таточным содержанием солей желчных кислот в

ных интерлейкинов в печени [9, 15]. Витамин Е

просвете кишечника, необходимых для всасыва-

подавляет активацию звездчатых клеток (ЗК),

ния жиров и жирорастворимых витаминов [32].

защищает гепатоциты от апоптоза и ослабляет

При длительном холестазе снижается уровень

экспериментальный фиброз печени [41].

витамина А в сыворотке вследствие нарушения

Витамин А и каротиноиды (α- и β-каротин,

всасывания [38, 44]. При этом процесс накопле-

β-криптоксантин, ликопен, лютеин, зеаксантин,

ния витамина в печени не нарушен. При истоще-

астаксантин, кантаксантин) были выделены из

нии печеночных запасов витамина А наступает

рыбьего жира

в

1916

г.

и

названы

сначала

нарушение адаптации глаза к темноте («куриная

А-фактором, а затем витамином А. К настоя-

слепота») [45].

щему времени известны три витамина из груп-

Каротиноиды поглощают АФК и уменьшают

пы А: А1 (ретинол), А2, неовитамин А (цис-форма

содержание чужеродных антигенов в организме:

витамина А1).

Предшественниками витамина А

они защищают от пероксидации липиды, могут

являются α- и β-каротин. Наиболее биологически

уменьшать содержание в крови гидроперекисей и

активный – β-каротин, при распаде которого обра-

поддерживать в стабильном состоянии клеточные

зуются две молекулы витамина А: их антиокси-

мембраны и их рецепторы. β-Каротин оказался

дантная активность проявляется в регулировании

эффективным при заболеваниях органов пищева-

процессов ПОЛ в мембранах клеток. Считается,

рения, сопровождающихся нарушениями иммун-

что витамин А может быть ловушкой СР, в част-

ной системы

равновесия между прооксидантной

Вести

ности синглетного кислорода, а также восстано-

и ан иокс дантной системами [28].

вителем сульфгидрильных соединений.

норме

У больных хроническим гепатитом существен-

в ЗК печени находятся капли жира, содержащие

но повышено содержание пентана в выдыхаемом

витамин А [32]. В них сосредоточены основные

воздухе,

а также МДА в эритроцитах. Веторон

-

применяли

в

течение 4 нед в дозе 80 мг/сут

запасы ретиноидов организма. В замороженных

срезах печени можно выявить флюоресцирующие

(2 раза

в

день по 40

мг водного раствора).

отложения витамина А. Повреждение печени

В последующем за пациентами наблюдали в тече-

активирует клетки Ито, которые обладают фиб-

ние полутора лет. В результате проведенного

рогенными свойствами, что вызываетМобструкцию

лечения больные отмечали значительное улуч-

мелких ветвей воротной вены [45]. Они проли-

шение самочувствия, у них исчезал астенический

ферируют и увеличиваются, из них исчезают

синдром, проходили неприятные ощущения в

капли жира, содержащие ретиноиды, увеличи-

правом подреберье, нормализовались биохимиче-

вается шероховатая эндоплазматическая сеть,

ские показатели, включая снижение пероксида-

появляется специфический белок гладких мышц

ции липидов. Под влиянием терапии ветороном

α-актин, увеличивается

количество рецепторов

значительно улучшились показатели клеточно-

к цитокинам, стимулирующим пролиферацию и

го иммунитета в виде

увеличения содержания

фиброгенез. Гипервитаминоз А, который может

Т-лимфоцитов (преимущественно за счет Т-хелпе-

возникнуть вследствие

передозировки

витами-

ров) и повышения гуморального иммунитета G,

на, например при лечении псориаза или угрей

что свидетельствует о выраженном иммуномоду-

ретиноидами,

инициирует

пересинусоидальный

лирующем действии препарата [21].

фиброз, склероз центральной вены и фокальный

При ХДЗП отмечается также дефицит вита-

застой в ЗК Ито – липоцитах в пространстве

мина D,

приводящий

к остеомаляции. Мета­

Диссе – с манифестацией клинических проявле-

болические костные нарушения при болезнях

ний веноокклюзией, портальной гипертензией и

печени включают основные формы остеомаляции

асцитом [10, 34].

и остеопороз. При остеопорозе наблюдается поте-

У детей на фоне холестатического синдрома

ря костной ткани – матрикса и минеральных эле-

может развиться недостаточность витамина А,

ментов. При остеомаляции страдает минерализа-

несмотря на его нормальное депонирование в

ция остеоида – новообразованной костной ткани.

печени. Холестатическая желтуха развивается

В ранней доцирротической стадии холестатиче-

при нарушении поступления желчи в двенадца-

ских поражений печени остеодистрофия обуслов-

типерстную кишку. Значительного нарушения

лена нарушением процесса образования новой

состояния больного не происходит, отмечается

кости и кальцийзависимого, а следовательно, и

интенсивный

зуд.

Желтуха

прогрессирует, в

витамин-D-зависимого,

процесса минерализации

Лекции и обзоры

3, 2009

остеоида, в то время как при ЦП – повышением

ко при недостатке α-токоферола и глутатиона,

резорбции [32]. Уровень витамина D снижается

но и при применении высоких доз аскорбиновой

вследствие нарушения всасывания, неадекватного

кислоты. С учетом этого высокие дозы витами-

поступления с пищей, недостаточного пребыва-

на С для парентерального введения могут быть

ния на солнце [1, 6, 27]. Однако лечение вита-

рекомендованы только при выраженном оксида-

мином D не влияет на состояние костной ткани

тивном стрессе и в сочетании с другими витами-

у больных ХДЗП [40]. Процессы активации

нами [36].

витамина D в печени (25-гидроксилирование) и

Важное значение в лечении алкогольной инток-

в почках (1-гидроксилирование) не нарушены.

сикации, ее острой и хронической форм, принад-

Определение уровня витамина D у больных с

лежит аскорбиновой кислоте. Витамин С участву-

хроническим холестазом имеет большое значение,

ет в окислительно-восстановительных процессах

так как остеомаляция легко поддается лечению.

в печени и клетках других органов, в окислении

Необходимы контроль уровня 25-гидроксивита-

аминокислот тирозина и фенилаланина, в образо-

мина D в сыворотке крови и проведение денси-

вании стероидных гормонов, повышает тканевое

тометрии, определяющей степень выраженности

дыхание и усиливает окислительное фосфорили-

остеопении. При выявлении гиповитаминоза D

рование в печени, тормозит окисление адренали-

назначают заместительную терапию. У детей

на, повышает свертываемость крови (уменьшение

нарушение всасывания кальция и витамина D

кровоточивости), повышает регенерацию (пече-

является

причиной развития

холестатического

ни), снижает гиперхолестеринемию, повышает

желчного рахита.

устойчивость к инфекции, способствует усвоению

Аскорбиновая кислота может выступать в

других витаминов [8, 13].

качестве донора и акцептора водорода благодаря

У больных алкоголизмом обнаруживается

наличию в структуре молекулы двух фенольных

недостаточность большинства витаминов груп-

групп. Следует отметить очень важную спо-

пы В (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, фола-

собность

аскорбиновой

кислоты ингибировать

ты, ниацин, пантотеновая кислота, биотин) [32].

ПОЛ в водной фазе. Она обладает чрезвычайно

Появлен

кл н ческих признаков недостаточно-

Вести

широким спектром антиоксидантного действия:

иам на у людей, страдающих заболеваниями

обезвреживает

радикалы хлора, НО2•, RO2•,

печени

не употребляющих алкоголь, отмечается

О2• и ОН•, восстанавливает α-токоферольный

оч нь редко. Витамин В1 принимает активное уча-

радикал,

тем

самым

возвращая α-токоферо-

тие в углеводном обмене (простое и окислитель-

-

ное декарбоксилирование кетокислот, фосфорок-

лу антиоксидантные свойства. В присутствии

ионов железа или меди аскорбиновая кислота

ластическое расщепление кетосахаров), в синтезе

становится прооксидантом, что указывает на

белков и аминокислот. Недостаточность тиамина

необходимость секвестрации

свободных ионов

может выявляться у алкоголиков даже без при-

металлов переменной валентностиМ. В качестве

знаков недостаточности питания и служить при-

стабилизатора аскорбиновой кислоты выступает

чиной развития синдромов Вернике–Корсакова,

мочевая кислота, которая ингибирует радикалы

бери-бери и полинейропатии. Дефицит витами-

аскорбиновой кислоты и предотвращает их окис-

на В2 (рибофлавина) характерен для алкоголи-

ление железом [6, 12].

ков [47]. Экспериментальные данные показыва-

Витамин С включает две фракции: собствен-

ют, что недостаточность этого витамина может

но аскорбиновая кислота (С1) и пентаоксифла-

приводить к снижению продукции протеинов,

вин (С2). Для ликвидации дефицита витамина С

амилазы, химотрипсиногена и трипсиногена и

необходимо наличие двух данных фракций [1].

играть большую роль в развитии панкреатической

У больных ХДЗП выявляется повышение потреб-

недостаточности. Рибофлавин является предшест-

ности в витамине С в связи с его использованием

венником двух энзимов, участвующих в большом

в реакциях, направленных на устранение избыт-

количестве реакций, включая промежуточный

ка СР, что сопровождается снижением его уров-

метаболизм пиридоксина, никотиновой и фолие-

ня в плазме крови. Недостаточность глутатиона

вой кислот [22]. Поэтому недостаточность рибоф-

снижает содержание аскорбиновой кислоты в

лавина может служить причиной вторичного

тканях и одновременно повышает концентрацию

дефицита последних. Витамин В2 входит в состав

дегидроаскорбиновой кислоты [13]. Однако при

ферментов, участвующих в углеводном, белковом

избыточной концентрации аскорбиновой кислоты

и жировом обмене, окислительном фосфорилиро-

(особенно ее окисляющихся метаболитов, таких

вании в печени, обеспечивает световое и цветовое

как дегидроаскорбат и монодегидроаскорбат)

зрение [1, 12].

могут превалировать прооксидантные эффекты.

Низкое содержание витамина В6 (пиридок-

Недостаток α-токоферола и глутатиона может

сина) отмечается более чем у 50% алкоголиков,

усиливать прооксидантное действие аскорбата и

даже при отсутствии нарушений функции печени

его метаболитов [26]. Поэтому прооксидантный

и гематологических расстройств [21]. Важное

эффект витамина С может наблюдаться не толь-

значение здесь имеет как недостаточное поступ-

3, 2009

Лекции и обзоры

Демографические и клинические показатели

Величина

Пол:

мужской

40/70,2

женский

17/29,8

Возраст, годы

44,63±11,45

Длительность употребления алкоголя, лет:

более 5

8/14,0

5–10

40/70,2

более 10

9/15,8

Манифестация цирроза печени

34/59,6

Желтуха

33/57,9

Геморрагический синдром

15/26,3

Гиперспленизм

8/14,0

Отечно-асцитический синдром

17/29,8

Портальная гипертензия*

24/42,1

Индекс массы тела по Adolphe Quetelet**, кг/м2:

менее 19

22/38,6

25–24

30/52,6

более 24

Вести

5/8,8

Энцефалопатия, стадии:

50/87,7

латентная

-

11/19,3

I

26/45,6

II

М

13/22,8

III–IV

0

Средний балл по шкале Child–Pugh

8,1±1,40

Средний балл по МИШОП***

11,46±1,21

Лабораторный индекс****

252,32±28,71

ление его с пищей, так и повышенная деструкция

ментов [32]. Причиной наблюдающегося при ЦП

и снижение синтеза данного витамина.

снижения уровня пиридоксальфосфата может

При ЦП активность трансаминаз может быть

быть его усиленное разрушение [38]. В качестве

различной. Высокая активность выявляется при

кофермента пиридоксин участвует в декарбо-

хроническом гепатите (ХГ) с активным вос-

ксилировании и переаминировании аминокислот,

палительным процессом [32]. Для алкогольно-

обмене фолиевой кислоты и фосфорилировании

го поражения печени значительное повышение

гликогена, в синтезе γ-аминомасляной кислоты,

активности трансаминаз нехарактерно. Высокое

катехоламинов, гистамина, увеличивает внутри-

соотношение АсАТ/АлАТ (более 2) свидетельст-

клеточные запасы магния и модифицирует дейст-

вует в пользу алкогольного гепатита и цирроза

вие стероидных гормонов [6, 13]. Стерилизация

[47]. Это обусловлено повреждением гепатоцитов

кишечника антибиотиками как мера лечения про-

и дефицитом пиридоксаль-5-фосфата – биоло-

грессирования печеночно-клеточной энцефалопа-

гически активной формы витамина В6, которая

тии снижает долю участия энтерогенного синтеза

необходима для функционирования обоих фер-

витаминов, являясь причиной гиповитаминозных

Лекции и обзоры

3, 2009

состояний [32, 47]. Поэтому назначение витами-

терально, выявило повышение уровней витами-

нов обязательно при тяжелых поражениях печени

нов В1

(на 10,27%; р=0,033) и В6 (на 15,05%;

с развитием печеночной энцефалопатии [2].

р=0,03) на 25-е сутки стационарного лечения.

Учитывая полиорганные поражения вследст-

Содержание витамина С в плазме недостоверно

вие алкогольной интоксикации, проводят лечение

снизилось на 6,82%. Также имелась тенденция к

алкогольной кардиомиопатии, невритов и других

незначительному повышению плазменных уров-

проявлений витаминами В1, В2, В6, В12 и др. На

ней витаминов В2 (на 5,11%) и Е (на 9,09%).

ранних стадиях заболевания (жировая дистрофия

Печень накапливает фолаты и переводит их

печени) эффект от проводимой терапии достига-

в активную депонирующую форму – тетрагид-

ется более чем в 90% случаев [2, 37].

рофолат [22]. Хронические заболевания печени

Нами проведено обследование 57 больных,

могут сопровождаться дефицитом фолатов, что

поступивших на стационарное лечение по пово-

часто встречается у больных алкоголизмом [43,

ду хронического алкогольного гепатита на фоне

47]. Это в основном обусловлено алиментарным

алкогольного ЦП. Демографическая и клиниче-

дефицитом. Целесообразна терапия препаратами

ская характеристики пациентов представлены в

фолиевой кислоты. Недостаточность фолатов

табл. 1. Уровень ежедневного потребления алко-

может приводить к развитию гипоплазии слизи-

голя (этанола) на протяжении последних лет и

стой оболочки тонкой кишки и снижению инте-

7–12 дней до поступления в стационар соответст-

стинальной абсорбции питательных веществ и

вовал циррогенному Пенквино I (80–160 мл для

витаминов [48].

мужчин, 60–110 мл для женщин) и Пенквино II

Недостаточность витамина В12 примерно у 40%

(более 160 мл для мужчин и более 110 мл для

пациентов вызвана расстройством его всасыва-

женщин) [29].

ния [12, 13]. Причем нарушение этого процесса

При исследовании методом высокоэффектив-

может наблюдаться даже при отсутствии факто-

ной жидкостной хроматографии выявлено, что у

ров, обусловливающих мальабсорбцию витамина

больных ХГ на фоне ЦП алкогольной этиологии

(синдром избыточного роста микроорганизмов

плазменные уровни витаминов В2, В6

и С сниже-

илеальная д сфункция). Печень накапливает

Вести

ны по сравнению со здоровыми людьми среднего

витамин

12, запасы которого в печеночной ткани

возраста на 40–90%, витаминов Е и В1 – на

нижаю ся при ее повреждении. Некроз гепа-

30–70%, МДА повышен на 50–180%. Результаты

тоци ов

приводит к высвобождению витамина

обследования представлены в табл. 2.

-

В12 в кровь и повышению

его концентрации в

Использование традиционной дезинтоксикаци-

сыворотке [32]. Это наблюдается при гепатите,

онной, метаболической и заместительной терапии,

активном циррозе и первичном раке печени. При

в том числе введение витаминов С, В1

и В6 парен-

холестатической

желтухе выявляются нормаль-

М

Таблица 2

Вариабельность исходного содержания витаминов в плазме крови

у здоровых (n=16) и больных хронической АБП (n=57)

Медиана

Кратность

Витамин

Минимум

Максимум

между крайними

[25-й; 75-й перцентиль]

значениями (разы)

Е, мкг/мл:

здоровые

8,6 [7,4; 9,0]

5,9

10,1

1,71

АБП

6,0 [4,8; 6,9]

2,4

7,9

3,29

В1, нг/мл:

здоровые

28,4 [22,7; 31,7]

21,5

44,0

2,05

АБП

18,0 [15,8; 20,8]

11,3

34,5

3,05

В2, нг/мл:

здоровые

121,4 [85,7; 153,1]

40,4

239,7

5,93

АБП

68,2 [48,8; 84,1]

32,7

126,8

3,88

В6, нг/мл:

здоровые

13,5 [9,3; 22,8]

5,2

29,6

5,69

АБП

8,2 [5,1; 10,7]

3,4

21,4

6,29

С, мкг/мл:

здоровые

7,6 [6,0; 10,1]

4,2

14,8

3,52

АБП

3,7 [2,7; 5,7]

2,2

9,8

4,45

3, 2009

Лекции и обзоры

ные показатели обмена фолатов и витамина В12.

VIII, контактные факторы ХI и ХII, фибриноген

Их дефицит способствует макроцитозу, который

и фибринстабилизирующий фактор ХIII [32].

усугубляется токсическим влиянием алкоголя на

Острый некроз печеночных клеток может быст-

костный мозг [47].

ро привести к снижению уровня этих белков,

Комплекс витаминов А, D, Е используется

поскольку Т1/2 их очень короткий. Наиболее

для лечения больных ПБЦ [42]. Аевит, комплекс

заметно падает концентрация фактора VII, Т1/2

ретинола и токоферола оказывает благоприятное

которого составляет 100–300 мин [16, 32].

клиническое и биохимическое действие у больных

Наиболее

частой причиной недостаточности

вирусными гепатитами [37, 41]. Применение ком-

жирорастворимого витамина К, вырабатываемого

плекса витаминов С, К, Е у больных механиче-

кишечными бактериями, является внутри- и вне-

ской желтухой приводит к более благоприятному

печеночный холестаз, однако снижение его кон-

течению послеоперационного периода, быстрому

центрации может быть также обусловлено лече-

уменьшению гиперферментемии, предупрежде-

нием хелаторами желчных кислот (холестирамин)

нию развития печеночной комы [36, 45].

или перорально применяемыми антибиотиками

Защита внутриклеточных структур

должна

[22]. Витамин-К-зависимые белки синтезируются

осуществляться соединениями, которые могут

в зернистой эндоплазматической сети. На своем

растворяться как в воде, так и в жирах, посколь-

азотистом конце они содержат несколько остатков

ку сначала они должны проникнуть через кле-

глутаминовой кислоты, которые должны после

точную мембрану и лишь затем растворяться в

этапа синтеза на рибосомах с участием фермента

цитозоле. К таким веществам относят α-липоевую

кокарбоксилазы трансформироваться в γ-карбок-

кислоту, считая, что она представляет собой тре-

сиглутаминовую кислоту. Для функционирования

тью линию антиоксидантной защиты. Тиоктовая

карбоксилазы необходим витамин К. Функция

(или α-липоевая кислота) представлена в качестве

белков свертывания зависит от этой конверсии.

кофактора в многоферментных комплексах, ката-

При холестазе заместительная терапия вита-

лизирующих окислительное декарбоксилирование

мином К быстро (в течении 24–48 ч) восстанав-

пирувата, α-кетоглютарата и других разветв-

ливает до нормы протромбиновое время (ПВ) и

ленных α-кетокислот [1]. Имеются достаточные

используе ся в диагностических целях. Если коа-

доказательства возможности синтеза α-липоевой

гулопа

я является следствием болезни печени,

кислоты в митохондриях из октаноевой кисло-

показа ель ПВ может улучшиться, но не норма-

ты и соединений, содержащих серу. Молекула

лизует я. Наиболее адекватный тест, выявляю-

-

щий нарушение свертывания крови у больных с

тиоктовой кислоты содержит дитиолановое коль-

цо в окисленной форме, которое обеспечивает

поражением печени и желчных путей, – исследо-

образование дигидролипоевой кислоты,

Вестиспособвание ПВ до после внутримышечного введения

ствующей трансформации витамина Е в восста-

10 мг витамина К. Этот тест является также

новленную форму. Этим объясняетсяМсвойство

особенно достоверным: он имеет прогностическое

липоевой кислоты предупреждать развитие сим-

значение и позволяет судить о наличии печеноч-

птомов недостаточности витаминов С и Е [22].

но-клеточного некроза. Удлинение ПВ и акти-

Липоевая кислота и ее лекарственная форма

вированного

частичного тромбопластинового

тиоктацид – тиоктацид быстрого высвобожде-

времени (АЧТВ) указывает на дефицит протром-

ния – являются мощными антиоксидантами, при-

бинового комплекса, факторов ХI и ХII. Всем

чем восстановленная форма липоата обладает

больным с увеличенным ПВ и АЧТВ необходимо

более выраженным антиоксидантным действием

назначать витамин К [16]. Эффект наступает

по сравнению с ее окисленной формой. Основной

примерно через 3 ч: происходит устранение гипо-

формой липоевой кислоты, которая взаимодейст-

протромбинемии, связанной с нарушением всасы-

вует со СР, является дигидролипоевая кислота.

вания витамина К вследствие дефицита желчных

Тиоктовая кислота абсолютно необходима для

кислот. Расстройства, обусловленные преимуще-

нормального функционирования цикла аскорбата

ственно поражением гепатоцитов, не устраняются

и витамина Е в организме [12].

назначением витамина К. Тем не менее, даже у

Конечным результатом нарушений гемостаза

больных с преимущественно печеночно-клеточ-

при прогрессировании патологии печени стано-

ной желтухой возможна недостаточная секреция

вится гипокоагуляция, что требует терапевти-

желчных кислот, и введение витамина К часто

ческого вмешательства в случае кровотечения

уменьшает ПВ на несколько секунд. Увеличение

или при планировании проведения какой-либо

ПВ более чем на 3 с после внутримышечного

процедуры, чреватой кровотечением. Гепатоцит

введения витамина К является противопоказа-

является основным местом синтеза белков свер-

нием к проведению таких вмешательств, как

тывающей системы, за исключением фактора

биопсия печени, спленопортография, чрескожная

Виллебранда и фактора VIIIС. К этим белкам

холангиография или лапаротомия. В целом если

относятся витамин-К-зависимые факторы II, VII,

у больных с заболеваниями печени нет кровоте-

IХ и Х, а также лабильный фактор V, фактор

чения,

то за исключением терапии витамином К

Лекции и обзоры

3, 2009

необходимость в других мероприятиях по восста-

счет их последовательного восстановления в цепи

новлению

нормальной функции свертывающей

переноса электронов НАДН – глутатион (эрго-

системы крови отсутствует.

тионеин) – аскорбат – токоферол (полифенолы)

Здоровое питание плюс витамины, минера-

[8]. С другой стороны, активность аскорбата

лы, микроэлементы, аминокислоты, антиоксидан-

и флавоноидов проявляется только в условиях

ты, незаменимые жирные кислоты и некоторые

достаточной концентрации токоферола [6, 7].

другие «ортомолекулярные вещества» (ortho в

Глутатион является восстанавливающим аген-

переводе с греческого «норма», «правильный»)

том многих антиоксидантных цепей, например

являются основными средствами ортомолеку-

аскорбиновой – дегидроаскорбиновой кислоты,

лярной медицины (1968 г.), основоположником

цистеина – цистина, а также нитратных эфиров,

которой является Лайнус Полинг, дважды лауре-

дисульфидных соединений [36]. Восстановление

ат Нобелевской премии – по химии (1954 г.) и

глутатиона

происходит

в глутатионовом цикле

мира (1962 г.). Здоровое питание по Полингу в

в ходе ферментативной

реакции, сопряженной

сочетании с приемом эссенциальных, не синтези-

с окислением НАДФН. Соединения, выступаю-

руемых в организме веществ (к большинству их

щие восстановителями по отношению к окислен-

относятся витамины) способствует правильному

ным формам антиоксидантов, резко усиливают

химизму

биологических

процессов

в

организ-

антиокислительное действие последних и тем

ме, профилактике заболеваний, предупреждению

самым проявляют синергический эффект [23].

раннего старения. Печень является центральным

Синергистами часто выступают более слабые

органом гомеостаза. При патологии этот орган,

антиоксиданты по отношению к более сильным

призванный осуществлять

биотрансформацию и

(например, мочевая кислота – к аскорбиновой,

элиминацию ксенобиотиков и эндогенно обра-

витамин В12 – к фолиевой кислоте и т. д.) [26].

зующихся веществ, сам становится источником

В рамках ФАОС за счет синергизма достигается

интоксикации организма. Поэтому крайне важен

максимальная эффективность действия природ-

поиск лекарственных веществ эффективно, но

ных антиоксидантов, которая, по некоторым

деликатно влияющих на печень.

оценкам, в 2–3 раза выше, чем при независимом

Работа всех звеньев ФАОС носит согласо-

дейс вии ех же веществ в модельной системе [3].

ванный и взаимозависимый характер [26]. Эти

Поддержан

в организме

высокой активности

взаимоотношения строятся на основе донорно-

БАО возможно только при условии достаточ-

акцепторных взаимодействий в цепях сопряжен-

ной концентрации более слабых антиоксидантов-

-

синергистов, которые обеспечивают непрерывную

но работающих БАО и ферментных ансамблей.

Так, эффективность антирадикального

действия

регенерацию более сильных путем их восстанов-

М

фенольных антиоксидантов обеспечиваетсяВестиза ления.

Список литературы

8. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты-

1.

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М.,

Креминская

облигатные

факторы питания

// Вопр. мед. химии.

– 1992. – № 4. – С. 21–26.

В.М. Применение витаминов с антиоксидантным дей-

9. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В.

ствием в комплексной терапии сахарного диабета //

и др. Новые данные о диагностике и течении фиброза

Лечащий врач. – 2007. – № 10. – С. 52–55.

печени //

Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коло-

2.

Буклис Э.Р. Коррекция трофологического

статуса у

проктол. – 2001. – Т. 11, № 4. – С. 22–28.

больных

циррозом печени

// Рос. журн. гастроэн-

10. Гейвандова Н.И., Касторная И.В., Ягода А.В. и др.

терол. гепатол. колопроктол. – 2003. – Т. 13, № 5.

Случай пелиоза печени в результате длительного приема

– С. 53–57.

препарата «Аевит» // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-

3.

Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова Н.Г. и др.

тол. колопроктол. – 2006. – Т. 16, № 3. – С. 89–92.

Изучение аддитивного антиокислительного

действия

11. Гонский Я.И., Корда М.М.,

Клищ И.Н. и др. Роль

суммы природных антиоксидантов липидов // Вопр.

антиоксидантной системы в

патогенезе токсического

мед. химии. – 1990. – № 4. – С. 72–74.

гепатита // Патол. физиол. эксп. тер. – 1996. – № 2.

4.

Бушма М.И., Легонькова Л.Ф., Зверинский И.В. и др.

– С. 43–45.

Ингибирование систем антиоксидантной защиты, микро-

12. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины. Микро- и

сомального окисления и глюкуронизации ксенобиотиков

макроэлементы: Справочник. – Минск: Книжный Дом,

у крыс с холестазом и их регуляция // Бюлл. эксп.

2002.

биол. мед. – 1999. – Т. 127, № 2. – С. 194–197.

13. Громова О.А., Лиманова О.А., Гришина Т.Р. и др.

5.

Виноградова Л.Ф., Мирзоян Ж.А. Регуляция анти-

Особенности коррекции

витаминного и минерально-

оксидантами изменений экскреторной функции печени

го статуса у больных сахарным диабетом // Журн.

при токсическом гепатите // Эксп. клин. фармакол.

«Поликлиника № 2». – 2007. – С. 40–46.

– 1993. – Т. 56, № 5. – С. 50–52.

14. Иванов В.В., Клемацкая Л.Г. Использование анти-

6.

Витамины и микроэлементы в клинической фармако-

оксидантов

для предупреждения гепатотоксического

логии / Под ред. В.А. Тутельяна. – М.: Палея-М,

эффекта акрилонитрила

//

Фармакол. токсикол. –

2001.

1989. – Т. 52, № 5. – С. 96–100.

7.

Воскресенский О.Н. Влияние природных

антиокси-

15. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатоло­

дантов на патологические процессы, связанные со ста-

гия сегодня и завтра // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа­

рением // Итоги науки и техники. Общие проблемы

тол. колопроктол. – 2002. – Т. 12, № 1. – С. 4–9.

биологии. – М., 1986. – Т. 5. – С. 163–201.